СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/34 A61K35/78 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, гастроэнтерологии, конкретно к способам лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки средней тяжести.

Известен способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПK) средней тяжести, заключающийся в назначении в период обострения антисекреторных средств - блокаторов H₂-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин, фамотидин) в сочетании с антибактериальными препаратами, подавляющими пилорический хеликобактер, а также назначении в период ремиссии длительного, до 4 - 6 лет, приема поддерживающих доз блокаторов H₂-рецепторов гистамина, либо при сезонных обострениях профилактических курсов, по 1,5 - 2 месяца каждый [1] . Однако этот способ имеет недостатки, так как указанные антисекреторные средства вызывают побочные явления: диарею, изменения функций сердечно-сосудистой системы, неврологические нарушения, бронхоспазм, расстройства сексуальных функций. Важной проблемой является развитие ранних рецидивов, вызванных синдромом отмены при резком прекращении приема препарата. Отчасти это связано с другим недостатком: высокой стоимостью затрат на поддерживающую терапию больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Наиболее близким предлагаемому является способ лечения язвенной болезни ДПК средней тяжести, заключающийся также в назначении базисной терапии (антисекреторных и антибактериальных препаратов), и в последующем, в стадию ремиссии, Плантаглюцида, содержащего смесь полисахаридов, суммарный экстракт подорожника [2] . Однако применяемый препарат растительного происхождения недостаточно эффективен, ограничен сроком применения препарата в 1 месяц, применяется у больных только с сохраненной или пониженной кислотностью.

Новый технический результат - повышение эффективности за счет сокращения сроков лечения и увеличения сроков ремиссии - достигают применением нового способа лечения больных язвенной болезнью ДПК средней тяжести, заключающегося в проведении в период обострения базисной терапии антисекреторными и антибактериальными препаратами и назначения препарата растительного происхождения, причем дополнительно и одновременно назначают прием спиртового сгущенного экстракта тысячелистника "Ахиграна" (A. asiatica Serg.) по 4 г или экстракт чаги (Fungus betulinus) сухой в дозе 0,5 г, растворенных в 100 мл теплой воды, 4 раза в день, за 15-20 мин до еды, до появления признаков рубцевания, далее продолжают прием "Ахиграна" или экстракта чаги сухого в сочетании с поддерживающей дозой H₂- блокаторов гистамина и за месяц до ожидаемого обострения, назначают только "Ахигран" или экстракт чаги сухого в тех же дозах в течение 2-3 месяцев.

Способ осуществляют следующим образом. При обострении язвенной болезни больному назначают блокатор H₂-гистаминовых рецепторов, например зантак 150 мг 2 раза в день, утром и вечером, до еды, в сочетании с эрадикационной тройной терапией в течение 10 дней, например клацид 250 мг 2 раза в день, метронидазол 250 мг 4 раза в день и де-нол 120 мг 3 раза в день, четырехкратная доза на ночь, и одновременно дополнительно назначают прием "Ахиграна" по 4 г или 0,5 г экстракта чаги сухой, растворенных в 100 мл теплой воды, 4 раза в день, за 15-20 мин до еды. Далее после появления эндоскопических признаков красного рубца продолжают прием "Ахиграна" или экстракта чаги сухой в той же дозе и блокатора H₂-гистаминовых рецепторов в поддерживающей (половинной) дозе, а за месяц до ожидаемого обострения назначают только "Ахигран", или экстракт чаги сухой в тех же дозах в течение 2 - 3 месяцев.

"Ахигран" оказывает благоприятное действие на функциональное состояние желудка, улучшается состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Основным компонентом "Ахиграна" является экстракт тысячелистника густой, полученный на основе используемого в медицинской практике экстракта тысячелистника жидкого, содержащего в своем составе фенольно-полисахаридный комплекс: сухой и густой экстракты тысячелистника на 40%-ном этаноле оказывают выраженное противоязвенное, противовоспалительное, спазмолитическое, умеренно слабительное и болеутоляющее действие, благоприятно влияют на факторы защиты слизистой оболочки желудка, угнетают секрецию соляной кислоты и пепсина, но стимулируют выработку желудочной слизи (муцина), улучшают ее качественный состав (Слитенко Н.М. Противоязвенные средства тысячелистника азиатского. Автореф. дисс. канд. биол. наук, Томск, 1990 г., 24 с.).

