СПОСОБ ОЗДОРОВЛЕНИЯ ГЛАЗНОГО НЕРВА И СЕТЧАТКИ ГЛАЗА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/382 A61P27/02 A61P27/06 

На протяжении большей части этого столетия глаукома считалась глазной болезнью, приводящей к слепоте, вызываемой повышенным давлением внутри глаза. Это давление разрушало внутренние глазные ткани, приводя к потере поля зрения. Наука считала, что если внутриглазное давление (IOР) понизить до уровня ниже 21 мм ртутной шкалы, развитие болезни могло быть остановлено или замедлено. Однако существует много случаев, когда глаукома возникала при IOР ниже 21 мм ртутной шкалы, поэтому уровень IOР не является важным фактором зарождения этой болезни. Недавно появились свидетельства того, что глаукома может иметь сосудистое происхождение, а возможно, и вазоспазматическое. Новые научные методики позволяют нам более внимательно посмотреть на заднюю часть глаза и оценить глаукому с точки зрения кровоообращения, метаболизма и гематологии, и, следовательно, лучше определить причину болезни.

Чтобы глаз мог видеть, свет проходит через роговицу и хрусталик, проникает в заднюю часть глаза через сетчатку, проходит через ганглиозные клетки и биполярные клетки. Затем он идет вниз к наружным сетевидным слоям через синаптический пузырек, внутреннее волокно, ядро, внешние волокна, концевые дуги, ресничку и наконец достигает зрительных рецепторов, которые могут рассматриваться как пленка одноступенного процесса, подвергаемая обработке видимым световым лучом. После того как световой луч был обработан в дисках зрительных рецепторов, он проходит обратно через ресничку, эллипсоид, миоид, клетки Мюллера, внешнее волокно, ядро, внутреннее волокно, синаптический пузырек, другой сетевидный слой, внутренний ядерный слой, биполярные клетки, внутренний сетевидный слой и наконец достигает ганглиозных клеток, где он преобразуется в аксоновый сигнал. После того как он достигает ганглиозных клеток, сигнал передается по волокнам зрительного нерва в головной мозг, где он оценивается и объединяется зрительными долями головного мозга для создания зрительного образа. Считается, что непрерывный сигнал, который несет сетчатка, диск зрительного нерва и волокна зрительного нерва представляют собой наиболее важный аспект для формирования зрительного образа и адекватного кровотока, который питает ткани и поэтому обеспечивает аксоновый поток. Глаукома рассматривается как прогрессирующая потеря аксонов зрительного нерва, которая приводит к прерывистому сигнальному потоку, результатом чего является нарушение поля зрения, которое через более продолжительные периоды времени приводит к слепоте.

Было обнаружено, что лекарственные препараты в классе ингибиторов карбонатдегидрогеназы (CAIs) при введении их в глаз могут привести к значительному увеличению скорости кровотока в сетчатке и диске глазного нерва. CAIs включают в себя такие лекарственные препараты, как дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и другие соединения, описанные в патентах США 4797413, 4386098, 4416890 и 4426388, и им подобные. Дорзоламид, S,S-5,6-дигидро-4-этиламино-6-метил-4Н-тиено-[2,3-b] тиопиран-2-сульфонаимид-7,7-диоксидгидрохлорид и его трансэнантиомер были недавно одобрены FDA для использования при лечении глазной гипертензии, связанной с глаукомой. CAIs продемонстрировали свою активность, подавляя ферменты, карбонатдегидрогеназу, и содействуя образованию водянистой жидкости, полученной путем обмена карбонатдегидрогеназы. CAIs блокируют или задерживают путь обмена этого притока посредством подавления карбонатдегидрогеназы. Дорзоламид, который недавно был принят под товарным знаком TRUSOPT^R, является первым локально эффективным CAI для клинического использования.

Настоящее изобретение представляет собой способ увеличения скорости кровотока сетчатки и диска глазного нерва путем локального применения CAIs.

