ДЕЗИНФИЦИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ Российский патент 2001 года по МПК A61L2/16 

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к дезинфицирующим средствам для борьбы с туберкулезной инфекцией.

В последние годы в России наблюдается резкий рост заболеваемости туберкулезом. Положение усугубляется высокой устойчивостью возбудителя болезни к действию большинства дезсредств. По своей устойчивости микобактерии туберкулеза (МБТ) превосходят все известные виды бактерий, почти все грибы и уступают только спорообразующим микроорганизмам и плесеням.

В настоящее время для дезинфекции помещений и поверхностей зараженных туберкулезной микобактерией применяются высокие концентрации высокотоксичных дезсредств: хлорамина, хлорной извести, гипохлоритов, лизола, формальдегида, которые нельзя применять в присутствии больных [Методические указания по Классификации очагов туберкулезной инфекции, проведению и контролю качества дезинфекционных мероприятий при туберкулезе N 1980-79 от 04.05.97 г.].

Дезинфекционная активность дезсредств на основе полимерных производных гуанидина касается широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, а также грибов и плесеней. Были изучены наиболее обычные представители этого класса соединений: гидрохлорид полигексаметиленгуанидина (ПГМГ) и двузамещенный фосфат ПГМГ (фосфопаг) в отношении их туберкулецидной активности с целью профилактики и борьбы с туберкулезом. Эти результаты оказались положительными и препараты гидрохлорид ПГМГ и фосфопаг были рекомендованы для дезинфекции от туберкулезного заражения помещений (пол, стены, двери, подоконники, мебель, санитарно-техническое оборудование в ЛПУ, детских учреждениях, на коммунальных объектах: (гостиницах, предприятиях общественного питания).

Опыты in vitro с тест-штаммом М. tuberculosis Erdmann показали, что 5% водные растворы гидрохлорида ПГМГ и фосфопага вызывали угнетение роста МБТ через 2-4 часа после начала эксперимента. При экспозиции 16 часов наблюдалось полное отсутствие роста МБТ и он не возобновлялся через 25 и 45 дней после засева ("Экологические безопасные полимерные биоциды" ИЭТП, М.: 2000, стр. 32).

Недостаток известных средств заключается в весьма высокой длительности, необходимой для подавления МБТ и высокой концентрации действующих веществ.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является использование гидрохлорида ПГМГ для противотуберкулезной дезобработки. После 2-3-часовой экспозиции в моюще-дезинфицирующем составе, содержащем 1-2% гидрохлорида ПГМГ, достигался выраженный бактериостатический эффект, а после 5-часового воздействия 4% раствора препарата достигался биоцидный эффект [пат. РФ N 2057796, БИ N 10, 1996 г.]. Однако такой режим обработки не может обеспечить быстрой и надежной обработки очагов туберкулезной инфекции.

Технической задачей, решаемой данным изобретением, является усиление антитуберкулезной активности препарата, быстроты и надежности дезинфекции.

Для решения технической задачи дезинфицирующее средство при туберкулезе, включающее полигуанидин и воду, в качестве полигуанидина содержит гидрофобный полигуанидин при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Гидрофобный полигуанидин - 0,5-1
Вода - Остальное
В качестве гидрофобного полигуанидина используют октадецил полигексаметиленгуанидин, или бензилполигексаметиленгуанидин, или октадецил поли(4,9-диоксадодекангуанидин), или сополимер гексаметилен- и додекаметиленгуанидинов состава 7:3, или 8:2, или 9:1, или гуанидированный и додецилированный сополимер полиэтиленимина и полигексаметиленгуанидина состава 4:1, или гидразид изоникотиновой кислоты и полигексаметилентриаминогуанидина.

