ПРОТИВОЯЗВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4985 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гастроэнтерологии и фармакологии, и касается противоязвенных средств и способов лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известны противоязвенные средства различного механизма действия:
1. Местнодействующие препараты, направленные на снижение факторов агрессии:
а) антациды (растворимые и нерастворимые);
б) М-холинолитики:
- неселективные (атропин, платифиллин и др.),
- селективные М₁-холинолитики (гастроцепин и др.),
в) блокаторы H₂-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин и др.);
г) блокаторы гастриновых рецепторов (милид, проглумид и др.),
д) блокаторы cеротониновых рецепторов (перитол и др.);
е) блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.);
ж) блокаторы H⁺, К⁺- АТФ-азы (омепразоли др.);
2. Средства, усиливающие защитные свойства слизистой оболочки:
а) улучшающие защитные свойства слизи-цитопротекторы (вентер и др.)
б) стимулирующие репаративные процессы (метилурацил, гастрофарм, солкосерил, гумизоль, алоэ и др.),
в) повышающие синтез простогландинов (энпростил, цитотек и др.).

3. Препараты, влияющие на нейрогуморальную регуляцию гастроинтестинальной системы:
а) транквилизаторы (тазепам, элениум и др.);
б) психотропные препараты (галоперидол, френолон и др.);
в) блокаторы дофаминовых рецепторов (эглонил, церукал и др.);
г) бета-адреноблокаторы (индерал и др.),
д) синтетические аналоги опиоидных пептидов-лей-энкефалинов (даларгин и
др.).

4. Антигеликобакторные препараты: де-нол, трихопол, фуразолидон [1, 2, 4].

Однако назначение "высокоэффективной" комплексной терапии, призванной осуществлять коррекцию "местных" нарушений при ЯБ, не во всех случаях позволяет достигнуть стойкой ремиссии.

Наиболее близким по механизму действия (прототипом) является препарат альфа-адреноблокатор фентоламин. Фентоламин (регитин, Debasin и др.) - синтетическое соединение, оказывающее неизбирательное альфа-адреноблокирующее действие. Наиболее близким к предложенному способу лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является способ, заключающийся в назначении фентоламина в дозе 50 мг три раза в день в течение 20-25 дней [5].

Однако использование данного препарата при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки имеет недостатки, связанные с побочным действием фентоламина: угнетение сосудодвигательного и дыхательного центров, непосредственное вазоконстрикторное влияние (особенно на коронарные артерии).

Изыскания препаратов с альфа-адреноблокирующей способностью, не обладающих выраженными побочными действиями, а также способных осуществлять коррекцию нарушения функций внутренних органов еще на этапах передачи эфферентных влияний от регулирующих формаций на эффекторные системы, путем использования вегетотропных препаратов, в частности альфа-адреноблокаторов, является актуальной задачей.

Задачей, решаемой данным избретением, является расширение арсенала противоязвенных средств и сокращения побочных эффектов, повышение эффективности лечения.

Редергин (Дигидроэрготоксин, Секатоксин, Эрготоксин ДГ, Alkergot, circanol, DH-Ergotoxin, Trigot и др.) - неселективный блокатор альфа-адренергических рецепторов. В основе его химического строения лежит тетрациклическое соединение D- лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Редергин используется в клинической практике несколько десятилетий. За это время изучены механизмы лечебного действия препарата, значительно расширились показания к его применению. Редергин используют при лечении целого спектра неврологических заболеваний (синильная церебральная недостаточность, ишемические нарушения мозгового кровообращения, болезнь Бюргера, мигрень и т.д.), гипертонической болезни и др. [3, 6].

Использование редергина в качестве противоязвенного средства стало возможным благодаря обнаружению у него новых свойств. Данные свойства были установлены экспериментально - клиническим путем.

В условиях терапевтического отделения клиники НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН обследовано 30 пациентов с обострением язвенной болезни желудка и ДПК. В таблице 1 представлена характеристика обследованных лиц по локализации язвенного дефекта, полу и возрасту (таблица 1).

