ПРЕПАРАТ ДЛЯ БОРЬБЫ С ВНУТРИБОЛЬНИЧНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, ОБРАБОТКИ МЕДИЦИНСКИХ ИНСТРУМЕНТОВ И СРЕДСТВ ЛИЧНОЙ ГИГИЕНЫ Российский патент 2003 года по МПК A61L2/16 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях и в быту.

Внутрибольничные инфекции представляют проблему для любого лечебного заведения. Это - инфекционные болезни, которые присоединяются к основному заболеванию вследствие контакта с другими больными и окружающей обстановкой лечебного учреждения.

Наибольшее распространение среди внутрибольничных инфекций имеют респираторные вирусные заболевания. Затем следует упомянуть стафилококковые и стрептококковые инфекции кожи и слизистых оболочек, в том числе грибковые паразитарные заболевания. На следующем месте по частоте возникновения стоят кишечные инфекции.

Основная роль в предупреждении внутрибольничных инфекций принадлежит санитарно-гигиеническому режиму в лечебных учреждениях. Профилактика внутрибольничных инфекций достигается проведением комплекса мероприятий, позволяющих устранить возможности заражения воды, пищи, предметов бытового и гигиенического обслуживания, которыми пользуются больные.

Предстерилизационная обработка эндоскопов в РФ проводится согласно инструкции МЗ 16 от 03.09.1990 г. импортными дезсредствами на основе персульфата натрия или альдегидов (глутарового альдегида или формальдегида). Недостатками таких дезсредств являются их нестабильность и необходимость длительного периода экспозиции.

Известно использование для обработки рук медперсонала, гнойных ран, стерилизации инструментов и профилактики венерических болезней препарата хлоргексидин (синонимы: гексинон, гибискраб, гибит сан, пливасепт, фервекс, элюгель). [Регистр лекарственных средств России, издание 2001 г., стр.937].

Недостатком этого препарата является его сравнительно высокая токсичность, позволяющая использовать его только местно, а также аллергические свойства и неактивность в отношении спор и вирусов.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому изобретению является препарат, описанный в патенте РФ 2122865, кл. A 61 L 2/16, 1998 г., в котором в качестве дезсредства используются 0,5-2% водные или 0,5% водно-спиртовые растворы фосфата полигексаметиленгуанидина (ПГМГ).

Недостатком этого изобретения являются так же, как и в случае с хлоргексидином, сравнительная токсичность и ограничения по физиологической активности. Так, фосфат ПГМГ, будучи эффективным антимикробным препаратом, обладает сравнительно невысокой активностью в отношении патогенных грибов и плесеней.

Технической задачей, решаемой данным изобретением, является повышение фунгицидной активности и снижение токсичности препарата.

Для решения технической задачи в препарате для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов, средств ухода за больными, окружающих их предметов и средств личной гигиены, включающем антисептик на основе соли ПГ, в качестве антисептика используют 0,5-5% водный раствор сополимера солей полиакиленгуанидина (ПАГ), или полиоксиалкиленгуанидина (ПОАГ), или полиаминоалкиленгуанидина (ПААГ), одна из которых является глюконатом, или лактатом, или цитратом, а другая солью физиологически активной органической кислоты, при соотношении глюконата, или лактата, или цитрата к соли физиологически активной органической кислоты (3:1)-(9:1), при этом структурная формула сополимера солей полигуанидинов (ПГ) имеет вид

R₁ - H₁, алкил, аралкил, алкилсилоксан и др.

Гл - глюконат, С₆Н₁₂О₇ остаток глюконовой кислоты НОСН₂(СНОН)₄СООН
А - анион органической физиологически активной кислоты, включающей алкил- и арилкарбоновые кислоты, оксикислоты или гетероциклические замещенные органических кислот.

n=4-50;
x=n/10-n/3
В качестве физиологически активной органической кислоты используют лимонную, или сорбиновую, или уксусную, или дегидрацетовую, или бензойную, или акридонуксусную.

В качестве средства личной гигиены используют бумажные салфетки, или ватные тампоны, или марлю, или хлопчатобумажную ткань.

Из представленной общей формулы препарата настоящего изобретения видно, что их можно рассматривать как сополимеры солей полигуанидинов (ПГ), структурные звенья в которых отличаются только характером противоиона (аниона). Причем одним из таких анионов обычно является глюконовая кислота, являющаяся важным продуктом обмена веществ в живых организмах, а в нашем случае выполняющая роль детоксиканта дезсредства.