Настоящее изобретение основано на том открытии, что CAIs могут сохранять или улучшать зрение путем увеличения скорости кровотока как сетчатки, так и диска глазного нерва. Было установлено, что положительные результаты были достигнуты без какого-либо изменения ширины сосудов сетчатки, что могло бы быть причиной увеличения скорости потока.

Были проведены исследования с использованием Trusopt, конкретного ингибитора карбонатдегидрогеназы. Это известное соединение, использующееся как ингибитор карбонатдегидрогеназы и для снижения внутриглазного давления, как оно описано в патенте США 4797413.

Используемый CAI предпочтительно применяется в виде глазных фармацевтических составов, предназначенных для местного введения в глаз, типа растворов, мазей или твердого включения. Эти составы могут содержать от 0,01 до 5% и, особенно, от 0,5% до 2% лекарственного средства. Более высокие дозы (например, около 10% или ниже) могут применяться при условии, что доза является эффективной для увеличения скорости кровотока. В качестве одной дозы для глаза человека используется от 0,001 до 5,0 мг, предпочтительно от 0,005 до 2,0 мг, и, особенно, от 0,005 до 1,0 мг.

Фармацевтический препарат, который содержит это соединение, может быть легко смешан с нетоксичным фармацевтическим органическим носителем или с нетоксичным фармацевтическим неорганическим носителем. Типичным фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, вода, смеси воды и водные растворы, такие как низшие алканолы или аралканолы, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин, этилцеллюлоза, этилолеат, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие обычно применяемые приемлемые носители. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгирующие, стабилизирующие, увлажняющие, сгущающие вещества и им подобные, как, например, полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600, углеродные парафины 1 000, 1 500, 4 000, 6 000 и 10 000, бактериальные компоненты, соединения четвертичного аммония, соли фенилртути, которые известны своими свойствами холодной стерилизации и которые являются безвредными для применения, тимеросал, метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтанол, буферные ингредиенты, такие как борацит натрия, ацетаты натрия, глюконатные буферы, и другие обычные ингредиенты, такие как монолаурат сорбитана, триэтаноламин, олеат, монопальмитилат полиоксиэтиленсорбитана, сульфосукцинат диоктилнатрия, монотиоглицерол, тиосорбитол, этилендиаминтетрацетиевая кислота и т.п. Кроме того, приемлемые глазные наполнители могут использоваться как среды носителя для настоящей цели, включая обычные системы фосфатного буферного наполнителя, изотоничные наполнители борной кислоты, изотоничные наполнители хлорида натрия, изотоничные наполнители бората натрия и т.п. Фармацевтический препарат может также быть в форме твердого включения. Например, можно использовать твердый водорастворимый полимер как носитель лекарственного средства. Полимер, используемый в форме включения, может быть любым водорастворимым нетоксичным полимером, например производным целлюлозы, таким как метилцеллюлоза, карбоксиметилнатриевая целлюлоза (целлюлоза гидрокси-низшего алкила), гидроксиэтиловая целлюлоза, гидроксипропиловая целлюлоза, гидроксипропилметиловая целлюлоза; акрилаты, такие как соли полиакриловой кислоты, этилакрилаты, полиактиламиды; натуральные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, карайя, хондрус, агар, акация; производные крахмала, такие как ацетат крахмала, эфиры гидроксиметилового крахмала, гидроксипропиловый крахмал, а также другие синтетические производные, такие как поливиниловый спирт, поливиниловый пирролидон, поливинилметиловый эфир, окись полиэтилена, нейтрализованная смола карбопола и ксантана, а также смеси указанных полимеров.

