СРЕДСТВО ДЛЯ ЛОКАЛЬНОЙ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/06 A61K31/10 A61K31/45 A61K31/245 A61K38/01 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, в частности к расширению спектра локальной противоревматической терапии на основе патогенетического подхода к лечению воспаления артикулярных и периартикулярных тканей.

Купирование синовитов и периартритов при артрологических заболеваниях актуально не только с точки зрения тактической (уменьшение боли, скованности в пораженных суставах), но и стратегически важно, так как даже субклинически протекающее непрерывно рецидивирующее воспаление ускоряет прогрессирование дегенеративного процесса и ведет в конечном итоге к значительному ограничению функциональной способности суставов.

В настоящее время известны средства локальной противовоспалительной терапии: мази, липименты и гели, содержащие в качестве активного действующего вещества нестероидный противовоспалительный препарат. В качестве основ и носителей в различных составах содержатся как гидрофильные, так и гидрофобные агенты: полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, полиэтиленоксиды, эфиры целлюлозы, ланолин, вазелин. Между тем, влияние мазевой основы небезразлично для организма. Так, доказано наличие токсического эффекта у мази на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы и предложено использование коллагена для приготовления мази с местноанестезирующим веществом (АС СССР 833241, класс А 61 К 9/06). Однако технология приготовления данной мазевой основы требует измельчения коллагена в шаровой мельнице при охлаждении жидким азотом до -150-190^oC, что требует специального оборудования.

Независимо от первопричины, вызвавшей воспаление, в его поддержании большая роль отводится нарушениям микроциркуляции и гипоксии синовиальной среды и периартикулярных структур. Метаболические сдвиги, связанные с гипоксией, включают снижение скорости транспорта электронов по дыхательной цепи, разобщение окисления и фосфорилирования, уменьшение рН тканевой среды, усиление свободнорадикального окисления, повреждение биологических мембран. В связи с этим рационально использование в локальной терапии не только стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, но и антигипоксантов, антиоксидантов.

Среди веществ, широко применяющихся в локальной противоревматической терапии, антиоксидантной активностью обладает диметилсульфоксид (Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов, М., 1989, с.305).

Известно также применение диметилсульфоксида в средствах для локальной терапии не только как вещества с противовоспалительной и аналгетической активностью, но и как агента, улучшающего проникновение в ткани других лекарственных препаратов (АС СССР 1196001, патенты РФ 2014070, 2027432, класс А 61 К 9/06).

На применении диметилсульфоксида основано достижение противовоспалительного и хондропротекторного эффектов в средствах для местного применения (патенты РФ 2021811, 2085194, класс А 61 К 31/73). Данные средства содержат хондроитин сульфат или гликозаминогликана полисульфат, проникновение которых трансдермально непосредственно к периартикулярным и синовиальным тканям осуществляется за счет диметилсульфоксида. Указанная в данных средствах ланолин-вазелиновая основа является инертным по отношению к суставным тканям веществом, а введение в состав продуктов, улучшающих метаболизм хряща, делает мазь существенно дороже.

Известно также включение димексида в составы для бальнеологической и фитотерапии (заявка на изобретение РФ 96108739/14). Преимущественно минеральный состав данного средства не позволяет использовать его в период наличия воспаления суставных и околосуставных тканей, а низкое содержание диметилсульфоксида отводит последнему лишь роль вещества, способствующего лучшему проникновению минералов бишофита в ткани.

Наиболее близким к предлагаемому решению и поэтому выбранным в качестве прототипа является гель по патенту РФ 2102980, класс А 61 К 9/06, содержащий (в мас.%): диметилсульфоксид (20-70), гелеобразующий компонент (1-5), глицерин (10-20), таурин (0,5-4,0), вода (остальное). Для получения гелей по этому патенту используются различные гелеобразующие вещества - производные целлюлозы, желатин, крахмал, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли.

Недостатком прототипа можно отметить то, что гелеобразующему компоненту отводится лишь пассивная роль, как и во всех предшествующих гелях, целью лечения выбран только противовоспалительный аспект.

Цель, на достижение которой направлено заявляемое изобретение, состоит в том, чтобы добиться усиления эффекта локальной противоревматической терапии за счет антигипоксантного, антиоксидантного и анестезирующего компонентов, а также пролонгировать длительность сохранения удовлетворительного состояния сустава за счет улучшения физико-химических свойств соединительно-тканных структур синовиальной среды.

Предлагаемое нами средство для локальной противоревматической терапии позволяет достигать местного противовоспалительного, аналгетического, антиоксидантного и антигипоксического эффектов с одновременным улучшением структуры соединительнотканных образований артикулярной и периартикулярной областей. Достижение указанных эффектов обеспечивается следующим составом (в мас. %): диметилсульфоксид (40-50), оксибутират лития или натрия (0,2-0,4), местный анестетик (0,1-0,05), антигистаминный препарат (0,05-0,1), желатин (3-3,5), вода (остальное).