Для усиления фунгицидной активности в качестве второго аниона в сополимерах настоящего изобретения используются анионы той или иной доступной физиологически активной органической кислоты, например лимонной, молочной, сорбиновой, муравьиной, бензойной, акридонуксусной и др., использующиеся в качестве лекарств или консервирующих добавок в пищевые продукты. При этом варьирование физиологически активной кислоты позволяет в известных пределах варьировать свойства полученного препарата.

Поскольку в сополимерах солей ПГ настоящего изобретения максимальной физиологической активностью (антимикробной) обладает сама полимерная матрица - катионный полиэлектролит ПГ, введение физиологически активного аниона органической кислоты, выбранной из указанной группы, представляет дополнительный путь усиления биоцидных свойств препарата (главным образом фунгицидных) и придания ему уникально широкого спектра биоцидного действия, включающего микробы, вирусы, патогенные грибы и дрожжи, в том числе спорообразующие микроорганизмы.

Определенную роль при этом играет и использованный прием детоксикации дезсредства путем сопряжения катионного биоцида ПГ с глюконовой или другой физиологически активной органической кислотой: муравьиной, молочной, лимонной, уксусной, аминокислотами. Известно, что первой стадией метаболизма различных солей ПГ в организме является их превращение в глюконат.

Исторически первым изученным классом биоцидных ПГ являлись полиалкиленгуанидины (ПАТ), в частности полигексаметиленгуанидин (ПГМГ). Однако более перспективным классом таких препаратов, в особенности в применениях, предполагающих контакт с человеком, следует считать полиоксиалкиленгуанидины (ПОАГ) и полиаминоалкиленгуанидины (ПААГ), а также различные гидрофобные ПГ, полученные сополимеризацией с монофункциональными физиологически активными аминами, например бензиламином, высшими алкиламинами, алкиламиносилоксанами.

Отличительной особенностью полимерных биоцидов настоящего изобретения является чрезвычайно пролонгированный антимикробный (и фунгицидный эффект), связанный с образованием на поверхности обработанных ими изделий тонкой полимерной пленки, сохраняющей антисептические свойства весьма продолжительное время. Для ПОАГ характерен также специфический эффект, установленный ранее для полиалкиленоксидов, заключающийся в поглощении их подкожной жировой клетчаткой и длительным сохранением вместе с соответствующим биоцидным эффектом. Отмеченное обстоятельство особенно ценно при использовании разработанных средств для обеззараживания рук медицинского персонала.

Использование в качестве антисептика 0,5-5% водного раствора сополимера солей ПГ является оптимальным и выявленным в результате многочисленных экспериментов. Если концентрация водного раствора будет менее 0,5%, то не будет обеспечиваться надежная дезинфекция. При использовании концентрации более 5% удорожается обработка.

Разработана последовательность химических операций, приводящая к получению на основе доступных хлоридов ПГ малотоксичных и высокоэффективных препаратов сополимеров солей органических кислот. Сначала из хлорида ПГ действием едкого натра в водном растворе получают основание ПГ. Затем действием Na-соли физиологически активной органической кислоты в спирте или воде получают сополимер ПГ-основания с солью этой кислоты. При этом используют в основном непревращенные в первом процессе ПГ-хлоридные группировки, а протеканию процесса способствует выпадение в осадок второго продукта реакции - хлористого натрия, практически нерастворимого в спирте, или же отслаивание от полимера раствора NaCl в воде. После отделения осадка NaCl или его раствора и удаления спирта в полученную полимерную массу вводят в виде горячего 15-20% водного раствора необходимое количество глюконата кальция (наиболее доступная соль малостабильной глюконовой кислоты) и осаждают кальций в виде его труднорастворимого фосфата добавлением эквимольного количества фосфорной кислоты. Отфильтровывают после специальной выдержки осадок фосфата кальция и упаривают раствор полученного сополимера глюконата ПГ с цитратом (ацетатом, лактатом, сорбатом, дегидроацетатом и др.).

На стадии введения физиологически активной кислоты может быть использована смесь Na-солей двух кислот, например лимонной и дегидрацетовой, лимонной и молочной и т.д. В этом случае продуктом реакционных превращений по разработанной схеме будет терполимер глюконата ПГ и двух его солей с различными физиологически активными кислотами, например цитрата и дегидроацетатов ПГ.

Пример 1. Конкретное получение препарата: сополимер цитрата с формиатом ПГМГ.

