СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ЖИВОТНЫХ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/195 A61K31/66 A61P37/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной онкологии, и представляет собой способ лечения злокачественных опухолей с использованием препаратов, содержащих аминокислоты.

Использование аминокислот для цитотоксического воздействия на раковые клетки животных и человека известно (Barbul A. Arginine: Biochemistry, Physiology and Therapeutic Implications. J. Parenteral. Enteral. Nutr. 1986, v. 10, n.2, p.217-223). Некоторые из них обладают в эксперименте в опытах in vitro цитотоксическим воздействием на раковые клетки животных и человека, находящиеся в виде суспензии в культуральной среде или в виде монослоя в культуре ткани. Это - простые по составу и получению химические вещества - синтетические аминокислоты, обладающие широким спектром цитотоксического действия на отдельные раковые клетки человека и животных: аланин, лейцин, фенилаланин, глицин, метионин, триптофан.

Основным и очень существенным недостатком вышеназванных средств является их свойство повреждать только отдельные раковые клетки во взвеси или в монослое и не оказывать такого воздействия в опытах in vivo, в случаях, когда эти клетки образуют плотные раковые опухоли в организме млекопитающих. Поэтому названные средства нуждаются в определенных проводниках, помогающих раковым клеткам плотных опухолей млекопитающих их усваивать. (Патент РФ 2061480, кл. А 61 К 31/195, опубл. БИ 16, 1996 г., столбец 4).

Известен способ лечения злокачественных опухолей, в котором использовано противоопухолевое средство, представляющее собой механическую смесь DL-валина и малой нетерапевтической дозы метилтестостерона при следующем соотношении компонентов: 1,0:0,01 (Патент РФ 2061480, кл. А 61 К 31/195, опубл., БИ 16,1996 г. ). Это средство используется при воздействии на гормоночувствительные раковые опухоли у женщин. При воздействии на раковые опухоли, не имеющие гормоночувствительности, используется механическая смесь, состоящая из DL-валина, метандростенолона и фтивазида, при следующем соотношении компонентов 1,0: 0,01: 0,1. Эти средства обеспечивают высокий антибластический эффект при действии на раковые опухоли с отсутствием побочного токсического воздействия и с одновременным повышением противоопухолевой резистентности всего организма.

Предлагаемый способ прошел клиническое использование при лечении больных-добровольцев и рекомендуется при лечении гормоночувствительных раковых опухолей у женщин, а также в запущенных случаях при потере опухолями гормоночувствительности.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа лечения злокачественных опухолей с помощью препаратов, представляющих собой характерные для организма средства, в частности его естественные метаболиты.

Поставленная задача решена тем, что предложен способ лечения злокачественных опухолей с использованием в терапевтических дозах противоопухолевого средства, в состав которого входят глицин и пирофосфат натрия при следующем соотношении компонентов (по массе): 1: 0,09.

Предложенное противоопухолевое средство представляет собой комбинацию двух нормальных метаболитов и обеспечивает высокий антибластический эффект при действии на раковые опухоли с отсутствием побочного токсического воздействия.

Применение в предлагаемом способе указанной выше композиции вызывает угнетение роста опухолей. Последнее обусловлено снижением в организме уровня одноуглеродных фрагментов, необходимых для биосинтеза нуклеотидов.

Угнетение биосинтеза нуклеотидов имеет место и при воздействии ряда современных противоопухолевых препаратов из класса метоболитов, например метотрексата или 5-фторурацила. Однако в этом случае в биосинтез включаются чужеродные соединения и одновременно с угнетением опухолевого роста имеет место проявления токсичности, как правило, весьма высокой.

В предлагаемом способе происходит индукция естественного механизма регуляции метаболизма, что не ведет к проявлениям токсичности.

Эффект действия противоопухолевого средства связан с прямым или опосредованным повреждением структуры и функций нуклеиновых кислот опухолевых клеток.