В настоящее время препарат находится на клиническом испытании в ТМУ. Спиртовой, сгущенный экстракт тысячелистника при остаточной влажности 25% представляет собой гранулы и дополнительно содержит лактозу, крахмал и магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Экстракт тысячелистника - 4,63
Лактоза - 94,94
Крахмал - 0,36
Магния стеарат - 0,07
Временная фармакопейная статья РФ 2074729 (патент) МПК А 61 К 35/78, БИ 7, 10.03.97.

Группа авторов [6, 7], характеризуя чагу как ценное сырье для получения биологически активных лечебных препаратов, указывает, что основным действующим началом чаги являются водорастворимые хромогены, образовавшиеся из комплекса химически активных фенольных альдегидов, полифенолов, оксифенолкарбоновых кислот и их хинонов. Эти хромогены не встречаются в плодовых телах других трутовиков.

Кроме сложного пигментного комплекса в чаге обнаружены полисахариды, щавелевая кислота, вещества, близкие к флавонам, и сесквитерпиноиды, ароматические терпиноиды, соединения фенилпропановой группы. Применение в медицине весьма разнообразно. Они входят в состав различных лекарственных средств, применяемых внутрь в качестве противовоспалительных, бактерицидных, спазмолитических, седативных, болеутоляющих препаратов.

Пример 1. Пациент М., 30 лет, в течение 5 лет отмечал периодически возникающие боли постоянного типа в эпигастральной области, которые иррадиировали в правое подреберье и под лопатку, изжогу, отрыжку, тошноту. В начале указанные жалобы возникали не чаще 1 раза в год, но в течение последних 3 лет приобрели циклический характер, 2 раза в год. Адекватного лечения не получал, для купирования изжоги принимал альмагель. В 1994 году во время очередного обострения госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение областной клинической больницы г. Томска. При обследовании в общем анализе периферической крови, биохимических анализах крови, общем анализе мочи и при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологии не обнаружено. При проведении фиброгастродуоденоскопии в луковице ДПК, на передней стенке обнаружена язва диаметром 0,9 см, покрытая налетом фибрина, которая сопровождалась выраженными явлениями дуоденита, бульбита, антрального гастрита, имелась также деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Уреазный тест (Kampi-test) - 3"+". При проведении желудочного зондирования обнаружены следующие цифры дебита HCl: в базальную фазу 9,3 ммоль/ч, при субмаксимальной стимуляции гистамином 18,5 ммоль/ч. Назначено лечение: диета N 1, зантак (H₂-блокатор), в течение 10 дней клацид, коллоидный субстрат висмута, трихопол, а также "Ахигран" 4 г 4 раза в день до еды. На 3-4 день лечения отмечено исчезновение боли, изжоги, тошноты. При проведении контрольных фиброгастродуоденоскопий на 17 день зафиксировано рубцевание язвы. После выписки в течение месяца продолжал принимать "Ахигран" в той же дозе. Затем "Ахигран" принимал ежегодно в той же дозе, начиная за месяц до обычного срока обострения. Через 6 месяцев вновь проведено желудочное зондирование и ФГДС. Зарегистрировано снижение как базального, так и стимулированного дебита HCl (3.7 ммоль/л и 12 ммоль/л соответственно). По данным ФГДС существенной патологии, кроме небольшой деформации луковицы двенадцатиперстной кишки, не обнаружено. В течение 5 лет имелось лишь одно обострение язвенной болезни после интенсивного психологического стресса, однако по данным ФГДС диаметр язвы составлял 0,6 см, явления дуоденита и бульбита были выражены в гораздо меньшей степени, чем при первой госпитализации, а присутствия Helicobacter pylori по данным уреазного теста не обнаруживалось. Отмечено улучшение качества слизи, повышение ее защитных свойств.