Берем порцию 465 г гидрохлорида ПГМГ, растворяем в 300 мл воды, фильтруем и добавляем при перемешивании раствор 145 г цитрата и 41,5 г формиата натрия в 200 мл воды. Отделяем 500 мл нижнего слоя, представляющего собой раствор 150 г NaCl в воде. Полимерный (верхний) слой обезвоживаем до получения твердого сополимера цитрата с формиатом ПГМГ.

Пример 2. Конкретное получение препарата: сополимер глюконата и формиата ПГМГ. Порцию 45 г основания ПГМГ растворяли в 100 мл спирта и добавляли к полученному раствору 50 мл раствора формиата натрия, приготовленного из 3,5 г муравьиной кислоты и 2,8 г NaOH. Декантировали раствор сополимера основания ПГМГ с формиатом ПГМГ от осадка NaCl. Готовили 300 мл водного раствора глюконата растворением 50 г порошка глюконата в воде и смешивали полученный раствор с раствором сополимера основания ПГМГ с формиатом ПГМГ. Для осаждения кальция добавляли 13 мл концентрированной Н₃РО₄ и отфильтровывали раствор сополимера глюконата и формиата ПГМГ от осадка фосфата кальция. Обезвоживали фильтрат и анализировали полученный сополимер на антимикробную активность.

Полученные сополимеры солей (см. табл.1) представляют собой обычно твердые стеклообразные полимеры без запаха от светло-желтого до оранжевого цвета, хорошо растворимые в воде и водном спирте.

Практическое использование изобретения иллюстрируется следующим примерами.

Обработка рук хирурга. Испытания проводили в Институте трансплантологии и искусственных органов. (Л.И. Арефьева, Н.И. Габриелян).

В настоящее время используются несколько методов дезинфекции рук хирургов:
- двукратное мытье с мылом с последующим смазыванием ногтей йодом;
- мытье раствором перманганата калия, приводящее к интенсивному окрашиванию кожи;
- двукратная обработка рук 60% изопропиловым спиртом;
- наконец, обработка в течение 3-5 мин 0,5% спиртовым раствором или 0,5-1% водным раствором хлоргексидина или фосфопага (фогуцида).

Условием успешной дезинфекции рук хирурга является снижение в результате такой обработки микробной зараженности не менее чем на 5 логарифмов концентрации.

Для оценки эффективности обработки разработанными препаратами против типовых тест-культур сначала проводили сравнительные опыты in vitro (см. табл. 2), а затем опыты, приближенные к практике использования, в которых действие разработанных препаратов испытывалось на микроорганизмах, находящихся в среде, окружающей больного в лечебном учреждении, и относящихся к классу внутрибольничной инфекции (табл. 3).

Из приведенных в табл. 2 и 3 данных можно заключить, что для дезинфицирующей обработки рук хирурга можно использовать 3 мл 0,5-1% раствора сополимеров ПГ, например, 2, 4, 5, 9, 13, втирая их в течение 1 мин до высыхания. Последующий смыв в течение 1 мин физраствором и анализ смыва показали отсутствие в нем какой-либо микрофлоры как для специально контаминарованных (E.Coli) рук, так и для рук с естественной микрофлорой.

Из табл. 3, кроме того, видно, что дезинфекция рук формиат/цитратом =3:1 (пример 12 (табл. 1)) более эффективна, чем фосфатом ПГМГ по патенту РФ 2122865.

Из табл. 2 видно, что до обработки солью ПГ основную микрофлору, окружающую больного, составляет стафилококк (48,1%) с преобладанием стафилококка гемолитического (Staphylococcus haemolyticus - 44.4%) и грамположительные палочки (40,7%) с преобладанием споровых форм (33,3%).

После обработки через 48 ч культирования выделено 6 изолятов, среди которых была одна единственная живая культура энтерококков (Enterococcus faecalis)).

Затем была проведена сравнительная оценка эффективности сополимера ПГ и фосфата ПГМГ при обработке рук персонала, добровольно участвующего в эксперименте (см. табл. 3). Исследовалась дезинфекция рук хирурга от естественной микрофлоры, включавшей St. epidermis, St.aureus, Prot.mirabilis, а также в условиях искусственного обсеменения 1 мл суспензии с содержанием 10⁹ тест микроорганизмов E.Coli и Staph.aureus.

Контролировалась минимальная бактериостатическая концентрация дезсредства при проведении стандартной процедуры дезинфекции: 2-кратном втирании 3 мл 0,5% раствора сополимера солей ПГ в воде или 50% водном спирте по 1 мин до высыхания кожи.

Борьба с внутрибольничной инфекцией, обработка медицинского инструментария и предметов ухода за больными.

