СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНА Российский патент 2001 года по МПК C07D221/22 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8-ов.

Бицикло[3.3.1]нонаны, содержащие гетероатомы, представляют интерес, прежде всего, в качестве биологически активных веществ (Зефиров Н.С., Рогозина С. В. // Успехи химии, 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 413-444), а также удобных моделей для конформационного анализа (Zefirov N.S., Palylin V.A.// Topics in Stereochemistry. Vol. 20/ Ed. E.L. Eliel, S.H. Wilen, 1991, p. 171-230). Одним из способов получения производных азабицикло[3.3.1]нонана является реакция Манниха (Arend M. , Westermann B., Risch N.// Angew. Chem. Int. Ed. 1998. Vol. 37. P. 1044-1070).

Предлагаемый способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана включает в себя использование в качестве кислотной компоненты в конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами динатриевой соли 6-ацетонил-1,5-бис(ацинитро)циклогексен-3-она-2 (I) (см. схему в конце описания).

Состав и строение синтезированных 3-R-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8-ов (II) подтверждены данными ИК и ¹H ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.

Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и первичным аминами в качестве кислотной компоненты соли (I), легко получаемой из 2,4-динитрофенола, ацетона и этилата натрия. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Сущность метода заключается в следующем. К раствору 2,4-динитрофенола в ацетоне прибавляют раствор этилата натрия в этаноле. Выпавшую в осадок динатриевую соль 6-ацетонил-1,5-бис(ацинитро)циклогексен-3-она-2 отфильтровывают и растворяют в водном растворе, содержащем соответствующий гидрохлорид амина или свободный амин и формальдегид. Затем добавляют 50% уксусную кислоту. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Сырой продукт очищают, как указано в примерах.

Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-этил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8. К раствору 0,0054 моль (1,0 г) 2,4-динитрофенола в 5 мл ацетона добавляют раствор 0,0217 моль (0,5 г) натрия в 15 мл этанола. Выпавший осадок динатриевой соли 6-ацетонил-1,5-бис(аци-нитро)циклогексен-3-она-2 отфильтровывают и растворяют при охлаждении льдом в смеси 10 ммоль (0,82 г) гидрохлорида этиламина, 10 мл воды и 2 мл 30% формалина. Затем добавляют 10 мл 50% уксусной кислоты и образующийся в течение нескольких минут осадок экстрагируют дихлорэтаном (3 x 15 мл). Органический слой многократно промывают водой и сушат над хлоридом кальция. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагеле (АСКГ) (элюент - толуол), затем растворяют в 5 мл ацетона, добавляют этанол, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Т.пл. 144. . . 146^oC (с разл.). Выход 30%. Найдено, %: C 50,76, 50,89; H 5,63, 5,54; N 13,12 13,27; C₁₃H₁₇N₃O₆. Вычислено, %: C 50,16, H 5,50, N 13,50. ИК-спектр, ν , см^-1; 3070, 2972 2938, 2915, 2900, 2875, 2845, 1717, 1699, 1624, 1550, 1539, 1472, 1457, 1424, 1376, 1339. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,54 дд (10,59, 2,49), 6,43 д (10,59), 3,86 ддд (8,09, 2,49, 1,89), 3,03...3,38 м, 2,62 кв (7,22), 2,40 дд (19,30, 1,89), 2,05 с, 0,98 т (7,22).

Следующие соединения получают аналогичны образом:
3-метил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нонен-6-он-8. Т. пл. 171....173^oC (с разл). Выход 64%. Найдено,%: C 48,37, 48,21; H 5,07, 5,05; N 14,20, 13,87, 14,22. C₁₂H₁₅N₃O₆. Вычислено, %: C 48,48, H 5,08, N 14,14. ИК-спектр, ν , см^-1: 3069, 2961, 2936, 2908, 2871, 2828, 1717, 1701, 1695, 1615, 1552, 1467, 1452, 1419, 1373, 1356. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,55 дд (10,59, 2,49), 6,47 д (10,59), 3,85 ддд (8,09, 2,49, 1,89), 2,98...3,29 м, 2,37 дд (18,68, 1,86), 2,38 с, 2,05 с.

3-бутил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нонен-6-он-8. Т. пл. 103. . .105^oC. Выход 39%. Найдено, %: C 53,05, 53,28; H 6,22, 6,23; N 12,09, 12,26. C₁₅H₂₁N₃O₆. Вычислено, %: C 53,09, H 6,23, N 12,38. ИК-спектр, ν , см^-1: 3078, 2957, 2933, 2869, 2827, 1720, 1696, 1619, 1546, 1467, 1452, 1422, 1369, 1350, 1335. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,54 дд (10,59, 2,49), 6,46 д (10,59), 3,86 ддд (8,09, 2,49, 1,80), 3,02...3,33 м, 2,53 т (6,85), 2,40 дд (19,31, 1,80), 2,05 с, 1,35 кв (6,85), 1,19 секстет (7,48), 0,85 т (7,48).

3-бензил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нонен-6-он-8. Т.пл. 169. ..171^oC (с разл.). Выход 28%. Найдено, %: C 58,16, 58,18, H 5,30, 5,42; N 10,90, 10,76; C₁₁H₁₇N₃O₆. Вычислено, %: C 57,90, H 5,13, N 11,25. ИК-спектр, ν , см^-1: 1708, 1699, 1605, 1545, 1320. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,56 дд (10,58, 2,49), 7,22...7,31 м, 7,14 м, 6,56 д (10,58), 3,89 ддд (8,10, 2,49, 1,86), 3,75 с, 3,09...3,33 м, 2,39 дд (19,30, 1,86), 2,05 с, 0,98 т (7,22).