Пример 2. Пациент С., 33 лет, в течение 4 лет страдал язвенной болезнью ДПК, которая была диагностирована в 1988 году, когда был госпитализирован. Но с того времени адекватного лечения не получал, принимал лишь альмагель, который давал временный эффект. Обострения возникали дважды в год, 02.10.1992 г. госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение областной клинической больницы с жалобами на интенсивные боли в эпигастральной области, в правом подреберье, тошноту. В общем анализе мочи, общем анализе периферической крови, биохимических анализах крови и при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологии не обнаружено. При желудочном зондировании обнаружено повышение дебита HCl--базального до 8 ммоль/ч, стимулированного до 19 ммоль/ч, была повышена и концентрация пепсина в базальной порции 37 г/л. При проведении фиброгастродуоденоскопии в луковице ДПК обнаружена язва размером 0,8 см, покрытая серым налетом, дуоденит, экссудативный эритематозный антральный гастрит. Пациент получал: диету N 1, зантак (H₂-блокатор), сухой экстракт чаги в дозе 0.5 г 4 раза в день, а также в течение 10 дней клацид, денол, трихопол. На 3-й день лечения отмечено исчезновение боли, тошноты. Стадия красного рубца наступила через 14 дней, что подтверждено контрольными эндоскопическими исследованиями; с их помощью отмечено и обратное развитие дуоденита, уменьшение отека в антральном отделе желудка. Далее лечился амбулаторно, в течение 10 дней ему постепенно отменен H₂-блокатор, в течение месяца продолжал принимать сухой экстракт чаги в той же дозе. Затем сухой экстракт чаги принимал ежегодно, весной и осенью. При проведении через год желудочного зондирования отмечены нормальные базальный и стимулированный дебиты HCl (4 ммоль/л и 11,5 ммоль/л соответственно), концентрация пепсина составляла 25,2 г/л. В 1996 году обратился с жалобами на дурноту, легкую тошноту, в связи с чем проведена фиброгастродуоденоскопия, но обнаружен лишь легкий поверхностный гастрит, который расценен, как результат погрешности в диете. Отмечено также положительное действие "Ахиграна" в случае применения у больных с повышенной кислотностью.

Применение лекарственного препарата растительного происхождения "Ахиграна" основано на способности природного фенольно-полисахаридного комплекса, полученного из травы тысячелистника (Achillea asiatica Serg.) к воздействию на факторы защиты слизистой оболочки ДПК: угнетении соляной кислоты и пепсина, стимуляции выработки и улучшении качеств желудочной слизи, а также его противовоспалительные и болеутоляющие свойства. Известно, что при клинических испытаниях настоя травы тысячелистника получен положительный результат при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [3] , однако гранулированный фенольно-полисахаридный комплекс "Ахигран", полученный из тысячелистника, обладает более высокой биодоступностью, и, кроме этого, эффективность применения препаратов тысячелистника на фоне современной базисной терапии с применением H₂-блокаторов гистамина и эрадикации пилорического хеликобактера ранее не исследовалась.

Применение сухого экстракта чаги основано на способности водорастворимых хромогенов, а также полисахаридов, щавелевой кислоты, веществ, близких к флавонам и антоцианидам, получаемых из наростов чаги - стерильной стадии развития гриба Inonotus obliquus (pers.) Pil. к стимулирующему воздействию на процессы обмена, на центральную нервную систему, к мобилизации защитных сил организма. Известно, что при клинических испытаниях полугустого экстракта чаги (Бефунгина) получен положительный результат при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [6], однако экстракт чаги сухой, получаемый с помощью ультразвуковой экстракции и разработанный НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, содержит более высокую концентрацию целевого продукта (95%), по данным экспериментальных исследований значительно превосходит противоязвенную активность Бефунгина. Кроме этого, эффективность применения препаратов чаги на фоне современной базисной терапии с применением H₂-блокаторов гистамина и эрадикации пилорического хеликобактера ранее не исследовалась.

Такой признак как появление красного рубца используют как критерий признака рубцевания, после которого можно снижать дозу лекарственных препаратов и продолжать далее лечение на фоне препарата чаги.

Режим приема и дозы "Ахиграна" и чаги подобраны на основании экспериментальных исследований [5,7] и проведенных далее клинических наблюдений. Разовая доза в 4 г для "Ахиграна" и 0.5 г для экстракта чаги получена при перерасчете эффективной дозы, полученной при экспериментальных исследованиях, с учетом коэффициента поверхности тела экспериментальных животных и человека, доза оказалась необходимой и достаточной для проведения лечения больных данной патологии [5,7]: меньшая доза недостаточно эффективна, а применение большей дозы нецелесообразно, так как она обладает практически тем же эффектом. На основании клинических наблюдений установлено, что полная нормализация секреторной функции желудка и состояния слизистой оболочки пилородуоденальной зоны при применении "Ахиграна" и сухого экстракта чаги в сочетании с традиционной терапией происходит в течение 20 - 30 дней, поэтому его прием необходимо назначать за месяц до ожидаемого обострения, а так как риск развития обострения сохраняется 2 - 3 месяца, прием "Ахиграна" нужно продолжать в течение всего этого срока.

