КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ЩЕЛОЧНО-ЗЕМЕЛЬНЫЕ СОЛИ 5-МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК Российский патент 2005 года по МПК C07D475/04 A61K31/522 

Описание патента на изобретение RU2265605C2

Настоящее изобретение относится к кристаллическим солям N-[4-[[2-амино-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-5-метил-(6S)-, -(6R)- и -(6R,S)-птеридинил) метил] амино] бензоил] -L-глутаминовой кислоты (в дальнейшем называемым солями 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты), содержащим кристаллизационную воду, к их применению, а также к способу их получения.

Тетрагидрофолат применяют преимущественно в виде 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и ее солей (лейковорин) или в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты и ее солей для лечения опосредуемой фолиевой кислотой мегалобластической анемии, в качестве антидота (противоядия) для улучшения переносимости антагонистов фолиевой кислоты, в частности аминоптерина и метотрексата, при терапии рака ("антифолатное спасение"), для усиления терапевтического эффекта фторированных пиримидинов и для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и ревматоидный артрит, для улучшения переносимости определенных антипаразитарных средств, таких как триметопримсульфаметоксазол, а также для уменьшения токсичности дидеазатетрагидрофолатов при химиотерапии. 5-Метилтетрагидрофолиевую кислоту применяют главным образом в качестве лекарственного средства и в качестве пищевой добавки, витаминного препарата, для предупреждения повреждений нервной трубки, для лечения депрессивных заболеваний и для воздействия на уровень гомоцистеина.

5-Метилтетрагидрофолиевая кислота и ее соли являются исключительно нестабильными, при этом их характерной особенностью является высокая окисляемость [см. A.L. Fitzhugh, Pteridines 4(4), 187-191 (1993)] и вследствие этого их трудно выделять с приемлемой для фармацевтических средств или пищевых добавок степенью чистоты.

Для преодоления трудностей, связанных с нестабильностью 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, применяют различные способы, такие как по возможности полное исключение кислорода или добавление веществ, защищающих от окисления (антиоксидантов), таких как аскорбиновая кислота или восстановленный L-глутатион. Однако полностью исключить доступ кислорода практически невозможно, а если это и оказывается возможным, то только при очень высоких затратах, при этом добавление веществ, защищающих от окисления, также не всегда оказывается возможным. Вследствие этого до настоящего времени не было разработано приемлемого с технической точки зрения способа, пригодного для получения достаточно стабильных солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты с высокой степенью чистоты.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, обладающие высокой степенью химической чистоты и очень высокой стабильностью, могут быть получены путем кристаллизации соответствующей соли из полярной среды после тепловой обработки раствора при температуре выше 60°С. Получаемые таким путем высококристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты обладают при комнатной температуре практически неограниченной стабильностью. Они пригодны в качестве ингредиента или исходного продукта для приготовления лекарственных средств или в качестве пищевой добавки.

Таким образом, объектом изобретения являются кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Для получения кристаллических солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты предпочтительно используют соли щелочноземельных металлов, в частности соль кальция. Кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты обладают недостижимой до сих пор степенью чистоты, составляющей >98%, наряду с недостижимой до настоящего времени стабильностью, составляющей >98% относительно исходного значения, что оценивали по результатам хранения в течение 6 месяцев на воздухе при 25°С и 60%-ной относительной влажности. Кристаллические кальциевые соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты могут быть представлены в четырех различных кристаллических модификациях (тип I, тип II, тип III и тип IV) и характеризуются наличием острых пиков по данным рентгенодифракционного анализа на порошке (см. фиг.1-4 и таблицы 1-4). Наиболее характерные пики у различных кристаллических модификаций приходятся на следующие значения 2θ: 6,5, 13,3, 16,8 и 20,1 (тип I), соответственно 5,3, 6,9, 18,7 и 21,1 (тип II), соответственно 6,8, 10,2, 15,4 и 22,5 (тип III), 6,6, 15,9, 20,2 и 22,5 (тип IV). Содержание кристаллизационной воды в кристаллических кальциевых солях 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты равно по меньшей мере 1 эквиваленту воды на 1 эквивалент 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Так, модификация типа I, как правило, содержит ≥3 эквивалентов воды, модификация типа II, как правило, содержит ≤2 эквивалентов воды, а модификации типа III и IV, как правило, содержат ≤3 эквивалента воды.

