СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОВТОРНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/21 A61K31/45 A61K31/16 A61K31/401 A61K31/616 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности кардиологии.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современности. В большинстве экономически развитых странах до 40% смертей приходится на ИБС (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000). Инфаркт миокарда является одним из наиболее грозных проявлений ИБС, имеет высокую смертность и приводит к инвалидизации населения. Особенно высок риск смертельных исходов и развития сердечной недостаточности при повторных инфарктах миокарда. Поэтому профилактика повторных инфарктов миокарда является важнейшей задачей медицины.

В настоящее время установлено, что наиболее эффективными препаратами для вторичной профилактики ИБС являются бета-адреноблокаторы (БАБ) и дезагреганты, в частности ацетилсалициловая кислота (аспирин) или тиклопидин (тиклид). Антиишемические и антиаритмические свойства БАБ служат основанием для их длительного назначения с профилактической целью у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Известен способ вторичной профилактики ИБС при помощи бета-адреноблокаторов. Суммарный анализ данных 17 контролируемых исследований были проведены S. Yusuf et al., 1985 (Yusuf S., Peto R., Lewis J., Collins R., Sleight P. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overwew of the randomised. //Prog. Cardiovasc. Dis. 1985, v. 27, p. 335-371) и Gottlieb S. S. et al., 1998 (Gottlieb S.S., G., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. //New England Journal of Medicine, 1998, v. 339, 8, p. 489-496), где они показали, что длительная терапия БАБ больных, перенесших инфаркт миокарда, приводит к снижению общей смертности на 22%, внезапной смертности на 32% и частоты нефатального повторного инфаркта миокарда на 27%. Наиболее эффективны были БАБ у пациентов, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда (Q-образущий инфаркт). При этом во всех исследованиях использовались высокие дозы бета-адреноблокаторов: пропранолол в суточной дозе 180-240 мг, атенолол 100-200 мг и т.д.

Недостатком этого способа является то, что такие высокие дозы дают довольно высокий процент побочных осложнений (от 16 до 42%), что ограничивает широкое применение бета-адреноблокаторов в клинической практике. Кроме того, их эффективность все-таки не превышает 27%. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на повышение эффективности БАБ.

В последние 10 лет ведется активное изучение эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (АПФ) при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако большинство исследований посвящено изучению эффективности ингибиторов АПФ при гипертонической болезни и сердечной недостаточности. Имеются немногочисленные работы, оценивающие эффективность ингибиторов АПФ, при остром инфаркте миокарда (SAVE, 1992, AJRE, 1994) и единичные оценивающие их эффективность при вторичной профилактике ИБС (CONSENSUS II, SOLVD, 1992). Во всех выше перечисленных исследованиях оценивалось в основном влияние ингибиторов АПФ на смертность и предотвращение сердечной недостаточности.

Известен способ лечения острого инфаркта миокарда и вторичной профилактики ИБС с использованием монотерапии эналаприла. В исследованиях CONSENSUS II, 1992 (Swedberg К., Held P., Kjekshus J et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Result of Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II. //New Engl. J. Med, 1992, v. 327, p. 678-684) и SOLVD, 1992 (Yusuf S., Pepine C., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fraction. //Lancet, 1992, v. 340, p. 1173-1178) эналаприл использовался в возрастающей дозировке с 2,5 до 20 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что эналаприл снижает частоту повторных инфарктов миокарда, эпизоды нестабильной стенокардии и уменьшает потребность в проведении операций по реваскуляризации миокарда. Было доказано, что ингибиторы АПФ особенно эффективны у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, развивающейся после инфаркта миокарда, при фракции выброса 40% и ниже, а также у пациентов с артериальной гипертензией.

Недостатками данного способа является то, что у больных с сохраненной фракцией выброса монотерапия эналаприлом оказалась малоэффективной. У пациентов без гипертонической болезни использование эналаприла было ограничено частотой развития осложнений и, в частности, артериальной гипотензией и тахикардией. Это связано с тем, что в данном исследовании использовались высокие дозы эналаприла - 10-20 мг 2 раза в сутки, применяемые в основном для лечения гипертонической болезни.