Для оценки клинического эффекта "Ахиграна" в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки проведено слепое рандомизированное проспективное исследование. Под наблюдением в течение 5 лет находилась группа из 75 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки без сопутствующих заболеваний, однородная по возрасту (32,3±1,7 лет), "стажу" болезни (2,7±0,2 лет), степени тяжести (2 рецидива в год), у которых при поступлении в стационар имелась одна язва двенадцатиперстной кишки размером от 0,7 до 1 см (0,86±0,01 см). Методом "конвертов" группа разделена на 2 подгруппы: первая (группа сравнения, 25 человек) получала стандартную базисную консервативную терапию, включающую зантак, 150 мг 2 раза в день, с переводом на поддерживающую дозу после выписки, а также в течение 10 дней клацид, метронидазол, коллоидный субстрат висмута; в комплексную терапию второй группы (50 человек) в период госпитализации помимо базисной терапии теми же препаратами в тех же дозах назначался "Ахигран" (АО Томский химико-фармацевтический завод), по 4 г, 4 раза в день, в 100 мл воды, до еды, затем дозу зантака постепенно снижали, а в амбулаторных условиях продолжали лечение только "Ахиграном".

Получены следующие результаты: в стадию обострения при комплексном лечении с применением "Ахиграна" в более ранние сроки удавалось купировать болевой синдром - в среднем на 2,56±0,06 сутки (в контрольной группе на 2,87±0,09, р<0,05) и диспептический симптомокомплекс на 3,92±0,09 день (в контрольной на 4,22±0,11, р<0,05); средние сроки рубцевания язв, контролируемые эндоскопическим методом, также уменьшались, на 3-4 дня (до 17,7±1,3, в контрольной 21,4±1,2, р<0.05). Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что при применении в качестве профилактического лечения "Ахиграна" способствует значительному снижению количества рецидивов у больных. Так, в первые 6 месяцев рецидивы в основной группе наблюдались у 2% больных, а в контрольной у 12%, а через год это число достигло в основной группе 8%, в контрольной 20%. Сохранение ремиссии в течение 5 лет, позволяющее прекратить активное наблюдение и считать пациента практически здоровым, в основной группе наблюдалось у 28%, а в контрольной лишь у 16%.

Для оценки клинического эффекта экстракта чаги сухого в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки проведено слепое рандомизированное проспективное исследование. Под наблюдением в течение 5 лет находилась группа из 49 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки без сопутствующих заболеваний, однородная по возрасту (32,3±1,7 лет), "стажу" болезни (2,7±0,2 лет), степени тяжести (2 рецидива в год), у которых при поступлении в стационар имелась одна язва двенадцатиперстной кишки размером от 0,7 до 1 см (0,86±0,01 см). Методом "конвертов" группа разделена на 2 подгруппы: первая (группа сравнения, 25 человек) получала стандартную базисную консервативную терапию, включающую зантак, 150 мг 2 раза в день, с переводом на поддерживающую дозу после выписки, а также в течение 10 дней клацид, метронидазол, коллоидный субстрат висмута; в комплексную терапию второй группы (24 человек) в период госпитализации помимо базисной терапии теми же препаратами в тех же дозах назначали сухой экстракт чаги ( разработчики - НИИ фармакологии ТНЦ РАМН, кафедра органической химии ТГУ, Томск, направленный на клиническое испытание Фармакологическим комитетом МЗ РФ, протокол N 12 от 9.07.1992), по 0,5 г, 4 раза в день, до еды, затем дозу зантака постепенно снижали, а в амбулаторных условиях продолжали лечение только сухим экстрактом чаги.

Получены следующие результаты: в стадию обострения при комплексном лечении с применением сухого экстракта чаги в ряде случаев в более ранние сроки удавалось купировать болевой синдром в среднем на 2,61±0,12 сутки (в контрольной группе на 2,87±0,09, р<0,1) и диспептический симптомокомплекс на 3,87±0,10 день (в контрольной на 4,22±0,11, р<0.05): средние сроки рубцевания язв, контролируемые эндоскопическим методом, также уменьшались, на 3-4 дня (до 17,2±1,22, в контрольной 21,4±1,2, р<0,05). Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что при применении в качестве профилактического лечения экстракт чаги сухой способствует значительному снижению количества рецидивов у больных. Так, в первые 6 месяцев рецидивы в основной группе не наблюдались, а в контрольной имелись у 12%, а через год это число достигло в основной группе 10,3%, в контрольной 20%. Сохранение ремиссии в течение 5 лет, позволяющее прекратить активное наблюдение и считать пациента практически здоровым, в основной группе наблюдалось у 34,5%, а в контрольной лишь у 16%.