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

Учитывая, что микобактерия туберкулеза защищена от внешнего воздействия гидрофобной восковой оболочкой, разработаны полигуанидиновые антисептики с повышенной гидрофобностью, способные преодолеть восковой барьер МБТ
1) Октадецил ПГМГ, (ОД ПГМГ) n=10-15 (пат. РФ N 2144929)
2) Бензил ПГМГ, n= 10-15 (пат. РФ N 2144929)
3) Октадецил поли(4,9-диоксадодекангуанидин) (ОД поли-4,9-ДДДГ), n=10-15
4) Сополимеры гексаметилен- и додекаметиленгуанидина различного состава: (Сополимер ГМ: ДДМ, x/y=7:3, 8:2, 9:1; x+y=30-50
Кроме того, специально были синтезированы два сополимера более сложного состава:
5) гуанидированный и додецилированный сополимер ПЭИ с ПГМГ ПЭИ-ДД-ПГМГ, (сополимер ПЭИ-ДД ПГМГ) x= 200-250
6) и полимерный аналог лекарственного препарата - гидразида изоникотиновой кислоты изониазида - гидразид изоникотиновой кислоты и полигексаметилентриаминогуанидина: (ПГМГ- изониозид), n = 30-50
Сополимер гексаметилен- и додекаметиленгуанидинов состава 7:3, или 8:2, или 9:1 получают следующим образом:
а) Поликонденсационную смесь, состоящую из 81,2 г (0,7 моля) гексаметилендиамина, 60 г (0,3 моля) додекаметилендиамина и 95,5 г (1 моль) гуанидингидрохлорида нагревают 3 часа при 120^oC, затем 10 часов при 150^oC и затем 3 часа при 180^oC. Полученный сополимер (ГМ/ДДМ = 7:3) имеет вид твердого прозрачного стекла. Его т. пл. 180^oC, = 0,1 дл/г
б) По методике пункта "а" конденсируют смесь 92,8 г (0,8 моля) гексаметилендиамина 40 г (0,2 моля) додекаметилендиамина и 95,5 г (1 моль) гуанидингидрохлорида.

Полученный сополимер имеет т. разм. 180^oC, [η] = 0,9 дл/г и соотношение компонентов ГМ:ДДМ = 8:2.

в) По методике пункта 1 синтезирован сополимер ГМ:ДДМ = 9:1.

Гуанидированный и додецилированный сополимер полигексаметиленгуанидина с полиэтиленимином состава 4:1 получают следующим образом:
К раствору 88,5 г (0,5 моля) ПГМГ в 100 мл воды добавляют при перемешивании по каплям 9 г (7,5 моля) эпихлоргидрина (ЭХГ) и полученная смесь была оставлена на ночь до полного исчезновения запаха ЭХГ. После этого к ней добавляют при перемешивании раствор 86 г ПЭИ в 100 мл воды и выдерживают при комнатной температуре сутки до прекращения роста [η] = 0,7 дл/г.

К полученному раствору сополимера добавляют 35,5 г (1 моль) гуанидингидрохлорида и кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения аммиака.

Гуанидиновый сополимер высаливают из реакционного раствора 100 г NaOH в 100 мл воды.

Затем отделяют вязкий полимерный слой, растворяют его в этиловом спирте, добавляют 82 г (0,5 моля) додецилхлорида, 20 г едкого натра и кипятят с обратным холодильником до прекращения осаждения хлористого натрия. Раствор фильтруют и высушивают в вакууме. Получен желтый воскоподобный полимер с характеристической вязкостью [η]20CH

Модификат полигексаметилентриаминогуанидина с изоникотиновой кислотой получают следующим образом.

К раствору 177 г низкомолекулярного ПГМГ добавляют 100 мл (~3 моля) гидразингидрата и кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения аммиака.

Раствор высушивают в вакууме, смешивают с 1 молем изоникотиновой кислоты и греют на масляной бане при 150^oC до прекращения выделения влаги. Получен твердый полимер желтого цвета, ограниченно растворимый в воде. Т. пл. ~ 100^oC.

Октадецил поли(4,9-диоксадодекангуанидин) получают следующим образом.

В поликонденсацию вводят 1836 г (9 молей) 4,9-диоксадодекан-1,12-диамина 269 г (1 моль) октадециламина и 995 г (10 молей) гуанидингидрохлорида. Реакционную смесь выдерживают при температуре 120^oC 3 часа, 10 часов при 150^oC и охлаждают. Полимер имеет характер воска, расплавлявшегося при ~50^oC.

Полимер растворяют в горячей воде с образованием мутноватого раствора, обладающего щелочной реакцией (pH 9). При охлаждении до комнатной температуры сополимер из водного раствора не выпадает в осадок. Его характеристическая вязкость [η]250,5N

В качестве тест-микроорганизмов использовались сапрофитный штамм Micobacterium 85 и Micobacterium terrae.

