ПИРУВАТЫ КРЕАТИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК C07C279/22 A61K31/155 

Настоящее изобретение относится к пируватам креатина и их получению, причем речь идет о безводных или содержащих воду солях пировиноградной кислоты с креатином либо о смесях таких солей с креатином или пировиноградной кислотой.

Известно, что соли пировиноградной кислоты, обозначаемые как пируваты, проявляют ценные физиологические и терапевтические свойства для лечения различных заболеваний, как, например, ожирение, избыточный вес, и могут быть использованы также для предотвращения образования свободных радикалов, а также для повышения выносливости (ср. к этому патенты США US 5,508,308, US 5,480,909, US 5,472,980, US 5,395,822, US 5,312,985, US 5,283,260, US 5,256,697, US 5,548,937, а также патент US 4,351,835).

В соответствии с состоянием техники известны щелочные и щелочноземельные пируваты, причем пируваты натрия и калия по причине содержания в них ионов натрия или калия не применимы в терапевтических целях и в качестве пищевых добавок. Пируваты магния и кальция, хотя и не вызывают сомнений в отношении их физиологических свойств, имеют определенный недостаток, поскольку они не отличаются стабильностью при хранении, так как ионы магния и кальция значительно ускоряют разложение пировиноградной кислоты и пируват-ионов, при котором образуются димеры, тримеры и циклические соединения.

В основе настоящего изобретения лежит задача выделить формы пировиноградной кислоты, которые являются физиологически приемлемыми и одновременно обладают повышенной стабильностью при хранении.

Эта задача решена путем приготовления пируватов креатина формулы (I)
(креатин)_х(пируват)_y(Н₂О)_n, (I)
где х = от 1 до 100;
y = от 1 до 10;
n = от 0 до 10.

В соединениях формулы (I) - в соответствии со стехиометрическими требованиями - креатин может быть в незаряженной форме или в виде катиона, и пируват в виде пировиноградной кислоты или в виде аниона.

Таким образом, неожиданно было установлено, что предложенные согласно изобретению пируваты креатина обладают хорошей стабильностью при хранении, хотя пировиноградная кислота является очень нестабильной 2-оксокарбоновой кислотой, и известные соли креатина легко разлагаются с образованием креатина. Поскольку креатин существует в виде внутренней соли и представляет собой только слабое основание, нельзя рассчитывать на то, что могут быть получены стабильные соли креатина монокарбоновых кислот. В соответствии с уровнем техники до сих пор известны только соли креатина сильных ди- и поликарбоновых кислот (ср. WO 96/04 240).

Предлагаемые согласно изобретению пируваты креатина общей формулы (I) содержат физиологически приемлемый катион креатина формулы (II)

Креатин является не только свойственным телу веществом и ценной добавкой к пищевым продуктам, но также обладает ценными терапевтическими свойствами. Уже свыше 100 лет креатин известен в качестве мышечного вещества, служащего источником энергии в мускуле. В ряде научно-исследовательских работ было показано, что поступление креатина может приводить к увеличению мышечной массы и повышению мышечной функции. Существуют также научные данные о том, что слюнные железы под влиянием креатина увеличивают освобождение инсулина. Инсулин вызывает накопление глюкозы и аминокислот в мышечных клетках и способствует синтезу белка. Кроме того, инсулин также уменьшает норму распада белков.

Анион-пируват в предлагаемых согласно изобретению пируватах креатина в нормальном состоянии представляет собой структуру формулы (III)

В пируватах креатина, содержащих кристаллизационную воду, пируват-анион может находиться также в 2,2-дигидрокси-форме, соответствующей формуле (IV)

Пируваты креатина согласно изобретению охватывают соли, которые содержат катион креатина и пируват-анион соответственно 2/2-дигидроксипропионат-анион, предпочтительно в мольном отношении 1:1 или в мольном соотношении, близком к 1: 1. В случае необходимости предложенные согласно изобретению соединения могут также представлять собой смеси таких солей с креатином или пировиноградной кислотой.

Получение предлагаемых согласно изобретению пируватов креатина может быть осуществлено путем относительно простого взаимодействия креатина с пировиноградной кислотой при температурном интервале от -10 до -90^oС, предпочтительно в температурной области от 10 до 30^oС. При этом креатин и пировиноградная кислота взаимодействуют в мольном соотношении от 100:1 до 1:10 и предпочтительно от 5:1 до 1:2.

При этом креатин может быть использован в безводной форме, в виде моногидрата или в виде влажного продукта. Пировиноградная кислота может быть использована в качестве исходного вещества в виде безводной кислоты или в виде водного раствора.

Взаимодействие может быть проведено в отсутствии или в присутствии растворителя или разбавителя, причем в качестве растворителя или разбавителя может быть использован широкий спектр полярных растворителей. При этом предпочтительно применение спиртов (как метанол, этанол, изопропанол, циклогексанол), простых эфиров (как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилендиметиловый эфир), кетонов (как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон) или сложных эфиров (как метиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир муравьиной кислоты) или их смесей. При этом взаимодействие может производиться в известных для техники получения таких аппаратах, как смесители, лопастные сушилки и емкости с мешалками.

Пируваты креатина, содержащие кристаллизационную воду, могут быть получены путем добавления воды в процессе или после взаимодействия пировиноградной кислоты с креатином и/или путем применения водного креатина и/или водной пировиноградной кислоты. В рамках предлагаемого изобретения является возможным также добавление при получении или после него еще других веществ, как фармацевтические вспомогательные для препаратов средства, витамины, минеральные вещества, микроэлементы, углеводы, как глюкоза, декстроза, мальтоза, или аминокислоты, как L-карнитин, или другие пищевые добавки.