Предпочтительно твердое включение приготовляется из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, гидроксиэтиленцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, или из других синтетических материалов, таких, как поливиниловый спирт, поливиниловый пирролидон, окись полиэтилена или поливинилметиловый эфир. Гидроксипропилцеллюлоза, один из предпочтительных полимеров для приготовления включения, имеется в нескольких полимерных формах, причем все они приемлемы для приготовления этих включений. Таким образом, продукты, продаваемые компанией Hercules, Inc. of Wilmington, Delaware, под названием KLUCEL^TM, такие как KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF и EF, которые предназначены для использования в качестве исходных продуктов для лекарственных средств, являются особенно полезными. Молекулярный вес этих полимеров, используемых для описанных здесь целей, может быть, как минимум, от 30 000 до примерно 1 000 000 или более. Подобным образом может применяться полимер окиси этилена, имеющий молекулярный вес до 5 000 000 и более, а предпочтительно от 100 000 до 5 000 000. Далее, может использоваться, например, POLYOX^TM, полимер, поставляемый компанией Union Carbide Co. , имеющий молекулярный вес примерно от 50 000 до 5 000 000 или более, а предпочтительно от 3 000 000 до 4 000 000. Другими используемыми конкретными полимерами являются поливинилпирролидин, имеющий молекулярный вес от примерно 10 000 до примерно 1 000 000 или более, предпочтительно до примерно 350 000, а особенно, примерно от 20 000 до 60 000; поливиниловый спирт, имеющий молекулярный вес от примерно 30 000 до 1 000 000 или более, предпочтительно около 400 000 и, особенно, от примерно 100 000 до примерно 200 000; гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая молекулярный вес от примерно 10 000 до 1 000 000 или более, предпочтительно до 200 000, а особенно, от примерно 80 000 до примерно 125 000; метилцеллюлоза, имеющая молекулярный вес от примерно 10 000 до примерно 1 000 000 или более, предпочтительно до примерно 200 000, а особенно, примерно от 50 до 100 000; и CARBOPOL^TM (карбоксивиниловый полимер) компании B.F. Goodrich and Co., имеющий обозначения 934, 940 и 941.

Понятно, что для достижения задач данного изобретения тип и молекулярный вес полимера не имеют решающего значения. Могут использоваться любые водорастворимые полимеры, имеющие средний молекулярный вес, который допускает растворение полимера и, соответственно, лекарственного средства в течение требуемого периода времени. Поэтому включения могут быть приготовлены таким образом, чтобы позволить их сохранение и, соответственно, эффективность в глазу в течение требуемого периода времени. Включение может иметь форму квадрата, прямоугольника, овала, круга, тороида, полукруга, четверти формы луны и т.д. Предпочтительно, включение должно иметь форму стержня, тороида, овала или четверти луны. Включение может быть легко приготовлено, например, растворением лекарственного средства и полимера в подходящем растворителе и выпариванием раствора для получения тонкой пленки полимера, которая затем может быть разделена для приготовления включений определенного размера. В альтернативном варианте включение может быть приготовлено нагреванием полимера и лекарственного средства и формированием тонкой пленки из образованной смеси. Предпочтительно, включения приготовляются посредством процедур формования или экструдирования, хорошо известных в данной области. Формованный или экструдированный продукт может затем быть разделен на включения нужного размера для введения в глаз. Например, отлитые или полученные путем формования под давлением пленки, имеющие толщину примерно от 0,25 до 1,5 мм, могут быть разделены для получения подходящих включений. Прямоугольные куски отлитой или формованной пленки, имеющие толщину примерно от 0,5 до 1,5 мм, могут быть разрезаны с получением прямоугольных пластин 4 х 5-20 мм или овалов примерно такого же размера. Подобным образом экструдированные стержни диаметром примерно от 0,5 до 1,5 мм могут быть разрезаны на подходящие части для получения нужного количества полимера. Например, установлено, что приемлемыми являются стержни диаметром от 1,0 до 1,5 мм и около 20 мм длиной. Включения также могут быть получены непосредственно литьем под давлением. Предпочтительно, чтобы глазные включения, содержащие лекарственное средство по данному изобретению, были выполнены таким образом, чтобы они имели гладкую поверхность, не имели бы острых краев или углов, которые могли бы повредить глаз. Поскольку такие понятия, как "гладкий", "острые края и углы", являются субъективными, в этой заявке эти термины используются для указания того, что введение включения в глаз не вызовет никакого чрезмерного раздражения глаза.