По данным фиброгастродуоденоскопии язва луковицы ДПК была диагностирована у 21 пациента, а язва желудка у 9 (70 и 30% соответственно). Размеры язвенного дефекта варьировали от 0,3 до 0,8 см. У двух пациентов в луковице ДПК было выявлено по два язвенных дефекта. Длительность заболевания составила от 1 до 16 лет (в среднем 4-5 лет). Обострения у большинства обследованных (63,8%) основной группы наблюдения возникали 1-2 раза в год и носили сезонный характер.

В качестве противоязвенного средства назначался альфа- адреноблокатор редергин в дозе 4,5 мг в сутки, по 1,5 мг 3 раза в день до еды 21 день и солкосерил (в/м 2 мл один раз в день 10 дней).

Исследования показали, что болевой синдром в основной группе купировался в среднем на 8-10 сутки терапии, в том числе в первые пять дней у 9 больных. У трех пациентов этой группы исчезновение болевого синдрома наблюдалось на 28 сутки лечения и совпало по времени с заживлением язвенного дефекта слизистой. Одновременно исчезли основные диспепсические проявления: изжога - в среднем через 9,5±1,1 дня, отрыжка - через 11,7±1,02 дня от начала терапии. Восстановление нарушений стула и исчезновение метеоризма наблюдалось к концу первой недели терапии (в среднем к 5,5±1,7 дню). Что касается ипохондрического синдрома, то в динамике у большинства пациентов исчезновение жалоб на утомляемость, плохое настроение, раздражительность и расстройство сна имело место в среднем через 7,1±1,5 дней, у 15% обследованных основной группы каких-либо изменений так и не наступило до конца лечения. Что, в определенной мере, зависело от исходного психоэмоционального состояния больного.

Примерно в эти же сроки отмечено исчезновение объективных симптомов обострения процесса - локального напряжения мышц в эпигастрии - в среднем через 8,5±0,7 дней, локальной перкуторной болезненности в эпигастральной области - через 8,8±0,6 дней, локальной болезненности при глубокой пальпации в эпигастрии - через 11,9±0,7 дней. По данным фиброгастродуоденоскопии на 14 сутки терапии полное закрытие язвенного дефекта слизистой наблюдалось у 16 пациентов, из них у 12 язва локализовалась в луковице ДПК. У большинства пациентов (12 человек), у которых рубцевание язвы наступило на 14 сутки от начала терапии, язвенный анамнез не превышал 1-2 года, язвы имели небольшие размеры (до 0,6 см в диаметре) и линейную форму. К 21 дню лечения образование рубца на месте язвенного дефекта наблюдалось еще у 11 пациентов, в том числе и тех, у которых имелось по 2 язвенного дефекта и длительный стаж заболевания (до 12 лет). У трех пациентов основной группы к 21 суткам медикаментозной терапии рубцевания язвенного дефекта не произошло. Однако язва значительно уменьшилась в размерах (была 0,8 х 0,6 см стала 0,3 х 0,3; была 0,8 х 0,4 см стала 0,4 х 0,2 см; была 0,5 х 0,5 см стала 0,3 х 0,2 см). Локализовались изъязвления слизистой в луковице ДПК. Продолжение терапии привело к рубцеванию язвы у этих пациентов лишь на 28 сутки после начатого лечения.

Трехкратный контроль состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, проводимый в процессе медикаментозной терапии, позволил оценивать эффективность лечебных мероприятий. Положительная динамика состояния слизистой оболочки, по данным эндоскопии, наблюдалась в 99,9% случаев. Под положительной динамикой считалось рубцевание язвы, ее эпителизация (краевая либо центральная), изменение инфильтрации краев, значительное уменьшение размеров язвенного дефекта. В таблице 2 представлена эндоскопически идентифицированная локализация язвенного дефекта слизистой оболочки и его динамика в процессе проводимой терапии (таблица 2).

При этом за "улучшение" принимались эффекты, характеризующиеся краевой эпителизацией до 20% общей площади язвенного дефекта. "Без эффекта" - считалось либо отсутствие эпителизации, либо эпителизация менее 10-15% общей площади.

