СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРЕАТИНА ИЛИ МОНОГИДРАТА КРЕАТИНА Российский патент 2001 года по МПК C07C279/14 C07C277/02 

Изобретение касается способа получения креатина или моногидрата креатина путем превращения цианамида с помощью саркозината натрия или калия.

Кератин встречается в мускульной ткани и представляет собой энергетический резерв мускула в форме фосфата креатина. По этой причине креатин применяется в качестве пищевой добавки, в частности, в сфере спорта, причем креатин обычно употребляется в виде моногидрата креатина. Креатин может быть получен из биологического материала, например из мясных отходов, что, однако, с точки зрения технологии является очень дорогостоящим процессом и вызывает проблемы в части гигиены.

Получение креатина осуществляется согласно уровню техники с помощью реакции цианамида с саркозином (см. Ullmann's Encyclopedia of Inductriai Chemictry, 5-е издание, том A 12, 552, издательство VCH-Verlagsgesellschaft, Вайнхайм (1987); Strecker, Jahresbericht ueber die Fortschritter der Chemie (Штрекер, Годовой отчет об успехах химии) 1868, 686 Anm. 1; Volhard, Zeitschrift fuer Chemie (Журнал по химии) 1869, 318].

Основной недостаток при получении креатина или моногидрата креатина из саркозина и цианамида состоит в том, что саркозин представляет собой очень дорогой исходный материал, а при применении дорогого саркозина нельзя получить удовлетворительный выход продукта.

Поэтому в основу настоящего изобретения положена задача разработать способ получения креатина или моногидрата креатина, который бы не обладал названными недостатками в соответствии с уровнем техники, а создавал бы возможность получения креатина или моногидрата креатина при экономически целесообразном выходе продукта, обладающего хорошей чистотой.

Эта задача согласно изобретению решена за счет того, что цианамид вводят во взаимодействие с саркозинатом натрия или калия в воде или в смеси из воды и органического растворителя при температуре от 20 до 150^oC и значении pH от 7,0 до 14,0.

Неожиданно оказалось, что таким способом можно получать желаемый реакционный продукт с хорошим выходом и с очень высокой степенью чистоты. Неожиданным этот эффект является по той причине, что цианамид, как известно, в щелочной зоне димеризуется в дициандиамид, причем максимальная скорость реакции имеет место при значении pH, равном приблизительно 9,6. Кроме того, известно, что выше значения pH, равного 9 наряду с образованием дициандиамида одновременно происходит также присоединение воды к цианамиду при образовании мочевины. И, наконец, известно также, что креатин при нагревании в воде при щелочных условиях разлагается, причем, кроме всего прочего, образуются саркозин, мочевина и метил гидантоина. По этой причине нельзя было рассчитывать на то, что с помощью способа по изобретению можно будет получить хороший выход и высокую степень чистоты желаемого продукта.

Особенно неожиданным является тот факт, что даже технические растворы саркозината натрия и калия, имеющие лишь чистоту от 85 до 90 вес.% и содержащие приблизительно 10 вес.% метилиминодиуксусной кислоты в форме ее солей в качестве примесей, пригодны для получения креатина или моногидрата креатина, обладающих указанными выше преимуществами.

В способе, являющемся предметом настоящего изобретения, в реакцию вводятся реакционные компоненты цианамид и саркозинат натрия или калия при температуре реакции от 20 до 150^oC, предпочтительно при температуре между 50 и 100^oC, при необходимости под давлением.

Существенным моментом данного изобретения является то, что реакция обмена ведется в щелочной зоне pH, равной 7,0-14,0 предпочтительно 9,0-10,0. Соответствующее значение pH устанавливается предпочтительно с помощью неорганической или органической кислоты. В качестве неорганической кислоты (минеральной кислоты) может использоваться, например, соляная кислота, в качестве органической кислоты - предпочтительным образом, саркозин, уксусная кислота или муравьиная кислота. Вместе этого установка значения pH может происходить, однако, сразу с помощью алифатических моно-, ди- или поликарбоновых кислот, в частности с помощью ароматических карбоновых кислот, а также алифатических или ароматических сульфоновых кислот.