Многочисленные исследования механизмов действия современных противоопухолевых препаратов показали, что снижение уровня нуклеотидов в опухолях может быть достигнуто за счет усиления процессов катаболизма либо снижения интенсивности образования одноуглеродных фрагментов - предшественников биосинтеза нуклеотидов. В предлагаемом варианте выбран путь к снижению нуклеотидов в опухолях за счет снижения интенсивности образования одноуглеродных фрагментов - предшественников биосинтеза нуклеотидов. Ингибирование образования одноуглеродных фрагментов приводит не только к снижению образования нуклеотидов, но и процессов метилирования. От интенсивности процессов метилирования, как известно, зависит образование ТТФ, стимулирующего пролиферацию клеток. Введение избытка глицина позволило снизить интенсивность образования одноуглеродных фрагментов. Источником одноуглеродных фрагментов является серин, образующийся из 3-фосфоглицерата. 3-Фосфоглицерат, в свою очередь, образуется в результате характерного для опухолей гликолиза (Мецлер Д. , Биохимия, М.: из-во "Мир", 1980 г., т.3). β- Углерод серина переносится на тетрагидрофолат с образованием метилен-H₄-фолата и глицина. Метилен-Н₄-фолат является донором метильных групп для образования ТТФ (Резцова В.В., Филов В.А. О связи между интенсификацией гликолиза в опухолях с увеличением биосинтеза нуклеотидов. Вопросы онкологии, 1992 г., т.38, 11, стр. 1283-1291). Избыточное введение глицина является сигналом для снижения интенсивности гликолиза и образования серина. Введенный в избытке глицин сам становится акцептором метильной группы от метилен-Н₄-фолата с последующим образованием серина. Последний по принципу обратной связи должен вызвать уменьшение интенсивности образования его предшественников. Введение избытка глицина по существу индуцирует замкнутый цикл, в котором сам глицин становится акцептором метальных групп с образованием серина и последующей передачей их снова на тетрагидрофолат.

В предлагаемом способе глицин используется вместе с пирофосфатом натрия. Избыток последнего является сигналом к снижению биосинтетических процессов, идущих с выделением пирофосфата. Использование этих компонентов вместе позволило создать комбинацию метаболитов, обладающую сильным противоопухолевым эффектом, что было показано на экспериментальных опухолях мышей и крыс. Комбинация включает глицин и пирофосфат натрия, взятых в соотношении (по массе): 1: 0,09.

Нижеследующие примеры иллюстрируют влияние в предлагаемом способе противоопухолевого средства на рост экспериментальных опухолей мышей и крыс.

Пример 1
Солидную карциному Эрлиха перевивали мышам линии SHR подкожно путем введения асцитной жидкости, содержащей 10 млн. опухолевых клеток. С 1 по 4 день роста опухолей внутримышечно вводили глицин в дозе 275 мг/кг, пирофосфат натрия в дозе 25 мг/кг и 300 мг/кг смеси глицина и пирофосфата натрия, взятых в соотношении 1:0,09. Результаты представлены в табл.1
Из табл.1 видно, что глицин и глицин в смеси с пирофосфатом натрия приводят к торможению роста опухолей, достоверному на 7 и 9 дни после трансплантации опухоли, однако при этом смесь глицина и пирофосфата натрия более активна и торможение опухоли Эрлиха на 7 день достигает 86%, а на 9 день составляет 66%, против 71 и 59% соответственно (для глицина).

Пример 2
Карциносаркому Уокер перевивали подкожно белым беспородным крысам путем введения взвеси, содержащей 10 млн. опухолевых клеток. Глицин в дозе 275 мг/кг, пирофосфат натрия в дозе 25 мг/кг и их комбинацию в дозе 300 мг/кг вводили внутримышечно ежедневно с 3 по 7 день после трансплантации опухолей. Результаты представлены в табл.2.

Как видно из табл. 2, глицин и пирофосфат натрия достоверно снижают темп роста опухолей на 7 и 10 дни после их трансплантации. При этом смесь глицина и пирофосфата натрия также тормозит рост опухолей, но несколько больше и на 14 день также достоверно.

Пример 3
Аденокарциному молочной железы Са755 перевивали подкожно путем введения взвеси 10 млн. опухолевых клеток мышам C₅₇Bl. Пирофосфат в дозе 25 мг/кг, глицин в дозе 275 мг/кг и их смесь в дозе 300 мг/кг вводили ежедневно внутримышечно с 3 по 7 день после трансплантации опухолей (всего 5 введений). Результаты представлены в табл.3.

Как видно из представленных в табл.3 результатов, совместное введение глицина с пирофосфатом натрия вызывает эффективное угнетение роста аденокарциномы молочной железы мышей (т.е. карциномы Са755).

Таким образом, предлагаемый способ достаточно эффективен при лечении злокачественных опухолей различной этиологии и в нем использованы средства, характерные для организма.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной онкологии, и касается лечения злокачественных опухолей. Для этого вводят комбинацию глицина в дозе 275 мг/кг и пирофосфата натрия в дозе 25 мг/кг массы тела животного. Введение избытка глицина и пирофосфата приводит к выраженному противоопухолевому эффекту при экспериментальных опухолях мышей и крыс. 3 табл.

Способ лечения злокачественных опухолей у животных путем введения глицина, отличающийся тем, что применяют комбинацию нормальных метаболитов - глицина 275 мг/кг и пирофосфата натрия 25 мг/кг.