Контрольные группы представлены 31 пациентом с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, получавших комплексную противоязвенную терапию с использованием блокатора Н₂ -рецепторов гистамина препарата "Альтрамет" по схеме: 200 мг 3 раза в сутки и 400 мг на ночь. Также предложенный нами препарат был сравнен с препаратом - прототипом фентоламином, который назначался ввиде монотерапии в дозе 50 мг три раза в день. Клинические исследования с применением фентоламина были проведены на 35 пациентах с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазу обострения. Среди обследованных было 29 мужчин и 6 женщин, преимущественно в возрасте от 20 - до 50 лет, с длительностью заболевания до пяти лет. Симптом ниши был обнаружен у 30 из 35 больных.

Боли были купированы в среднем через 7,8±0,6 дней, в том числе в первые пять дней у 12, а за десять дней - у 28 из 35. Одновременно исчезли основные диспепсические жалобы: изжога в среднем через 12,5±1,1 дня, отрыжка - через 11,8±1,05 дня. После лечения фентоламином зарегистрировано повышение рН в желудке независимо от исходного его уровня, в среднем с 1,63±1,19 до 2,48±0,21 (Р<0,001), в том числе у 13 больных (из 21) уровень рН повысился на 0,5-2,0 и более. К концу курса лечения симптом ниши не определялся у 28 из 30 больных [5].

В контрольной группе пациентов, которым проводилось лечение с использованием блокатора Н₂-рецепторов гистамина препарата "Альтрамет", при схожей симптоматике, положительная динамика клинических проявлений заболевания также выявлена у большинства пролеченных. Болевой синдром в среднем купировался на 4-5 сутки от начала терапии, причем несколько раньше у больных с локализацией язвы в желудке. Диспепсические жалобы сохранялись до 10-12 суток проводимой терапии. Положительная эндоскопическая динамика наблюдалась в 97,5% случаев. На 14 сутки язвенный дефект полностью зарубцевался у 47,5% больных, причем 40% от этого числа составили пациенты с локализацией язвенного дефекта в луковице ДПК. К 21 суткам от начала терапии эндоскопически подтвержденное выздоровление наступило еще у 25% обследованных. Что касается пролеченных пациентов, у которых до 21 суток терапии рубцевание язвы не наступило, то у них было отмечено значительное уменьшение размеров язвенного дефекта. У одного пациента этой группы не наблюдалось положительной динамики, он имел большую каллезную язву (d=1 см) в антральном отделе желудка (результат биопсии - хроническая язва).

Пример.

Больная Сюй Татьяна Федоровна, 42 г, проживает по адресу г.Томск, ул. Учебная д. 5, кв 27. Поступила в клинику НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН 3.06.98. с жалобами на боли в эпигастральной области, возникающие через 2-3 часа после приема пищи, а также в ночное время. Также беспокоила отрыжка воздухом, изжога. Страдает в течение 2-х лет. Обострения возникали 2 раза в год осенью и зимой. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) показала наличие язвенного дефекта на передней стенке в луковице ДПК, размером 5 х 7 мм, дуоденит, деформацию луковицы ДПК. Также пациентка предъявляла жалобы на задержку стула (дефекация 1 раз в три дня). АД 120/80 мм рт.ст. Со стороны общего анализа крови, биохимических параметров крови, свертывающей системы, липидного спектра, белковых фракций, иммунного статуса патологических изменений не выявлено. Желудочная секреция: исследование базальной секреции показало, что исходный уровень часового напряжения желудочного сока составил 115,44 мл; количество свободной HCL 190 мл; дебит - час свободной HCL 12 ммоль/ч/к. По данным вариационной пульсометрии, пробы Ашнера, индекса Кердо у пациентки имелось преобладание симпатического тонуса вегетативной нервной системы. В течение 21 дня назначался редергин в дозе 1,5 мг три раза в день до еды. Также больная получала внутримышечно солкосерил 2 мл в сутки 10 дней. На фоне терапии болевой синдром исчез к 5 дню лечения, изжога и отрыжка - к 10 дню. Также к 7 дню терапии пациентка отмечала, что стул стал ежедневным На ФГДС от 17.06.98. (14 сутки). Язвенный дефект зарубцевался, бульбит, деформация луковицы ДПК. Общий анализ крови, биохимический анализ крови, липидный спектр, белковые фракции, свертывающая система, иммунный статус не претерпевали существенных изменений в процессе терапии. АД 115/80 мм рт.ст. Желудочная секреция: исследование базальной секреции показало, что часовое напряжение желудочного сока уменьшалось до 108,6 мл; количество свободной HCL снижалось до 165 мл; дебит - час свободной HCL становился равным 11,59±1,8 ммоль/ч/к. Исследование вегетативного тонуса показали нормотонию.