Комбинированное применение ингибитора АПФ и бета-адреноблокатора встречается сравнительно редко и в основном при лечении гипертонической болезни. Вместе с тем, как было указано на заседании Московского городского научного общества терапевтов (ноябрь 1999), это может оказаться очень полезной комбинацией (Кардиология, 2000, 6, с. 91-104). Нами не найдено исследований, где бы такая комбинация использовалась для вторичной профилактики ИБС, особенно без сопутствующей гипертонии.

Задача данного изобретения состоит в повышении эффективности вторичной профилактики ИБС и уменьшении побочных осложнений после перенесенного первичного крупноочагового инфаркта миокарда без сопутствующей артериальной гипертонии с помощью совместного применения кардиоселективного бета-адреноблокатора атенолола и ингибитора АПФ энапа в небольших дозах.

Поставленная задача достигается тем, что на 16-18 день от начала заболевания инфарктом миокарда больным без сопутствующей артериальной гипертонии назначались атенолол 12,5 мг утром и энап 2,5 мг вечером. На 2-й неделе увеличивали дозу атенолола до 12,5 мг утром и вечером, оставляя дозу энапа 2,5 мг вечером. На 3-й неделе атенолол продолжали принимать по 12,5 мг утром и вечером и энап по 2,5 мг утром и вечером. При отсутствии гипотонии на 4-5 неделе увеличивали дозу атенолола до 25 мг утром и вечером и энап по 2,5 мг утром и вечером. Данную терапию продолжали в течение 2-х лет на фоне регулярного приема 125 мг аспирина однократно и пролонгированных нитратов в общепринятых дозировках.

Новизна метода:
1. Предлагаемый способ основан на сочетанном применении атенолола и энапа у больных, перенесших первичный крупноочаговый (Q-образующий) инфаркт миокарда, с сохраненной фракцией выброса (более 45%).

2. Это позволяет использовать оба препарата в небольших дозах, повышая эффективность вторичной профилактики и уменьшая число побочных эффектов.

3. Одновременное использование двух препаратов в малых дозах позволяет уменьшить число побочных эффектов и, в частности, гипотонии и позволяет использовать данный метод лечения у пациентов без сопутствующей артериальной гипертонии.

Сущность способа заключается в следующем. Больным, перенесшим первичный крупноочаговый инфаркт миокарда, и при отсутствии гипертонической болезни на 16-18 день инфаркта назначается комбинированная терапия кардиоселективным бета-адреноблокатором атенололом и ингибитором АПФ эналаприлом (например, энап фирмы KRKA, Словения). Лечение начинаем с минимальных доз. Атенолол назначается в дозе 12,5 мг утром, эналаприл (энап) 2,5 мг вечером. При хорошей переносимости лечения и отсутствии побочных эффектов в виде гипотонии на следующей неделе дозу атенолола увеличиваем до 12,5 мг 2 раза в день (утром и вечером), доза эналаприла оставалась прежней (2,5 мг вечером). На 3-й неделе увеличиваем дозу эналаприла до 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), доза атенолола остается 12,5 мг 2 раза в сутки. При отсутствии гипотонии на 4-5 неделе увеличиваем дозу атенолола до 25 мг 2 раза в день - утром и вечером, доза эналаприла остается прежней (по 2,5 мг 2 раза в день). Данную терапию пациенты получают в течение 2-х лет, продолжая принимать с первого дня заболевания инфарктом аспирин 125 мг однократно и при необходимости пролонгированные нитраты в общепринятых дозировках, например кардикет по 40 мг 2 раза в день. Постепенное наращивание дозы препаратов позволило избежать осложнения от проводимой терапии в виде гипотонии, которая отмечалась только у 2,08% больных.

Нами проведено исследование, где оценивалась эффективность комбинированной терапии атенололом и эналаприлом с монотерапией одним атенололом.

Материалы и методы.

В исследование включено 66 мужчин в возрасте 42-60 лет, перенесших первичный крупноочаговый инфаркт миокарда (инфаркт миокарда с зубцом Q). Ни у одного из них не было сопутствующей артериальной гипертензии. Случайным методом больные разделены на 2 идентичные группы. См. табл. 1.