Глазные лекарственные включения могут также содержать пластификаторы, буферные вещества и стабилизаторы. Пластификаторы, применяемые для этой цели, должны, конечно, быть полностью растворимыми в слезной жидкости глаза. Примерами приемлемых пластификаторов могут служить вода, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, ди- и трипропиленгликоль, гидроксипропилсахароза и т. п. Обычно такие пластификаторы могут быть представлены в глазном включении в количестве, составляющем от 1 до около 30% по весу. Особенно предпочтительным пластификатором является вода, которая представлена в количествах, как минимум, от 5% до примерно 40%. На практике предпочтительным является содержание воды примерно от 10% до 20%, поскольку оно может быть легко получено и обеспечивает желаемую мягкость и пластичность включения.

При пластификации твердого лекарственного продукта водой продукт контактирует с воздухом, имеющим относительную влажность, как минимум, 40%, пока указанный продукт не вберет в себя, как минимум, около 5% воды и станет мягче и пластичнее. В предпочтительном варианте изобретения относительная влажность воздуха составляет от примерно 60% до примерно 99%, и контактирование продолжается до тех пор, пока содержание воды в продукте не составит от примерно 10% до примерно 20%.

Приемлемыми водорастворимыми стабилизаторами, которые могут применяться во включении, являются бисульфат натрия, тиосульфат натрия, аскорбат, бензалькониумхлорид, хлоробетанол, тимеросал, фенилртуть ацетат, фенилртуть борат, парабены, бензиловый спирт и фенилэтанол. Эти вещества могут быть представлены в количестве, составляющем от 0,001 до 5% от веса твердого включения, а предпочтительно от 0,1 до 2%.

Приемлемыми водорастворимыми буферными веществами являются щелочи, щелочноземельные карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты и т.п. вещества, такие, как фосфат натрия, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат. Эти вещества могут быть представлены в количествах, достаточных для получения рН системы от 5,5 до 8,0, а, особенно, 7-8; обычно - примерно до 2% от веса полимера. Это включение может содержать примерно от 1 мг до 100 мг водорастворимого полимера, более предпочтительно от 5 до 50 мг, и, особенно, от 5 до 20 мг. Лекарственное вещество присутствует в количестве, составляющем от 0,1 до примерно 25% от веса включения.

Заявленное использование соединения для увеличения скорости кровотока в сетчатке и диске глазного нерва представляло предмет изучения с целью определения, повышают ли скорость кровотока сетчатки и диска глазного нерва капли Trusopt по сравнению с каплями плацебо у здоровых индивидуумов.

В процессе изучения случайно выбранным нормальным здоровым индивидуумам вводили плацебо или 2% капли Trusopt в оба глаза в ходе двойного замаскированного клинического испытания. Сравнивались внутриглазное давление и проведенная лазерным сканированием видеофлуоресцентная ангиография на начальной стадии и через 120 минут после применения. У индивидуумов, которым вводили капли Trusopt, наблюдалось ускорение артериально-венозного прохождения, а также увеличение скорости кровотока в диске зрительного нерва. Кроме того, было обнаружено ожидаемое снижение внутриглазного давления.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и касается оздоровления сетчатки и глазного нерва при различной патологии глаз. Для этого предлагают вводить локально в глаз ингибитор карбонатдегидратазы в определенной дозировке. Способ обеспечивает улучшение трофики и функционирования указанных структур. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ оздоровления глазного нерва и сетчатки путем увеличения скорости кровотока в сетчатке и скорости кровотока в глазном нерве, включающий в себя локальное введение в глаз эффективного количества ингибитора карбонатдегидратазы (САI). 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидратазы выбирается из группы, состоящей из дорзоламида, ацетазоламида, метазоламида и т. п. веществ. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидратазы представляет собой дорзоламид. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидратазы используют в виде 0,01-5,0%-ного раствора в офтальмологически приемлемом носителе. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что ингибитор карбонатдегидратазы используют в виде 0,5-2,0%-ного раствора в офтальмологически приемлемом носителе.