Соли 5-метил-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты и соли 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты также могут быть получены в высококристаллической форме.

Другим объектом изобретения является способ получения высококристаллических солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, отличающийся тем, что соответствующую соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты получают кристаллизацией. Согласно этому способу кристаллизацию соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты осуществляют из полярной среды после тепловой обработки при температуре выше 60°С, в частности выше 85°С.

В качестве полярной среды пригодна прежде всего вода или смесь воды и смешивающегося с водой органического растворителя, выбранного из группы, включающей водорастворимые спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, низшие алифатические водорастворимые карбоновые кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, или водорастворимые амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидон, 2-метилпирролидон, 2-пиперидинон. На вид применяемого растворителя и соотношения в смеси не налагается никаких особых ограничений, поскольку кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты в целом обладают более высокой растворимостью, чем соответствующие аморфные формы.

Кристаллизацию предпочтительно осуществляют из растворов. Однако также возможна кристаллизация из суспензии.

Путем дополнительной тепловой обработки при температуре выше 60°С в условиях контролируемой влажности воздуха различные кристаллические модификации могут быть превращены друг в друга. Так, модификация типа I, полученная путем кристаллизации из полярной среды после тепловой обработки при температуре выше 60°С, может быть превращена путем сушки в вакууме при 70°С в модификацию типа II, путем тепловой обработки при температуре выше 90°С - в модификацию типа III, а путем тепловой обработки при температуре выше 95°С - в модификацию типа IV. Модификация типа II обработкой водой в увлажнительной камере при 90°С может быть снова превращена в модификацию типа I.

Кристаллизация соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты может происходить спонтанно или быть инициирована с помощью затравки с использованием соответствующей кристаллической соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

В качестве исходного продукта для кристаллизации предпочтительно используют аморфную или кристаллическую чистую 5-метил-(6S)- или 5-метил-(6R) - тетрагидрофолиевую кислоту, однако также можно использовать рацемическую 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту или обогащенную 5-метил-(6S)-, -(6R)- или -(6R,S)-тетрагидрофолиевую кислоту.

При использовании в качестве исходного продукта для кристаллизации аморфной или частично кристаллической оптически чистой 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или ее солей при осуществлении описанного способа получают практически чистую кристаллическую соль 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, характеризующуюся недостижимыми ранее чистотой и стабильностью.

Изобретение также относится к применению высококристаллических солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты в качестве компонента для приготовления лекарственных средств или в качестве пищевой добавки или для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты, поскольку кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты благодаря их очень высокой стабильности в твердой форме сохраняют практически неограниченно долго неизменно очень высокое качество. Изобретение также относится к композициям, включающим высококристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Композиции приготавливают по известной технологии. Применение осуществляют аналогично применению известных веществ из класса тетрагидрофолатов, таких как, например, 5-формилтетрагидрофолиевая кислота (лейковорин).

Описание настоящего изобретения дает возможность специалисту в данной области техники реализовать изобретение на практике в полном объеме. Поэтому приведенные ниже примеры представлены только с целью наглядного пояснения возможных вариантов осуществления изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

Все температуры, приведенные в представленных ниже примерах, указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, то количественные данные компонентов приведены в виде мас.%.

Примеры, иллюстрирующие изобретение

Указанное в примерах содержание соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты в каждом случае определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) и рассчитывали в % по площади поверхности под пиком на соответствующей диаграмме, содержание воды определяли по методу Карла-Фишера.

Пример 1 [Показатели стабильности]

Для оценки стабильности кристаллических солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты тестируемые вещества вместе с контрольными образцами хранили на воздухе при 25°С и 60%-ной относительной влажности. Через определенные промежутки времени измеряли оставшееся количество соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты и выражали в % относительного его исходного значения.

Период испытания в месяцах036121888кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S) -тетрагидрофолиевой кислоты100%98,6%98,7%99,1%99,0%97,8%аморфная кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты100%84,2%

Кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты после длительного периода испытания все еще оставались очень светлыми. В отличие от этого окраска аморфных образцов через короткий промежуток времени очень сильно изменялась.