Таким образом, при обобщении полученных результатов по динамике ряда клинических и субъективных критериев, характеризующих течение заболевания, можно говорить о том, что в группе больных с курсовым приемом редергина боль в эпигастральной области сохраняется дольше, чем в контрольной группе с приемом "Альтрамета" в среднем на 4-5 дней. Изжога, отрыжка купировались, практически одновременно в основной и контрольных группах. Что касается динамики нарушения желудочно- кишечной моторики, то исчезновение такого симптома как задержка стула, наблюдалось лишь в группе пациентов, получающих редергин. Купирование "ипохондрического синдрома" в процессе терапии имело место не у всех пациентов, пролеченных редергином. Аналогичные данные получены в контрольной группе, где базисная терапия представлена курсовым приемом блокатора Н₂-рецепторов гистамина, а проявления "ипохондрического синдрома" сохраняются даже по истечению 28-и суток лечения. Рубцевание язвенного дефекта слизистой у пациентов в основной группе не уступает в "скорости заживления язв" средним срокам в контрольной группе. Однако вероятность рецидива заболевания при прекращении терапии была выше у пациентов, получающих в качестве этиотропного лечения блокатор Н₂-рецепторов гистамина. Подтверждением этому служат зарегистрированные данные проспективного анализа отдаленных (1,5 года наблюдения) результатов терапии: 7 случаев рецидива (через 4 месяца - у двух пациентов, через 5 месяцев - у трех пациентов и 2 больных поступили с язвенными дефектами слизистой спустя год). В основной группе, с курсовым использованием редергина, период полуторагодового наблюдения показал большую эффективность (3 случая рецидива). Отсутствие выраженных побочных действий редергина выгодно отличает его от прототипа - альфа-адреноблокатора фентоламина. Все эти данные достоверно подтверждают наличие у редергина противоязвенного действия.

Список литературы
1 Белобородова Э. И. Избранные главы клинической гастроэнтерологии. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1992, - 158 с.

2. Григорьев П.Я., Ивашкин ВТ., Комаров Ф.И и др. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения // Практикующий врач. 1998. - 2. - С. 2-13.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства, издание 13. - 1998 г. - Харьков -"Торсинг" - Том 1, - с.254.

4. Современные вопросы терапии. Часть 1. / Под ред. Белобородовой Э.И. -Томск, 1997, - 148 с.

5. Циммерман Я. С, Лоханин В.А, Коршак А.Л., Гройсман С.Д. Применение альфа-адреноблокатора фентоламина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. - 1978. - 7. - С. 70-72.

6. Энциклопедия лекарств 2000 - 7 издание. - 2000 г. - 1520 с.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается противоязвенного средства и способа лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Изобретение позволяет расширить арсенал противоязвенных средств, снизить побочные эффекты и повысить эффективность лечения. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Применение редергина в качестве противоязвенного средства. 2. Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заключающийся в назначении альфа-адреноблокатора, отличающийся тем, что назначают редергин в дозе 1,5 мг три раза в день в сочетании с солкосерилом 2 мл внутримышечно. 3. Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по п. 2 отличается тем, что редергин назначается в течение 21 дня, а солкосерил в течение 10 дней.