В рамках настоящего изобретения имеется также возможность устанавливать значение pH с помощью оснований, в частности с помощью NaOH или KOH, если надо работать в верхнем диапазоне используемых значений pH.

Мольное соотношение цианамида и саркозината натрия или калия может варьироваться в широких пределах. Предпочтительным образом это соотношение может устанавливаться по значениям между 1:4 и 4:1. Особенно предпочтительно используются цианамид и саркозинат натрия и калия приблизительно в эквимолярных количествах, например 0,9:1-1,25:1.

Реакция может проводиться, например, таким образом, что берут водный раствор саркозината натрия или калия, с помощью кислоты или щелочного раствора устанавливают желаемое значение pH добавляют цианамид в форме водного раствора (например, в качестве 50%-го водного раствора) или в твердой кристаллической форме. Можно, однако, поступить таким образом, что установка значения pH будет происходить только во время добавления цианамида.

Альтернативно цианамид и саркозинат натрия или калия могут вноситься в реакционный сосуд одновременно, причем желаемое значение pH устанавливается параллельно с помощью кислоты или основания.

В качестве реакционного сосуда могут использоваться, кроме всего прочего, емкость с мешалкой или шлейфовый реактор. Применение шлейфового реактора рекомендуется прежде всего тогда, когда добавление цианамида в саркозинат натрия или калия и установка значения pH происходят параллельно.

Согласно предпочтительной форме выполнения саркозинат натрия или калия может использоваться в форме соответствующих технических водных растворов, которые предпочтительным образом имеют концентрацию от 35 до 40 вес.% и степень чистоты приблизительно от 85 до 90 вес.%. В противоположность сарказину технические водные растворы саркозината натрия очень дешевы, так как здесь речь идет о продукте крупного производства.

Реакция обмена по изобретению осуществляется очень простым способом в воде или в водной суспензии. Но она может также происходить в водно-органической фазе, например, в присутствии алифатического спирта с 1-5 атомами углерода, предпочтительно в присутствии метанола или этанола. Применение органического растворителя облегчает установление желаемой реакционной температуры путем нагрева реакционной смеси до температуры флегмы.

После прошедшей реакции обмена, которая, как правило, заканчивается спустя 2-5 часов, твердый реакционный продукт может быть выделен с помощью традиционного оборудования, как то центрифуг, фильтрпрессов или нутч-фильтров, работающих под давлением. Для очистки или получения очень чистого креатина или моногидрата креатина реакционный продукт может быть подвергнут последующей обработке холодной или горячей водой, например, путем промывки водой или путем суспендирования в воде. Реакционный продукт может быть также перекристаллизован из воды.

Последующая сушка сырых продуктов может происходить, например, с помощью известных конвекционных или контактных сушилок. В качестве сушилок пригодны, например, камерные, тунельные, решетчатые, ленточные, многоярусные, форсуночные, поточные сушилки, сушилки с псевдоожиженным слоем или барабанные сушилки.

Для получения обезвоженного креатина продукт сушится таким образом, что содержание воды составляет менее 1 вес.%. Этого можно достичь, например, за счет сушки в вакууме при температуре 80^oC.

Для получения моногидрата креатина процесс сушки прерывается при содержании воды, равном приблизительно 12,1 вес.%, или же параметры сушки выбираются таким образом, что содержание воды составляет не менее 12,1 вес.%. Моногидрат креатина имеет теоретическое содержание воды равное 12,08 вес.%. Неожиданно было обнаружено, что сушка влажного креатина может быть произведена целенаправленно таким образом, что получают моногидрат креатина. Для этого пригодна, например, сушка в решетчатой сушилке при 40^oC и давлении от 15 до 20 мбар или сушка в барабанной сушилке при 50^oC и давлении от 180 до 200 мбар.

С помощью способа по изобретению можно получать креатин или моногидрат креатина с выходом от 60 до 90 вес.% и с очень высокой степенью чистоты, которая может достичь 100%, даже если исходить из технических растворов саркозината натрия или калия с чистотой, составляющей всего 85-90 вес.%. Так как также и выход объем/время по изобретению является очень хорошим, то способ великолепным образом годится для использования в техническом масштабе.