3-бромэтил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8. Т.пл. 118. . .120^oC. Выход 26%. Найдено, %: C 40,23, 40,03; H 4,23, 4,17; N 10,70, 11,12; Br 18,73, 18,66; C₁₃H₁₆BrN₃O₆. Вычислено, %: C 40,02, H 4,13, N 10,77, Br 20,47. ИК-спектр, ν , см^-1: 3065, 2950, 2930, 2830, 1716, 1700, 1616, 1550, 1539, 1463, 1450, 1419, 1350, 1340, 1332. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,53 дд (10,59, 2,49), 6,47 д (10,59), 3,89 ддд (8,10, 2,49, 1,86), 3,11. . .3,44 м, 3,42 т (6,85), 2,99 т(6,85), 2,99 т (6,85), 2,36 дд (18,68, 1,86), 2,05 с.

Пример 2. 3-(2-гидроксиэтил)-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нонен-6-он-8. 10 ммоль (0,97 г) гидрохлорида моноэтаноламина растворяют в 10 мл воды. При охлаждении льдом добавляют 20 ммоль формальдегида (2 мл 30% формалина). В этой смеси при перемешивании растворяют динатриевую соль 6-ацетонил-1,5-бис(аци-нитро)циклогексен-3-она-2, затем добавляют 10 мл 50% уксусной кислоты и образующийся в течение нескольких минут осадок экстрагируют дихлорэтаном (3 x 15 мл). Органический слой многократно промывают водой и сушат над хлоридом кальция. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ), элюент - толуол-ацетон (10: 1 по объему), затем растворяют в 15 мл толуола, добавляют немного активированного угля и через несколько минут фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме. Т.пл. 127...129^oC (с разл.). Выход 32%. Найдено, %: C 47,71, 48,02; H 5,37, 5,08; N 13,16, 13,06; C₁₃H₁₇N₃O₇. Вычислено, %: C 47,70, H 5,23, N 12,83. ИК-спектр, ν , см^-1: 3234, 3074, 2960, 2926, 2880, 2790, 1711, 1690, 1615, 1548, 1465, 1452, 1422, 1374, 1352, 1333. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 7,53 дд (10,59, 2,49), 6,46 д (10,59), 4,34 ш.с., 3,84 ддд (8,10, 2,49, 1,86), 3,46 ш.с., 3,10...3,44 м, 2,67 т (5,60), 2,35 дд (18,68, 1,86), 2,05 с.

Следующие соединения получают аналогичным образом:
3-карбоксиметил-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нонен-6-он-8. Т.пл. 172...174^oC (с разл.). Выход 38%. Найдено, %: C 45,68, 45,44, 45,73; H 4,42, 4,40; N 12,27, 11,99; C₁₃H₁₅N₃O₈. Вычислено, %: C 45,75, H 4,43, N 12,31. ИК-спектр, ν , см^-1: 3070, 2960, 2910, 2880, 1740, 1710, 1700, 1605, 1548, 1470, 1415, 1380, 1348, 1326. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 11,95 ш.с. , 7,55 дд (10,58, 2,49), 6,48 д (10,58), 3,82 ддд (8,10, 2,49, 1,86), 3,58 д (17,44), 3,44 д (17,44), 3,12...3,57 м, 2,37 дд (18,68, 1,86), 2,05 с.

3-(2-карбоксиэтил)-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] - нонен-6-он-8. Т.пл. 172...174^oC (с разл.). Выход 37%. Найдено, %: C 47,58, 47,78; H 4,91, 5,05; N 11,70, 11,98; C₁₄H₁₇N₃O₈. Вычислено, %: C 47,30, H 4,82, N 11,82. ИК-спектр, ν , см^-1: 3067, 2940, 2843, 1702, 1617, 1529, 1463, 1424, 1373, 1345, 1325. Спектр ПМР, δ , м.д. (J, Гц): 11,94 ш.с., 7,50 дд (10,59, 2,49), 6,43 д (10,59), 3,86 ддд (8,09, 2,49, 1,86), 3,09...3,36 м, 3,00 т (6,85), 2,83 т (6,85), 2,35 дд (19,30, 1,86), 2,04 с.

Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из 2,4-динитрофенола является новым способом получения 3-R-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8-ов.

Описывается новый способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1] нонана общей формулы 1, где R = СН₃ (а); C₂H₅ (б); C₄H₉ (в); CH₂C₆H₅ (г); (СН₂)₂Br (д); (СН₂)₂OН (с); СН₂СООН (ж); (СН₂)₂СООН (з), с использованием реакции Манниха. Отличие способа состоит в том, что на исходный 2,4-динитрофенол действуют этоксидом натрия в присутствии ацетона с образованием динатриевой соли 6-ацетонил-1,5-бис(ацинитро)-циклогексен-3-она-2 формулы А, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой и получают соединения формулы 1. Технический результат - способ позволяет получать полифункциональные соединения, которые открывают возможность широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана общей формулы 1

где R = CH₃ (a); C₂H₅ (б); C₄H₉ (в); CH₂C₆H₅ (г); (CH₂)₂Br (д); (CH₂)₂OH (c); CH₂COOH (ж); (CH₂)₂COOH (з),
с использованием реакции Манниха, отличающийся тем, что на исходный 2,4-динитрофенол действуют этоксидом натрия в присутствии ацетона с образованием динатриевой соли 6-ацетонил-1,5-бис(ацинитро)-циклогексен-3-она-2-формулы (А)

на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой и получают соединения формулы 1.