5-ОКСИМЕТИЛ-5-[3-(2-ХЛОРЭТИЛ)-3-НИТРОЗОУРЕИДО]-2-ЦИКЛОГЕКСИЛ-1,3-ДИОКСАН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2002 года по МПК C07D319/08 A61K31/357 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к области биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс.

Задачей изобретения является создание нового, более эффективного противоопухолевого средства. Поставленная задача достигнута синтезом соединения формулы

Это соединение может быть использовано в качестве противоопухолевого лекарственного средства. Предлагаемое соединение синтезировано в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

Прототипом предлагаемого соединения является препарат CCNU - 1-циклогексил-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина, применяемый в медицинской практике и синтезированный в США. Недостатком прототипа является его низкая растворимость в воде, что делает невозможным создание инъекционной лекарственной формы. (Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 2000, 384 с.).

Синтез этого соединения осуществляется по следующей схеме.

Взаимодействием 2-циклогексил-5-амино-1,3-диоксана с пентахлорфениловым эфиром N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в безводном диметилформамиде получен к 5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2-циклогексил-1,3-диоксан.

Предлагаемое соединение - низкоплавкое вещество светло-желтого цвета. Состав данного соединения доказан элементным анализом, индивидуальность ТСХ, строение ИК и ЯМР спектрами.

Получение предлагаемого соединения и его биологические свойства иллюстрируются следующими примерами.

Исходный 2-циклогексил-5-амино5-оксиметил-1,3-диоксан получен методом, описанным в работе: Крайз Б.О., Шенберг Н.Н., Ивин Б.А. VI. Соединения с электрофильной реакционной способностью. Синтез и свойства новых 2,2-диметил-5-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-диоксанов и 2-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-пропандиолов. - Жорх. 1985, т. 21, вып.2, с. 419-427.

Пентахлорфениловый эфир N-нитрозо-N-(2-хлор-этил)карбаминовой кислоты синтезирован методом, описанным в работе: J. Martinez, J. Oiry, J. Imbach, F. Winternitz. Activated N-Nitrosocarbamates for Regioselective Synthesis of N-Nitrosoureas. - J. Med. Chem. 1982, v. 25, p. 178-182.

Пример 1. Синтез 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2-циклогексил-1,3-диоксана.

Раствор 0,01 моля 2-циклогексил-5-амино-5-оксиметил-1,3-диоксана и 0,01 моля пентахлорфенилового эфира N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в 10 мл безводного ДМФА перемешивали 4 ч при 0-5^oС. Затем реакционную массу выливали в 50 мл ледяной воды, выпавший желтый осадок отфильтровывали, промывали водой (3•10 мл), остаток очищали переосаждением из ацетона пятикратным по объему количеством гексана. Выход 2,23 г (75%). Т. пл. 66-70^oС (с разл.), ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, R_f=062 (элюент ацетон:гексан 1:2).

Найдено, %: Сl 11,87. Вычислено, %: Сl 11,70.

ПМР спектр (в CDCl₃), δ м.д.: 1,3-1,85 м (10Н, 2-С₆Н₁₀), 3,98 д. (2Н, 4,6-СН₂-экваториальные), 4,10 д. (2Н, 4,6-СН₂-аксиальные), 3,45 т (2Н, СlСН₂), 4,11 т (2Н, CH₂N), 4,84 с (2Н, СН₂OН), 7,62 с (1Н, NH).

ЯМР ¹³С (в CDCl₃), δ м.д.: 38,5 (СlСН₂), 39,7 (CH₂N), 152,8 (С=O), 62,4 (С⁴, С⁶), 55,1 (С⁵), 79,8, 62,9 (СН₂OН), 98,8 (С⁵), 22,2, 25,2, 29,4, 34,6 (2-С₆Н₁₀).

ИК-спектр суспензии в вазелиновом масле, см^-1: 3280 (NH), 1727 (С=O), 1480 (N=O), 1047, 1085, 1153 (С-O), 736 (С-Сl).

Пример 2. Изучение токсичности предлагаемого соединения.

Острая токсичность соединения изучалась на мышах SHR. Навеску вещества растворяли в спирте, полученный спиртовой раствор разбавляли изотоническим раствором хлористого натрия и вводили мышам внутрибрюшинно. ЛД₅₀ у мышей при однократном внутрибрюшинном введении составила 49 мг/кг. Максимально переносимая доза при однократном внутрибрюшинном введении равнялась 20 мг/кг.

Пример 3. Влияние предлагаемого соединения на лейкемию Р-388.

Лейкемию Р-388 перевивали внутрибрюшинно мышам ДВА₂ введением 10⁶ опухолевых клеток. При однократном внутрибрюшинном введении предлагаемого соединения в дозе 20 мг/кг на 3 день после перевивки продолжительность жизни мышей возросла на 451% по отношению к контролю, тогда как под влиянием CCNU, введенного в максимально переносимой дозе 40 мг/кг, продолжительность жизни мышей увеличилась на 298% (табл. 1).

Пример 4. Влияние предлагаемого соединения на рост плоскоклеточной карциномы легких Льюис.

Карцинома легких Льюис была перевита подкожно мышам С₅₇ВL введением 0,2 мл 10% взвеси опухолевых клеток в физиологическом растворе. Предлагаемое соединение было введено внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг в 3 день после перевивки. В результате лечения торможение роста опухоли по сравнению с контролем достигало 82% (табл. 2).

Пример 5. Влияние предлагаемого соединения на рост карциносаркомы Уокер у крыс.

Карциносаркома Уокер была перевита крысам подкожно введением 0,4 мл 10% взвеси измельченной опухолевой ткани в физиологическом растворе. Предлагаемое соединение было введено однократно на 6 день после перевивки, в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно. Торможение роста опухоли в различные сроки после введения предлагаемого соединения составило 92-98% (табл. 3).

Таким образом, предлагаемое соединение является высокоактивным цитостатическим средством, обладающим выраженным терапевтическим эффектом на всех 3 штаммах исследованных перевиваемых опухолей. Сравнение противоопухолевой активности предлагаемого соединения и CCNU на мышах с лейкемией Р-388 показало преимущество предлагаемого соединения.

Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным соединениям, обладающим противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс. Описывается новое соединение 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксана формулы I, обладающее противоопухолевой активностью. Соединение I является высокоактивным цитотоксическим средством, обладающим выраженным терапевтическим эффектом на всех 3 штаммах исследованных перевивных опухолей. Сравнение противоопухолевой активности заявляемого соединения и ССNU на мышах с лейкемией Р-388 показало преимущество заявляемого соединения. 3 табл.

5-Оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксан формулы I

обладающий противоопухолевой активностью.