Приведенные ниже примеры должны пояснить изобретение более подробно.

Пример 1. Брали 4625 г (16,7 моль) 40 вес.%-ного технического раствора саркозината натрия. При внешнем охлаждении холодной водой и при интенсивном перемешивании с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливали значение pH 9,6 (при 20^oC). Производили нагрев до температуры 80^oC. При интенсивном перемешивании в течение 90 мин равномерно вносили 1548 г (18,4 моль) 50 вес.%-ного водного раствора цианамида (SKW-цианамид L 500) при внутренней температуре от 80 до 85^oC. После окончания добавления цианамида реакционную смесь перемешивали еще 2 ч при внутренней температуре, равной 80^oC. Затем производили охлаждение и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при водяном охлаждении. Кристаллический, хорошо фильтруемый продукт реакции отсасывали и трижды промывали 1250 мл воды до полного удаления хлоридов. Затем производили еще одну промывку 1250 мл теплой воды (40^oC). Сушку осуществляли в вакуумном сушильном шкафу при 40^oC и 20 мбар. Выход готового продукта составлял 1822 г (73,3%, считая на саркозинат натрия) моногидрата креатина. Состав определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии: 88,1% креатина (в расчете 87,9%).

Пример 2 Брали 277,7 г (1 моль) технического 40 вес.%-ного водного раствора саркозината натрия. С помощью концентрированной соляной кислоты устанавливали значение pH, равное 9,6 (при 20^oC), и производили нагрев до температуры 95^oC. Затем при интенсивном перемешивании добавляли 105,1 г (1,25 моль) технического 50 вес.%-ного водного раствора цианамида так, чтобы внутренняя температура не превышала 95^oC. По окончании добавления цианамида в течение еще одного часа производили нагрев при температуре 95^oC. Затем производили охлаждение до 15^oC, кристаллический осадок отсасывали и дважды промывали - каждый раз по 120 мл воды - до полного удаления хлоридов. Осадок перекристаллизовывали из воды и высушивали при 80^oC/20 мбар. Выход готового продукта составлял 73,4 г (56%) креатина. Методом жидкостной хроматографии определяли содержание, равное 100% (в качестве стандарта использовался чистый моногидрат креатина, который имеется в продаже).

Пример 3. 493,2 г (1,78 моль) технического 40 вес.%-ного водного раствора саркозината натрия и 214 г воды помещали в четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и pH-метром. С помощью уксусной кислоты при перемешивании устанавливали значение pH, равное 9,93, при 20^oC. Затем нагревали до температуры 70^oC. При интенсивном перемешивании равномерно в течение 90 мин по каплям добавляли 138,2 г (1,65 моль) 50,2 вес.%-ного водного раствора цианамида (SKW-цианамид L 500)при внутренней температуре от 70 до 72^oC с помощью дозирующего насоса. После окончания добавления цианамида реакционную смесь перемешивали еще 60 мин при внутренней температуре, равной 70^oC^o. После охлаждения до температуры 15^oC кристаллический, хорошо фильтруемый осадок отсасывали и без промывания суспендировали в 330 г воды. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 20^oC. Осадок отсасывали и затем без промывания при 30^oC высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение 16 ч. Выход готового продукта составил 177,7 г (72,7%) моногидрата креатина.