Исследования новых противотуберкулезных препаратов проводили по утвержденной методике ["Методы испытания дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности", М. , 1998 г. ]. Дезинфицирующую активность средств изучили при обеззараживании различного рода поверхностей (окрашенной масляной краской, кафель, линолеум, метлахская плитка, обсемененных ~2 млрд. клеток МБТ на 100 см²). Примеры осуществления изобретения сведены в таблицу.

Из представленной таблицы видно, что все изученные полигуанидины в той или иной концентрации и за различное время обезвреживают любые контаминированные поверхности.

Удобным способом профилактики заболеваний туберкулеза с помощью полиалкиленгуанидинов является обрызгивание водным 1-0,5% раствором препарата помещения и объектов окружающей среды. Такое обрызгивание может проводиться даже в присутствии больных. После высыхания дезраствора на обработанной поверхности образуется полимерная биоцидная пленка, препятствующая контаминации поверхности МБТ. Такая пленка в отсутствии влажных обработок сохраняется более года. Если же влажные обработки время от времени необходимы, биоцидная полигуанидиновая пленка может быть защищена от смывания обработкой разбавленным раствором анионного полиэлектролита - гипана, карбоксиметилцеллюлозы, полифосфата.

Для проверки эффективности обеззараживания полиалкиленгуанидинами по истечении определенного времени делались контрольные смывы с поверхности. Для культивирования микобактерий использовали картофельно-глицериновый агар или среду Петраньяни. Для исключения статического действия в опытах использовали нейтрализатор, включающий Твин 80, сапонин, цистеин и гистидин. Критерием полного (99,99 - 100,0%) обеззараживания поверхностей служили посевы с объектов, обработанных водопроводной водой.

По сравнению с активностью полигуанидинов первого поколения (фосфопаг), которые для подавления микобактерий B₅ требуют 30-120-минутного воздействия раствора с концентрацией ~2%, специально синтезированные гидрофобные полигуанидины настоящего изобретения полностью обеззараживают объекты от МБТ после 10-15-минутного воздействия их раствора 0,5% концентрации. Несколько большая продолжительность обработки необходима для поверхностей, окрашенных масляной краской или отделанных метлахской плиткой. Наличие на кафеле органических загрязнений в виде 40% инактивированной лошадиной сыворотки не приводит к снижению дезинфицирующей активности препаратов.

Изобретение относится к медицине. Дезинфицирующее средство при туберкулезе включает полигуанидин и воду, в качестве полигуанидина содержит гидрофобный полигуанидин при следующем соотношении компонентов, мас.%: гидрофобный полигуанидин 0,5-1, вода остальное. В качестве гидрофобного полигуанидина используют октадецил полигексаметиленгуанидин, или бензилполигексаметиленгуанидин, или октадецил поли(4,9-диоксадодекангуанидин), или сополимер гексаметилен- и додекаметиленгуанидинов состава 7:3, или 8:2, или 9:1, или гуанидированный и додецилированный сополимер полиэтиленимина и полигексаметиленгуанидина состава 4:1, или гидразид изоникотиновой кислоты и полигексаметилентриаминогуанидина. Средство обеспечивает надежность и быстроту дезинфекции при туберкулезе. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Дезинфицирующее средство при туберкулезе, включающее полигуанидин и воду, отличающееся тем, что в качестве полигуанидина оно содержит гидрофобный полигуанидин при следующем соотношении компонентов в мас.%:
Гидрофобный полигуанидин - 0,5-1
Вода - Остальное
2. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобного полигуанидина используют октадецил полигексаметиленгуанидин. 3. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобного полигуанидина используют бензилполигексаметиленгуанидин. 4. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что качестве гидрофобного полигуанидина используют октадецил поли(4,9-диоксадодекангуанидин). 5. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобного полигуанидина используют сополимер гексаметилен- и додекаметиленгуанидинов состава 7:3, или 8:2, или 9:1. 6. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобного полигуанидина используют гуанидированный и додецилированный сополимер полиэтиленимина и полигексаметиленгуанидина состава 4:1. 7. Дезинфицирующее средство при туберкулезе по п.1, отличающееся тем, что в качестве гидрофобного полигуанидина используют гидразид изоникотиновой кислоты и полигексаметилентриаминогуанидина.