СПОСОБ МОДИФИКАЦИИ АЦЕТАТОВ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕНОК, МЕМБРАН И БИОФИЛЬТРОВ Российский патент 2001 года по МПК C08J5/22 C08L1/12 B01D71/16 

Изобретение относится к области производства пленочных материалов на основе уксуснокислых эфиров целлюлозы - ацетатов целлюлозы, и может быть использовано преимущественно для производства пленок, мембран, биофильтров медицинского назначения.

Известно, что на основе ацетатов целлюлозы производят пленочные материалы широкого спектра действия: от обратного осмоса и до микрофильтрации [см. Кестинг Р.Е. Синтетические полимерные мембраны. М.: Химия, 1991], применяемые, в частности, в биологии и медицине для очистки крови или плазмы в массообменных аппаратах [см. Перепечкин Л.П. и др. Полые волокна медицинского назначения // Хим. волокна. 1999. N 6. С.З.]. Принцип действия таких разделительных систем в основе своем базируется на размере пор, а в отдельных случаях используется принцип зарядности.

Применение пленок, мембран, биофильтров из ацетатов целлюлозы в медицине основано на очистке крови или плазмы от присутствующих в них метаболитов и ксенобиотиков. При лечении таких заболеваний, как атеросклероз, гиперхолестеринемия, часто используют плазмообменную терапию (плазмаферез) для удаления из крови липидов, грубодисперсных белков и других патологических продуктов. При такой фильтрации, как правило, нет селективности: при выделении из плазмы избыточного холестерина (в концентрациях, способствующих развитию атеросклероза), отфильтровываются необходимые для жизни белковые субстанции и электролиты. Плазма возвращается пациенту только при гарантированном очищении от "патогенов".

Особенностью существующих в настоящее время мембран и биофильтров является то, что, задерживая холестерин, они, как правило, не способны пропускать белки. В ряде случаев при фильтрации плазмы происходит коагуляция белков, приводящая к закупорке пор мембраны, к снижению ее эксплуатационных характеристик и даже к полной непригодности [Chenoweth D.E. // Artif. Organs. 1984. N 8. P. 281.; Hamilton R.J., Adkinson N.F. // Artif. Organs. 1984. N 8. P. 311.]. Современная проблема заключается в разработке фильтрационных материалов, способных не только задерживать холестерин, но и пропускать все другие важные для жизни компоненты, в частности белки и электролиты. Эта проблема существует до сих пор, поскольку в настоящее время еще не разработаны такие материалы [см. Diederich F., Peterson В. "Cholesterine trap // Angew. chim. 1994. V.33. P. 1621].

Известны селективнопроницаемые ацетатцеллюлозные мембраны, получаемые высаживанием тонких слоев формовочных растворов, содержащих модифицированный растворитель, состоящий из смеси органических жидкостей: диметилсульфоксида, спирта, диола формулы HO(RO)_nH (где R - алкилен, n=1-16) и карбоновой кислоты [см. патент Японии N 56-67505 по кл. МПК B 01 D 13/04, В 01 D 13/00].

Полученные мембраны имеют высокую селективную проницаемость лишь при высоком давлении. Данные, касающиеся селективности пропускания холестерина или белков, не приведены. Кроме того, недостатком способа является сложный состав модифицированного растворителя; трудности в получении мембран; дополнительное высаживание формуемой пленки осадителем для повышения ее разделяющей способности и селективности.

Известен способ модифицирования мембран путем выдержки мембраны в смеси, содержащей органический растворитель и раствор солей четырехвалентного металла, с последующей обработкой щелочью [см. патент РФ N 1827865 по кл. МПК В 01 D 71/00, C 08 J 5/22].

Недостатком способа является большая продолжительность (более 24 часов); высокие температуры. Кроме того, не удается управлять процессами структурообразования в мембране при ее модифицировании. Применение таких мембран для разделения холестерина с белками в задаче не ставилось.

Известен способ получения высокомолекулярных полимеров, способных снижать уровень холестерина и липидов в плазме крови, включающий модификацию полисахаридной матрицы путем полимеризации, а именно реакцией полисахарида с никотиновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Способ также предусматривает, в случае необходимости, дополнительную полимеризацию получаемого продукта [см. патент Франции N 2346016 по кл. МПК A 61 K 31/735, C 08 B 37/00].