Содержание (HPLC): 88,0% креатина (рассчитано 87,9%)
Креатин (HPLC): < 200 ppm
Дициандиамид : 220 ppm
Вода (весы инфракрасной сушки при 150^oC) : 11,9% (рассчитано 12,08%)
Пример 4. Брали 462,5 г (1,65 моль) технического 40 вес.%-ного водного раствора саркозината натрия и 200 г воды. С помощью концентрированной 98 вес. %-ной муравьиной кислоты устанавливали значение pH, равное 9,81 (при 20^oC). Затем нагревали до температуры 50^oC. При интенсивном перемешивании равномерно в течение 3 ч при внутренней температуре от 50 до 52^oC добавляли 138,2 г (1,65 моль) SKW-цианамида L 500 (технический водный раствор цианамида с содержанием 50,2 вес.%). Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при внутренней температуре, равной 50^oC, затем реакционный продукт отсасывали и без промывания суспендировали в 330 г воды. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при 20^oC. Производили отсасывание, а остаток дважды промывали 100 мл воды. После высушивания в вакууме при 30^oC и 20 мбар были получены 165,2 (67,1%) моногидрата креатина.

Содержание: 88,2% (HPLC, рассчитано 87,9%)
Вода: 12,1% (весы инфракрасной сушки, 105^oC, рассчитано 12,08%)
Пример 5. Брали 674,8 г (2,43 моль) 40 вес.%-ного водного раствора саркозината натрия. С помощью 99 вес.%-ной уксусной кислоты при 70^oC устанавливали значение pH, равное 8,5. После добавления 500 мл метанола при интенсивном перемешивании при температуре флегмы в течение 2 ч добавляли 491,1 г (2,92 моль) 25 вес.%-ного водного раствора цианамида. После окончания добавления раствора цианамида при перемешивании еще в течение 2 ч нагревали с обратным потоком. После охлаждения до температуры 15^oC кристаллической осадок отсасывали, дважды промывали 250 мл воды, а затем перекристаллизовывали из воды. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 80^oC и 15 мбар было получено 176,7 г (46,8%) безводного креатина.

Чистота (HPLC) 99,9%
Пример 6 Аналогично примеру 1 в реакцию обмена с цианамидом вводили 40%-ный водный раствор саркозината калия. Выход готового продукта составил 1875 г (75,3%) чистого моногидрата креатина.

Описывается способ получения креатина или моногидрата креатина, причем цианамид вводят во взаимодействие с саркозинатом натрия или калия в воде или в смеси из воды и органического растворителя при 20 - 150°С и рН 7 - 14. Таким способом можно получать креатин или моногидрат креатина с хорошим выходом 60 - 90 вес.% и с очень высокой степенью чистоты. 13 з.п. ф-лы.

1. Способ получения креатина или моногидрата креатина с использованием цианамида в среде растворителя, отличающийся тем, что цианамид вводят во взаимодействие с саркозинатом натрия или калия при 20 - 150^oC, pH 7 - 14 и в качестве растворителя используют воду или смесь воды и органического растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при 50 - 100^oC. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что значение pH устанавливают 9 - 10. 4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что значение pH устанавливают с помощью неорганической кислоты, предпочтительно с помощью соляной кислоты. 5. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что для установления значения pH используют органическую кислоту, предпочтительно саркозин, уксусную или муравьиную кислоту. 6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что мольное соотношение между цианамидом и саркозинатом натрия или калия устанавливают равным 1 : 4 - 4 : 1. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что мольное соотношение между цианамидом и саркозинатом натрия или калия составляет 0,9 : 1 - 1,25 : 1. 8. Способ по одному из пп.1 - 7, отличающийся тем, что саркозинат натрия или калия используют в форме 35 - 45 вес.%-ного водного раствора. 9. Способ по одному из пп.1 - 8, отличающийся тем, что используют цианамид в форме водного раствора, в частности в виде 50 вес.%-ного раствора. 10. Способ по одному из пп.1 - 9, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют алифатический спирт с 1 - 5 C-атомами. 11. Способ по одному из пп.1 - 10, отличающийся тем, что реакционный продукт обрабатывают холодной или горячей водой. 12. Способ по одному из пп.1 - 11, отличающийся тем, что реакционный продукт перекристаллизовывают из воды. 13. Способ по одному из пп.1 - 12, отличающийся тем, что реакционный продукт высушивают до содержания воды менее 1 вес.% с получением обезвоженного креатина. 14. Способ по одному из пп.1 - 12, отличающийся тем, что реакционный продукт высушивают до содержания воды приблизительно 12,1 вес.% с получением моногидрата креатина.