Таким образом, способ комплексной терапии с применением "Ахиграна" или сухого экстракта чаги имеет позитивный аспект еще и потому, что указанные препараты не только не вызывают побочных явлений, нетоксичны, но и, сокращая сроки и число госпитализаций, позволяют снизить как прямые затраты на лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на уровне здравоохранения, так и индивидуальные затраты больного.

Положительный эффект заключается также в сокращении сроков стационарного лечения при более раннем купировании болевого, диспепсического синдромов, рубцевании язвы, более эффективном предупреждении рецидивов при уменьшении затрат на лечение, использовании препарата из общедоступного сырья тысячелистника и чаги и возможности обходиться без H₂-блокаторов гистамина в период профилактики рецидивов. Исключая таким образом нежелательные побочные эффекты, наблюдаемые при использовании указанных препаратов, удается снизить нежелательную лекарственную нагрузку на организм больного, а также использовать растительное сырье из природных ресурсов области.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ ИНФОРМАЦИИ
1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1993.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т. 1, 624 с., т. 2, 575 с.

3. Фитотерапия в комплексном лечении язвенной болезни/В.К. Лавренов, А. Г. Заславская, Е.С. Шухнин, А.О. Ластков//1-я респ. конф-по мед.ботанике. - Киев, 1984. - С.194-195.

4. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae (Compositae). - СПб.: Наука, 1993, 352 с.

5. Калинкина Г.И. Фармакологическое исследование эфирномасличных растений флоры Сибири. Дисс. докт.фармацевт.наук. Томск. - 1995. - 350 с.

6. Рычагов Г. П., Федотов А.А. О лечении больных язвенной болезнью бефунгином//Сов. Медицина. - 1973. - N 12. - С.81.

7. Гастрозащитные свойства сухого экстракта чаги и его фракций в эксперименте. В.Г. Пашинский, Н.В. Грибель, Т.Н. Поветьева, Г.Л. Рыжова, С.С. Кравцова //Сибирский журн.гастроэнтерол.гепатол., 1996. - Т. 1. - N 3.- С.80-81.

8. Якимов П.А. Общая биологическая и химическая характеристика чаги как исходного сырья для получения лекарственных препаратов//Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. - Л., Медгиз, 1959. - 344 с.

9. Препарат " Бин-чага "/П. А. Якимов, П.К. Булатов, М.П. Березина //Вестн. АН СССР. N 4.- с.88-91.

10. Freireich et al. "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agent in mouse, rat, dog, monkey and man" // Cancer Chemother. Repls. - 1966. - 50-p. 219-24.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки средней степени тяжести. Для этого назначают базисную антисекреторную и антибактериальную терапию и дополнительно вводят спиртовой сгущенный экстракт тысячелистника - "Ахигран" по 4 г или экстракта чаги сухой по 0,5 г, растворенных в 100 мл теплой воды, 4 раза в день за 15 - 20 мин до еды до появления признаков рубцевания. Далее продолжают прием "Ахиграна" или экстракта чаги сухой в сочетании с поддерживающей дозой H₂-блокаторов гистамина и за месяц до ожидаемого обострения назначают только "Ахигран" или экстракта чаги сухой в тех же дозах в течение 2 - 3 месяцев. Способ сокращает сроки рубцевания язвы, предупреждая ремиссию заболеваний.

Способ лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки средней тяжести, заключающийся в проведении в период обострения базисной терапии антисекреторными и антибактериальными препаратами и назначении препарата растительного происхождения, отличающийся тем, что в качестве растительного препарата одновременно назначают прием спиртового сгущенного экстракта тысячелистника "Ахиграна" по 4 г или экстракта чаги сухой по 0,5 г, растворенных в 100 мл теплой воды, 4 раза в день за 15-20 мин до еды до появления признаков рубцевания, далее продолжают прием "Ахиграна" или экстракта чаги сухой в сочетании с поддерживающей дозой H₂-блокаторов гистамина и за месяц до ожидаемого обострения назначают только "Ахигран" или экстракта чаги сухой в тех же дозах в течение 2-3 месяцев.