Недостатком способа является проведение целенаправленного синтеза, его трудоемкость, многостадийность процесса, необходимость тщательной оценки структуры получаемого модифицированного продукта. Кроме того, полученный продукт не может селективно снижать уровень холестерина в сыворотке крови при сохранении белкового состава; идет снижение одновременно концентрации и холестерина и липидов.

Наиболее близким к предлагаемому является способ модификации ацетатов целлюлозы для получения пленок, мембран и биофильтров, включающий модификацию исходного порошкообразного ацетата целлюлозы органическим растворителем (См. патент US N 3560232, МПК B 29 D 27/04).

Недостатком данного способа является то, что полученные пленки не предназначены для селективной очистки плазмы крови больного от избыточного холестерина.

Задача предлагаемого решения заключается в создании пленок, мембран, биофильтров на основе модифицированного ацетата целлюлозы, способных селективно очищать плазму крови больного от избыточного холестерина при сохранении других необходимых для жизни компонентов, например белков и электролитов при упрощении способа модифицирования.

Задача решается тем, что в способе модификации ацетатов целлюлозы для получения пленок, мембран и биофильтров, включающем модификацию исходного порошкообразного ацетата целлюлозы органическим растворителем, согласно предлагаемому решению исходный ацетат целлюлозы обрабатывают парами смеси растворителей: вода и диметилсульфоксид или вода и диметилацетамид при соотношении 90:10-99:1 соответственно в закрытой системе при комнатной температуре до степени поглощения паров ацетатом целлюлозы не более 5 мас.%.

Способ осуществляется путем обработки насыпного ацетата целлюлозы (АЦ) парами водно-органической смеси и проводится в герметически закрытом сосуде, заполненном наполовину смесью растворителей с водой разного состава, при комнатной температуре. Количество поглощенных полимером паров определяли весовым методом, фиксировали на торсионных весах WT (точность измерений составляла ±0,0002 г). Из модифицированного парами полимера (с разной степенью поглощения паров сорбата) готовили растворы 3% концентрации в традиционном технологическом растворителе - ацетоне. Затем формовали пленки в стандартных условиях. Полученные пленки испытывали на фильтрующие свойства по отношению к холестерину, белкам и электролитам в клинических условиях.

Изобретение поясняется чертежами (фиг. 1 - 5), примерами конкретного исполнения (примеры 1-6) и таблицей.

На фиг. 1 - 5 показано снижение холестерина (C_Хс) и белка (C_P1) в плазме крови больных при фильтрации плазмы через ДАЦ пленки, сформованные из образцов, модифицированных парами водно-органической смеси: воды и ДМСО состава 90: 10 (фиг. 1); воды и ДМСО состава 95:5 (фиг. 2); воды и ДМАА состава 95:5 (фиг. 3); воды и ДМСО состава 98:2 (фиг. 4); воды и ДМСО состава 99:1 (фиг. 5). Горизонтальная пунктирная линия показывает содержание холестерина или белка в плазме больного, вертикальная - границу эффективного влияния паров сорбата на разделительные свойства пленок.

Примеры конкретного исполнения.

Пример 1.

Пленки из контрольного образца АЦ при фильтрации плазмы крови задерживают и холестерин (однако в меньшем количестве по сравнению с пленками из модифицированного полимера, см. табл.), и белковые компоненты, и электролиты (см. все прилагаемые чертежи и таблицу).

Пример 2.

Пленки из модифицированного ацетата целлюлозы, поглотившего до 3 мас.% (по весу полимера - АЦ) паров смеси воды и ДМСО состава 90:10, задерживают на 20-25% холестерина больше по сравнению с контрольной пленкой (см. фиг. 1, кривая 1; табл. ). При этом в отфильтрованной плазме крови больного сохраняются белок и электролиты (фиг. 1, кривая 2; табл.).

Пример 3.

Пленки, полученные из АЦ, модифицированного парами смеси воды и ДМСО состава 95:5 и поглотившего до 2-3 мас.% паров, при неизменной концентрации белка в плазме отфильтровывают дополнительно 25-30% холестерина по сравнению с контролем (см. фиг. 2 и табл.).