Пример 2 [Рентгенограммы, полученные на порошке]

Для характеризации структурных особенностей (кристаллических модификаций) кристаллических солей 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты эти вещества подвергали рентгенодифракционному анализу на порошке с записью соответствующих рентгенограмм (дифракционные спектры).

Кристаллические соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты характеризуются хорошо разрешимыми спектрами, имеющими острые пики и низкий фоновый уровень. Такие спектры свидетельствуют о наличии высококристаллической составляющей части.

Примеры спектров приведены на фиг.1 (тип I), фиг.2 (тип II), фиг.3 (тип III) и фиг.4 (тип IV) и соответственно в таблице 1 (тип I), таблице 2 (тип II), таблице 3 (тип III) и таблице 4 (тип IV). Для сравнения в аналогичных условиях была получена спектрограмма для аморфного образца, представленная на фиг.5 (аморфн.).

Ниже представлены характерные значения 2θ для различных кристаллических модификаций кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты:

ТипХарактерные значения 2θтип I6,5, 13,3, 16,8 и 20,1тип II5,3, 6,9, 18,7 и 21,1тип III6,8, 10,2, 15,4 и 22,5тип IV6,6, 15,9, 20,2 и 22,5

Пример 3 [Показатели растворимости]

Данные о растворимости кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S) тетрагидрофолиевой кислоты приведены в следующей таблице:

ТипРастворимость при 20°С в0,9%-ном NaClводетип I1,6%1,1%тип II5,8%3,8%тип III1,5%1,0%

Пример 4 [Аморфная кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты]

7,5 г 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты при комнатной температуре добавляли в атмосфере N2 к 75 мл воды и значение рН доводили до 12 с помощью 30%-ного едкого натра. Значение рН полученного таким путем прозрачного раствора доводили до рН 7,5 с помощью 37%-ной соляной кислоты и к этому раствору добавляли раствор, содержащий 7,15 г CaCl2·6Н2О в 11,7 мл воды. Образовавшуюся белую суспензию после премешивания в течение 5 ч при комнатной температуре фильтровали через нутч, промывали водой и сушили в вакууме при 45°С. В результате получали 5,8 г белой аморфной кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с чистотой 98,0% и содержанием 6S-изомера 99,6%.

После обработки этого вещества в увлажнительной камере при 60°С не было обнаружено кристаллического компонента ни с помощью поляризационного микроскопа, ни рентгенодифракционным анализом.

Пример 5 [Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6Р,S)-тетрагидрофолиевой кислоты]

70 г 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты добавляли к 780 мл воды и значение рН доводили до 7,5 с помощью 45,2 г 30%-ного раствора NaOH. К прозрачному слегка красноватому раствору добавляли раствор, содержащий 62,7 г CaCl2·6Н2О в 140 мл воды, отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. Полученный таким путем неочищенный продукт суспендировали в воде и выдерживали в течение 24 ч в увлажнительной камере при 90°С. В результате получили 74,0 г белой кристаллической соли 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты с чистотой 99,1%.

Пример 6 [Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты]

16,5 г 5-метил-(6R-тетрагидрофолиевой кислоты растворяли в 100 мл воды при 92°С и добавляли 50 г CaCl2·6Н2О. Прозрачную слегка желтоватую суспензию перемешивали в течение 10 мин при 91°С, фильтровали, промывали небольшим количеством воды и сушили в вакууме при 35°С. В результате получили 15,4 г светло-бежевой кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с чистотой 97,9% и с содержанием воды 7,8%.

Пример 7 [Тип I]

К 130 кг воды добавляли 12,8 кг 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили приблизительно до 11,6 с помощью приблизительно 9,1 кг 30%-ного NaOH, а затем до 7,6 с помощью приблизительно 1,9 кг 37%-ной соляной кислоты. К прозрачному раствору добавляли суспензию, содержащую 0,3 кг угля и 0,3 кг целлюлозного волокна, фильтровали и промывали 13 л воды. К фильтрату примешивали раствор, содержащий 8,3 кг CaCl2·2H2O, нагревали до 90°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали в горячем состоянии и промывали 2х20 кг воды. Полученный таким путем влажный неочищенный продукт суспендировали в 115 л воды, нагревали до 90°С, после чего сразу же фильтровали в горячем состоянии, промывали 2х20 кг воды и сушили в вакууме при 40°С. В результате получили 11,6 кг белой кристаллической соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (тип I) с чистотой 99,0% и содержанием воды 14,5%.