В 1-й группе 36 больных в течение 2-х лет получали лечение предложенным методом. На 16-18 день инфаркта миокарда к лечению нитратами и ацетилсалициловой кислотой добавлялись атенолол в дозе 12,5 мг утром и эналаприл (энап фирмы KRKA, Словения) 2,5 мг однократно вечером. При хорошей переносимости на следующей неделе дозу атенолола увеличивали до 12,5 мг 2 раза в сутки, доза энапа оставалась 2,5 мг однократно вечером. Еще через неделю увеличивали дозу энапа до 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), доза атенолола оставалась 12,5 мг 2 раза в день.

Во 2-й (контрольной) группе 30 пациентов в течение 2-х лет получали кардиоселективный бета-адреноблокатор атенолол. На 12-16 день инфаркта миокарда к лечению нитратами и ацетилсалициловой кислотой добавляли атенолол. Лечение начинали с дозы 12,5 мг однократно с постепенным увеличение дозы на 12,5 мг каждые 3 дня при хорошей переносимости. Средняя суточная доза атенолола в данной группе составила 66,9±3,4 мг, что достоверно больше, чем в 1-й группе, р<0,001.

Группы были идентичными по большинству прогностически важным признакам: возрасту, тяжести стенокардии, наличию сопутствующей артериальной гипертонии, толерантности к физическим нагрузкам, фракции выброса, см. табл. 1.

Результаты.

В течение 1-го года в каждой группе умерло по одному больному, что составило 2,8±2,0% в 1-й и 3,3±2,2% во 2-й, различие недостоверно. Повторный нефатальный инфаркт миокарда развился в 1-й группе у 1 (2,8+2,0%) больного, во 2-й - у 3 (10,0+3,7%). Различие не достоверно.

В течение 2-го года в каждой группе умерло еще по одному пациенту. Повторный нефатальный инфаркт миокарда развился в 1-й группе у 1 (2,8±2,0%) больных, что несколько ниже, чем во 2-й - у 2 (6,6+3,1%), различие недостоверно.

Таким образом, в течение 2-х лет смертельные исходы отмечены в 1-й группе у 2 (5,6±2,8%) больных, во 2-й также у 2 (6,7±3,1%). Повторные инфаркты миокарда в течение 2-х лет развились в 1-й группе у 2 (5,6±2,8%) пациентов, что достоверно ниже, чем во 2-й - у 5 (16,7±4,5%), р<0,05. Во 2-й группе в течение 2-х лет у одного пациента развился тромбоишемический инсульт, при отсутствии таковых в первой. Суммированные неблагоприятные исходы (смерти+повторные инфаркты миокарда+инсульты) установлены в 1-й группе у 4 (11,1+3,9%) пациентов, что достоверно ниже, чем во 2-й - у 8 (26,7+5,4%), р<0,01 (t=2,4).

Улучшение клинического состояния в 1-й группе отмечалось у 30 (83,3±6,2%) больных, что достоверно выше, чем во 2-й - у 16 (53,0±6,1%), p<0,001 (t=3,5). См. табл. 2.

Осложнения от проводимой терапии достоверно реже отмечались в группе, получающей комбинированную терапию атенололом и энапом, чем в группе, получающей монотерапию атенололом: 1-й группе - у 2 (5,6±2,8%), во 2-й - у 6 (20,0+8,1%) больных соответственно, р<0,01 (t=2,6). В 1-й группе основным осложнением была гипотония, которая исчезала после уменьшения дозы энапа. Во 2-й группе осложнения были следующие: гипотония у 2, выраженная синусовая брадикардия у 1, появление "перемежающейся хромоты" у 2, сердечная недостаточность у 1 пациента. Все эти осложнения потребовали отмены атенолола.

Выводы. Комбинированная терапия атенололом и эналаприлом больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда, без сопутствующей артериальной гипертонии позволяет достоверно уменьшить число неблагоприятных исходов, особенно повторных инфарктов миокарда, и осложнений против монотерапии атанололом в больших дозах.

Пример.