Пример 4. Пленки из АЦ, модифицированного парами смеси воды и ДМАА состава 95:5 и поглотившего до 4-5 мас.% паров, задерживают холестерин в количестве 25-30% (см. фиг. 3 и табл.) при неизменном составе в плазме крови протеина.

Пример 5.

Пленки, полученные по вышеуказанному способу из полимера, поглотившего пары сорбата (воды и ДМСО) состава 98:2 в количестве до 1,5-2 мас.% от веса полимера, отфильтровывают до 30% холестерина (см. фиг. 4 и табл.).

Пример 6. Пленки, полученные по вышеуказанному способу из полимера, сорбировавшего пары водно-органической смеси (воды и ДМСО) состава 99:1 в количестве до 0,3 мас.% от веса полимера, отфильтровывают до 15% холестерина (см. фиг. 5, кривая 1; табл.). В отфильтрованной плазме крови сохраняется белок (фиг. 5, кривая 2; табл.). Эффективность задержания холестерина снижается (по сравнению с примерами 2-5).

Результаты экспериментов сведены в таблицу.

Положительные моменты предлагаемого изобретения: способ модификации
1. технологически прост, не требует сложного аппаратурного оформления и громоздких установок, которые необходимы при сложном синтезе подобного рода модифицированного полимера;
2. экологически чист, поскольку происходит в закрытой (замкнутой) системе и не имеет сточных вод;
3. дешев, поскольку использует почти чистую воду (~ 90 - 99%), и осуществим при стандартных условиях - нормальном давлении и комнатной температуре;
4. занимает, в отличие от направленного синтеза, мало времени (не более 3 часов);
5. статичен, так как не требует постоянного внешнего вмешательства в процесс сорбции паров растворителей полимером;
6. экономически выгоден, поскольку не требует дополнительных последующих доработок с модифицированным полимером - нет необходимости сушить, размельчать, доводить до каких-то других кандиций, поскольку для модификации используется порошкообразный полимер - ацетат целлюлозы, широко применяемый для получения ацетатных волокон, пленок и т.д.;
7. модификация полимера парами активных сред происходит на молекулярном уровне, затрагивающем стереохимическое строение ацетата целлюлозы таким образом, что избыточный оптически активный холестерин задерживается в необходимых (разумных) количествах, пропуская при этом важные для жизни протеины и электролиты. До сих пор эта проблема не находила своего решения, что видно из последних публикаций в "Новостях науки и техники" [см. Diederich F., Peterson В. Cholesterme trap // Angew. chim. 1994. V.33. P.1621];
8. может быть применен для внедрения в клиническую медицинскую практику, поскольку отвечает задачам селективности удаления холестерина из плазмы больного, прогнозируемости (количество удаляемого холестерина можно заранее рассчитать) и предположительно обладает достаточной биосовместимостью, так как при использовании для фильтрации плазмы пленок из модифицированного АЦ исключается контакт поверхности полимерного материала с клетками крови.

Изобретение относится к пленочным материалам на основе уксуснокислых эфиров целлюлозы и может быть использовано в производстве пленок мембран и биофильтров медицинского назначения. Исходный ацетат целлюлозы обрабатывают парами смеси растворителей: вода и диметилсульфоксид или вода и диметилацетамид при соотношении 90 : 10 - 99 : 1 соответственно в закрытой системе при комнатной температуре до степени поглощения паров ацетатом целлюлозы не более 5 мас. %. Изобретение позволяет простым и экологически чистым способом получить пленки, мембраны и биофильтры, способные селективно очищать плазму крови больного от избыточного холестерина при сохранении других необходимых для жизни компонентов, например белков и электролитов. 1 табл., 5 ил.

Способ модификации ацетатов целлюлозы для получения пленок, мембран и биофильтров, включающий модикацию исходного порошкообразного ацетата целлюлозы органическим растворителем, отличающийся тем, что исходный ацетат целлюлозы обрабатывают парами смеси растворителей: вода и диметилсульфоксид или вода и диметилацетамид при соотношении 90 : 10 - 99 : 1 соответственно в закрытой системе при комнатной температуре до степени поглощения паров ацетатом целлюлозы не более 5 мас.%.