Исследования проводились под руководством зав. отделения гастроэнтерологии МОНИКИ проф. Г. В. Цодикова и осуществлялись следующим образом. Для усиления контакта препарата с объектом дезинфекции марлевую салфетку размером 10х10 см смачивали 1% раствором формиат/цитрат=3:1 (пример 16, табл. 1), слегка отжимали и накладывали на дезинфицируемый предмет, плотно прижимали к нему и оставляли на 10, 15 с для завершения дезинфекции, затем марлю снимали с обработанной поверхности и по истечении 20 мин с этого квадрата брали смывы, которые инкубировали в термостате 24 ч или 48 ч (табл. 4 и 5).

После контакта с препаратом в течение 10-15 с контаминированных проб обнаружено не было при учете результатов через 24 ч культивирования.

Известно, что микроорганизмы, окружающие больных в стационаре, например в отделении реанимации и интенсивной терапии, представляют собой грамположительные кокки и палочки, грамотрицательные палочки, дрожжеподобные грибы, т. е. обычные возбудители внутрибольничной инфекции.

Из табл. 6 видно, что наибольшей устойчивостью к формиат/цитрату=3:1 ( 16, табл. 1) из перечисленного ассортимента обладают гемолитический стафилококк и стрептококк.

Дезинфекционная обработка эндоскопов сополимерами солей ПГ.

Работа проводилась в гастроэнтерологическом отделении МОНИКИ под руководством профессора Г.В. Цодикова.

Использовался сополимер глюконата с бензоатом ПОАГ (поли-4,9-диоксадоденангуанидина). Дезинфекционной обработке подвергались волоконно-оптические гастродуоденоскопы. После предстерилизационной очистки приборы замачивали в течение 15 мин в 0,5% растворе сополимера 13 (табл. 1). Каналы прибора промывали тем же раствором. Ни одного случая контаминации эндоскопов какими-либо микроорганизмами после такой обработки отмечено не было.

Специальное исследование выполнено по отсутствии заражения эндоскопов вирусом гепатита после обработки их дезраствором сополимера ПГ. Исследования показали стерильность прибора и в отношении вирусов.

Изобретение относится к медицине и касается препарата для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов и средств личной гигиены. Изобретение заключается в том, что препарат содержит водный раствор сополимера солей полиакиленгуанидина (ПАТ), или полиоксиалкиленгуанидина (ПОАГ), или полиаминоалкиленгуанидина (ПААГ), одна из которых является глюконатом, или лактатом, или цитратом, а другая солью физиологически активной органической кислоты, при соотношении глюконата, или лактата, или цитрата и соли физиологически активной органической кислоты (3:1)-(9:1). В качестве физиологически активной органической кислоты используют лимонную, или сорбиновую, или уксусную, или дегидрацетовую, или бензойную, или акридонуксусную. В качестве средства личной гигиены используют бумажные салфетки, или ватные тампоны, или марлю, или хлопчатобумажную ткань. Изобретение обеспечивает повышение фунгицидной активности и снижение токсичности препарата. 2 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Препарат для борьбы с внутрибольничной инфекцией, обработки медицинских инструментов, оборудования и средств личной гигиены, включающий антисептик на основе соли полигуанидина, отличающийся тем, что в качестве антисептика используют 0,5-5%-ный водный раствор сополимера солей полиалкиленгуанидина, или полиоксиалкиленгуанидина, или полиаминоалкиленгуанидина, одна из которых является глюконатом, лактатом, цитратом, а другая - солью физиологически активной органической кислоты, при соотношении глюконата и соли физиологически активной органической кислоты (3:1) - (9:1), при этом структурная формула сополимера солей полиалкиленгуанидинов, или полиоксиалкиленгуанидинов, или полиаминоалкиленгуанидинов имеет вид

где n=20-50;
x=n/10 - n/3;
R₁ - Н, алкил, арил, аралил, алкилсилоксан;
R₂ - (СН₂)₃О(СН₂)₄О(СН₂)₃-;


Гл - С₆Н₁₂О₇ остаток глюконовой кислоты СН₂ОН-(СНОН)₄СООН;
А - цитрат, сорбат, бензоат, лактат, формиат, дегидроацетат, акридонацетат. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически активной органической кислоты используют лимонную, или сорбиновую, или уксусную, или дегидрацетовую, или бензойную кислоту или акридонуксусную кислоту. 3. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве средства личной гигиены используют бумажные салфетки, или ватные тампоны, или марлю, или хлопчатобумажную ткань.