Пример 8 [Тип I]

К 1600 мл воды добавляли 194 г 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 7,0 с помощью приблизительно 80 мл 30%-ного NaOH. К прозрачному раствору добавляли суспензию, содержащую 20 г угля и 20 г целлюлозных волокон в 190 мл воды, фильтровали и промывали водой. К фильтрату примешивали 950 мл 5,5М раствора хлорида кальция, нагревали до 90°С и перемешивали в течение 60 мин. Продукт фильтровали в горячем состоянии, промывали водой и сушили в вакууме при 45°С. В результате получили 156,2 г кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (тип I) белого цвета с чистотой 99,7% и с содержанием 6S-изомера 99,9%.

Пример 9 [Тип I и превращение в тип II]

К 554 г воды добавляли 53,1 г 5-метил-(6S) -тетрагидрофолиевой кислоты. Значение рН доводили до 7,5 с помощью 30%-ного раствора NaOH. К прозрачному раствору добавляли 1,3 г угля, 1,3 г целлюлозного волокна и 19,5 г воды. Суспензию фильтровали и промывали 55 мл воды. К фильтрату примешивали раствор, содержащий 52,0 г CaCl2·6Н2О в 84,6 г воды, нагревали до 90°С и вносили затравку в виде 100 мг кристаллической кальциевой соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. После кристаллизации продукт отфильтровывали в горячем состоянии при 90°С и промывали 2х103 г воды. Полученный в результате влажный неочищенный продукт суспендировали в 480 мл воды, нагревали до 90°С, затем сразу же отфильтровывали в горячем состоянии, промывали, как описано выше, и сушили в вакууме при 45°С. В результате получили 47,5 г кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (тип I) белого цвета с чистотой 98,8% и содержанием воды 12,2%.

Путем сушки в вакууме в течение 30 мин при 70°С эта модификация типа I может быть превращена в модификацию типа II, содержание воды в которой составляет 5,0%.

Пример 10 [Тип III]

15,8 г кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты нагревали до 95°С в 140 мл воды в атмосфере N2, после выдержки в течение 30 мин при 95°С суспензию белого цвета фильтровали в горячем состоянии через нутч, промывали водой и сушили в вакууме при 35°С. В результате получили 14,0 г кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (тип III) белого цвета с чистотой 98,9% и содержанием 6S-изомера 99,9%.

Пример 11 [Тип IV]

20,0 г кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты нагревали до 100°С в 180 мл воды в атмосфере N2, после выдержки в течение 30 мин при 100°С суспензию белого цвета фильтровали в горячем состоянии через нутч, промывали водой и сушили в вакууме при 25°С. В результате получили 16,9 г кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (тип IV) белого цвета с чистотой 98,3% и содержанием воды 9,9%.

Путем сушки в вакууме при 65°С содержание воды в этом продукте может быть уменьшено до 5,5%, при этом не происходит превращения в другую кристаллическую модификацию.