Больной С. 54 лет 26.10.97 перенес первичный крупноочаговый инфаркт миокарда в передне-перегородочной обл., верхушке левого желудочка. С 26.10 по 14.11.97 стационарное лечение в кардиологическом отделении больницы 29. Перед выпиской из стационара у больного имелись редкие приступы стенокардии при физ. нагрузках до 2 раз в неделю, купируемые нитросорбидом. Физическая активность 1,0 км/сут. Толерантность к физическим нагрузкам по данным ВЭМ от 13.11.97 - 450 кгм. Критерии прекращения пробы ишемические. По ЭХОКГ: КСО - 78,0 мл, КДОЛЖ - 146 мл, ФВ - 47%. Больной получал лечение кардике-40 по 1 табл. 2 раза в день и аспирин 250 мг однократно. Больной был выписан 14.11.97 на амбулаторное лечение в кардиологический диспансер. В кардиологическом диспансере с 15.11.97 в лечение были добавлены атенолол 12,5 мг утром и энап 2,5 мг на ночь. Переносимость лечения была хорошей. На следующей неделе (с 21.11.97) доза атенолола увеличена до 12,5 мг 2 раза в день, а еще через неделю (с 25.11.97) увеличена доза энапа по 2,5 мг 2 раза в день. На 4 неделе амбулаторного лечения доза атенолола увеличена до 25 мг 2 раза в день, энап оставлен в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Переносимость лечения оставалась хорошей. АД находилось в пределах 110/80 до 120/80 мм рт. ст. У больного отмечено исчезновение приступов стенокардии, повышение толерантности к физическим нагрузкам до 750 кгм, увеличение физической активности (ходит до 4,5 км/день). На 113 день выписан к труду в своей профессии слесаря. В течение 2-х лет продолжал принимать атенолол 25 мг 2 раза в сутки, энап 2,5 мг утром и вечером на ночь, аспирин 125 мг однократно. Приступов стенокардии и одышки нет. Ходит без ограничений. Толерантность к физическим нагрузкам через 1 год 900 кгм, через 2 года 750 кгм. Критерии прекращения пробы неишемические, в обоих случаях усталость. По ЭХОКГ через 2 года КСО 61,2 мл, КДОЛЖ - 189 мл, фракция выброса повысилась до 67,6%. В течение 2-х лет переносимость лечения оставалась хорошей.

Изобретение относится к медицине, в частности кардиологии, и касается профилактики повторного инфаркта у лиц без гипертонической болезни. Сущность способа заключается в том, что на 16-18 день от начала инфаркта миокарда вводят атенолол 12,5 мг утром и энап 2,5 мг вечером. На второй неделе увеличивают дозу атенолола до 12,5 мг утром и вечером, оставляя дозу энапа 2,5 мг вечером. На третьей неделе атенолол продолжают вводить по 12,5 мг утром и вечером и энап по 2,5 мг утром и вечером. При отсутствии гипотонии на 4-5 неделе увеличивают дозу атенолола до 25 мг утром и вечером. Данную терапию продолжают в течение двух лет на фоне регулярного однократного приема 125 мг аспирина и пролонгированных нитратов в общепринятых дозировках. Способ повышает эффективность профилактики повторного инфаркта миокарда. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ профилактики повторного инфаркта миокарда у больных без гипертонической болезни, включающий терапию кардиоселективным бета-адреноблокатором, отличающийся тем, что дополнительно назначают ингибитор АПФ, причем лечение начинают на 16-18 день развития инфаркта миокарда и проводят в 3 этапа по 1 неделе и продолжают в течение двух лет на фоне приема 125 мг аспирина однократно и пролонгированных нитратов в общепринятой дозировке. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кардиоселективного бета-адреноблокатора используют атенолол. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора АПФ используют эналаприл. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при отсутствии гипотонии в течение первой недели назначают 12,5 мг атенолола утром и 2,5 мг эналаприла вечером, в течение второй недели назначают по 12,5 мг атенолола утром и вечером и 2,5 мг эналаприла вечером, в течение третьей недели атенолол 12,5 мг и эналаприл 2,5 мг утром и вечером и продолжают лечение в течение двух лет атенолол по 25 мг утром и вечером, эналаприл по 2,5 мг также утром и вечером. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при развитии гипотонии на любом этапе лечения назначают атенолол 12,5 и эналаприл 2,5 мг на весь срок лечения.