Предметом данного изобретения являются, таким образом, также физиологически приемлемые составы, которые содержат пируваты креатина вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым веществом, выбранным из группы, состоящей из фармацевтических вспомогательных средств или носителей, витаминов, минеральных веществ, углеводов, аминокислот или других пищевых добавок.

На основе их оптимальных свойств, таких как физиологическая применимость, высокая стабильность при хранении, а также хорошая водорастворимость и высокая биосовместимость, предлагаемые пируваты креатина находят широкое терапевтическое применение в медицине и в качестве пищевых добавок, причем ценными биологическими и медицинскими свойствами обладают как пируваты, так и креатин.

Неожиданным образом предлагаемые согласно изобретению пируваты креатина при их применении в медицине и в качестве пищевых добавок проявляют явно выраженный синергистический эффект. Они при этом особым образом подходят для лечения кислородной недостаточности (ишемии), а также избыточного веса и ожирения, так как разрушение мышечной массы в процессе лечения уменьшается, причем мышечнообразующее действие пируватов креатина особенно большое значение приобретает при курсах диет. Эти соединения уменьшают также образование свободных радикалов и в состоянии улавливать свободные радикалы или окисленные кислородные специи. Синергистический эффект проявляется, в частности, также при применении пируватов креатина в области спорта для повышения выносливости.

Следующие примеры должны наглядно пояснить данное изобретение.

Пример 1
26,4 г (0,3 моля) Пировиноградной кислоты растворяли при комнатной температуре в 100 мл этилацетата. К этому раствору добавляли 26,2 г (0,2 моля) креатина, и смесь перемешивали 4 часа. Затем белую тонкокристаллическую массу отфильтровывали, и остаток промывали дважды 25 мл этилацетата. Продукт сушили 4 часа при 50^oС в вакуумном сушильном шкафу. Выход составил 95,0%. Пируват креатина (1:1) плавится при температуре от 106 до 110^oС с разложением (в капилляре).

Элементарный анализ С₇Н₁₃N₃O₅: вычислено: С 38,36%, Н 5,94%, N 19,18%; найдено: С 38,23%, Н 6,06%, N 19,28%; ИК (КВr) [1/см]: 620, 829, 880, 976, 1049, 1110, 1177, 1209, 1269, 1354, 1404, 1605, 1663, 1697, 1734, 1763, 2518, 2593, 3147, 3397; ¹H-ЯMP (D₂O, 300 мГц): δ=2,34 (s, 3H, МеСО), 3,08 (s, 3H, me-N), 4,06 (s, 2H, CH₂); содержание по данным ВЭЖХ: креатин 59,8%, пировиноградная кислота 40,2%.

Пример 2
26,2 г (0,2 моля) Креатина перемешивали с 17,6 (0,2 моля) пировиноградной кислоты в ступке. Смесь становилась вязкой и затем затвердевала в белую тонкокристаллическую массу. Выход количественный (>99%). Температура плавления пирувата креатина составила от 109 до 114^oС с разложением (в капилляре).

Пример 3
29,8 г (0,2 моля) Моногидрата креатина тщательно перемешивали с 35,2 г (0,4 моля) пировиноградной кислоты в химическом стакане. Смесь оставляли стоять, причем она в конце концов затвердела в белую тонкокристаллическую массу. Продукт измельчали в ступке и сушили 4 часа при 50^oС в вакуумном сушильном шкафу. Выход количественный (>99%). Полученный таким образом пируват креатина (1:2) плавился при температуре от 90 до 95^oС с разложением (в капилляре).

Пример 4
29,8 г (0,2 моля) Моногидрата креатина перемешивали с 8,8 г (0,1 моля) пировиноградной кислоты с добавкой 20 мл тетрагидрофурана в ступке. Смесь становилась со временем вязкой и затем затвердела в белую тонкокристаллическую массу. Продукт сушили 4 часа при 50^oС в вакуумном сушильном шкафу. Выход количественный (99%). Пируват креатина (2:1) плавился при от 118 до 120^oС с разложением (в капилляре).

Настоящее изобретение относится к пируватам креатина общей формулы (I): (креатин)_x(пируват)_y(H₂O)_n, где x = 1 - 2; y = 1 - 2 и n = 1. Предлагаемые соединения формулы (I) являются ценной пищевой добавкой для повышения выносливости и силы в области спорта. Также изобретение охватывает способ получения пируватов креатина, заключающийся во взаимодействии при мольном соотношении креатина к пировиноградной кислоте от 1:2 до 2:1 при температуре 10 - 50^oС. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. Пируваты креатина общей формулы (I)
(креатин)_x(пируват)_y(H₂O)_n, (I)
где x = 1 - 2;
y = 1 - 2;
n = 1. 2. Пируваты креатина общей формулы (I) по п. 1, отличающиеся тем, что пируват-анион представляет собой анион-2,2-дигидроксипропионата. 3. Способ получения пируватов креатина общей формулы (I) по п. 1 или 2, отличающийся тем, что пировиноградную кислоту и креатин подвергают взаимодействию при мольном соотношении креатина и пировиноградной кислоты от 1: 2 до 2: 1 при температуре 10 - 50^oС. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 10 - 30^oС. 5. Способ по п. 3 или 4, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия проводят в присутствии полярного растворителя. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры или их смеси. 7. Пируваты креатина общей формулы (I) по п. 1 или 2 в качестве пищевой добавки для повышения выносливости и силы в области спорта.

Приоритет по пунктам:
20.12.1996 по пп. 1-8;
11.07.1997 по пп. 9-10.