Похожие патенты RU2265605C2

название год авторы номер документа
СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЛИ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Мюллер Ханс Рудольф
  • Ульман Мартин
  • Мозер Рудольф
  • Амман Томас
RU2187508C2
СТАБИЛЬНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ 6(S) ИЛИ 6(R)-ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Ганс Рудольф Мюллер
  • Мартин Ульманн
  • Рудольф Мозер
  • Томас Амман
RU2165422C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)- ИЛИ (6R)-ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 1991
  • Др.Ганс Рудольф Мюллер[Ch]
  • Мартин Улманн[Ch]
  • Есеф Конти[Ch]
  • Гюнтер Мюрдел[De]
RU2099340C1
СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ 1993
  • Ханс Рудольф Мюллер
  • Мартин Ульманн
  • Йозеф Конти
RU2135519C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)-ИЗОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 1993
  • Леонардо Амбросини[It]
  • Бруно Сала[It]
RU2109015C1
СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТА 2004
  • Мозер Рудольф
  • Амманн Томас
RU2343923C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДИФЕНИЛМЕТАНА 2017
  • Юн, Хи-Кюн
  • Парк, Се-Хван
  • Юн, Чи-Сон
  • Чхве, Суню
  • Сео, Хи Чон
  • Парк, Ын-Чон
  • Кон, Юнгю
  • Сон, Кван-Соп
  • Ким, Мин Чу
  • Парк, Со Ок
RU2797392C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДИФЕНИЛМЕТАНА 2023
  • Юн, Хи-Кюн
  • Парк, Се-Хван
  • Юн, Чи-Сон
  • Чхве, Суню
  • Сео, Хи Чон
  • Парк, Ын-Чон
  • Кон, Юнгю
  • Сон, Кван-Соп
  • Ким, Мин Чу
  • Парк, Со Ок
RU2814846C1
СОЛИ ВАЛСАРТАНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ 2001
  • Марти Эрвин
  • Освальд Ханс Рудольф
  • Бюльмайер Петер
  • Мартерер Вольфганг
RU2275363C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА БЕНЗИЛ-БЕНЗОЛЬНОГО ИНГИБИТОРА SGLT 2011
  • Цай Мэнчжуан
  • Лю Цянь
  • Сюй Гэ
  • Лв Биньхуа
  • Сид Брайан
  • Робэрж Жак И.
RU2569491C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 265 605 C2

Реферат патента 2005 года КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ЩЕЛОЧНО-ЗЕМЕЛЬНЫЕ СОЛИ 5-МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК

Изобретение относится к кристаллическим щелочно-земельным солям 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с содержанием кристаллизационной воды по, по крайней мере, от одного эквивалента на эквивалент 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, в частности кристаллической кальциевой соли 5-метил-(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты или различным типам кристаллических кальциевых солей 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Соли могут найти применение для приготовления лекарственных средств или в качестве пищевой добавки для лечения или предупреждения опосредствуемых фолиевой кислотой заболеваний. Изобретение также относится к способу получения кристаллических солей 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты кристаллизацией соответствующей соли 5-метил -(6R,S)-, -(6S)- или -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты из полярной среды с использованием тепловой обработки при температуре выше 60оС с последующей, при необходимости, сушкой полученного продукта. Изобретение относится к композиции для фармацевтических средств или пищевых добавок. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл.

Формула изобретения RU 2 265 605 C2

1. Кристаллические щелочно-земельные соли 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты c содержанием кристаллизационной воды от по крайней мере одного эквивалента на эквивалент 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.2. Кристаллические щелочно-земельные соли 5-метил-(6S)- и -(6R) -тетрагидрофолиевой кислоты.3. Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты.4. Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, характеризующаяся значениями 2θ, равными 6,5, 13,3, 16,8 и 20,1(Тип I).5. Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, характеризующаяся значениями 2θ, равными 5,3, 6,9, 18,7 и 21,1(Тип II).6. Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, характеризующаяся значениями 2θ, равными 6,8, 10,2, 15,4 и 22,5(Тип III).7. Кристаллическая кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, характеризующаяся значениями 2θ, равными 6,6, 15,9, 20,2 и 22,5(Тип IV).8. Способ получения кристаллических солей 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- и -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соответствующую соль 5-метил -(6R,S)-, -(6S)- или -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты кристаллизуют из полярной среды с использованием тепловой обработки при температуре выше 60оС с последующей, при необходимости, сушкой полученного продукта.9. Способ по п.8, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют с использованием тепловой обработки при температуре выше 85°С.10. Способ по п.8, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют из раствора.11. Способ по п.8, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют из суспензии.12. Способ по п.п.10 или 11, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют из воды или из смеси воды со смешивающимся с водой органическим растворителем.13. Композиция для фармацевтических средств или пищевых добавок для лечения или предупреждения опосредствуемых фолиевой кислотой заболеваний, включающая кристаллические щелочно-земельные соли 5-метил-(6S)- или -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты по любому из пп.1-7.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2265605C2

US 5457202 A, 10.10.1995.RU 2099340 C1, 20.12.1997.RU 96121625 A, 27.01.2000.US 5538734 A, 23.07.1996.

RU 2 265 605 C2

Авторы

Мюллер Ханс Рудольф

Мозер Рудольф

Эггер Томас

Даты

2005-12-10Публикация

2000-04-14Подача