Новизна предлагаемого решения заключается в том, что, во-первых, ведение в состав оксибутиратов позволяет обеспечивать антигипоксический и антиоксидантный эффект. При введении оксибутирата лития достигается дополнительно положительное влияние на обменные процессы в пораженном суставе за счет ионов лития благодаря его способности образовывать растворимые соли мочевой кислоты, что важно для больных с нарушением пуринового обмена. Выбранная концентрация оксибутиратов 0,2-0,4 мас. % достаточна для достижения антигипоксического и антиоксидантного эффектов, при уменьшении концентрации указанных эффектов не достигается. Дальнейшее увеличение концентрации препаратов не усиливает антиоксидантного и антигипоксического действия, а значительное увеличение концентрации оксибутиратов может повлечь за собой развитие системного проявления в виде заторможенности, сонливости. В случае применения оксибутирата лития при увеличении концентрации есть вероятность развития токсического действия.

Во-вторых, использование желатина преследует двойную цель - как приемлемого нетоксичного гелеобразователя и как вещества, улучшающего физико-химическое состояние соединительнотканных образований в области пораженных суставов, поскольку желатин является продуктом неполного гидролиза основного структурного белка соединительной ткани - коллагена. Использование желатина доступно в любых условиях и не требует особых технологических затрат. Количество желатина в указанных концентрациях 3-3,5 мас.% достаточно для образования геля оптимальных по консистенции свойств, при увеличении концентрации препарат становится неудобным в применении из-за излишней плотности коллоида, при меньшей концентрации снижается количество поступления коллагенового гидролизата к соединительнотканным образованиям суставов.

В-третьих, наличие в данном составе местного анестетика обеспечивает быстрый аналгетический эффект, кроме того, местные анестетики обладают свойством ингибиторов фосфолипаз, благодаря чему благоприятно влияют на процессы свободнорадикального окисления липидов. Концентрация анестетика выбрана с учетом быстро ощутимого больным аналгетического эффекта через небольшой промежуток времени после нанесения геля на кожу. Меньшие концентрации требуют более длительного времени для уменьшения боли, следовательно, аналгетический эффект наступает уже от воздействия диметилсульфоксида. Увеличение концентрации не приводит к усилению аналгетического эффекта.

В-четвертых, введение в состав антигистаминного препарата позволяет частично предупреждать возможные аллергические реакции на диметилсульфоксид и другие компоненты геля, а также потенцирует аналгетический и противовоспалительный эффекты предлагаемого средства.

Новизна предлагаемого средства свидетельствует о творческом характере решения, то есть говорит о соответствии предлагаемого решения критерию "неочевидности".

Пример 1. Больная П., 47 лет.

Диагноз: Двусторонний гонартроз, рентгенологическая стадия 2, реактивный синовит правого коленного сустава, ФНС 2 ст.

Сопутствующий: Ожирение 2 степени.

Боли в коленных суставах механического ритма отмечала на протяжении 2 лет до обращения к врачу. Боли в покое в правом коленном суставе, припухание сустава появились впервые в апреле 1998 года, в связи с чем обратилась к ревматологу. При осмотре коленных суставов определялась незначительно выраженная вальгусная деформация, умеренная дефигурация правого коленного сустава. Пальпаторно определялась болезненность в проекции суставной щели и нижнего медиального энтеза. Амплитуда подвижности правого коленного сустава была ограничена на 20 градусов из-за боли, окружность правого коленного сустава 44 см. Левый коленный сустав без признаков воспаления, при пальпации безболезненный, амплитуда движений в полном объеме, окружность его 42 см.

При ультрасоноартрографии выявлено наличие неровностей суставного хряща в обоих коленных суставах протяженностью 9 мм справа и 10 мм слева, толщина суставного хряща не снижена, в правом коленном суставе определяется наличие выпота объемом 15 мл.

Проведена дистанционная компьютерная термография ног, выявлена зона гипертермии диффузного характера в проекции правого коленного сустава площадью 420 к.е., средняя взвешенная температура в данной зоне 30,7 градуса.

На рентгенограммах коленных суставов в двух проекциях определяется сужение суставных щелей в медиальных отделах, субхондральный остеосклероз, сглаженность межмыщелкового возвышения.

Назначен гель по следующей прописи: демиксид (40 мас.%), оксибутират лития (0,4 мас.%), димедрол (0,05 мас.%), новокаин (0,08 мас.%), вода дистиллированная (остальное). Выполнялись аппликации 2 раза в день.

Через 2 недели при осмотре отмечалось полное восстановление объема движений в правом коленном суставе, отсутствие разницы в окружностях коленных суставов, болезненности при пальпации периартикулярных точек, сохраняется небольшая болезненность при пальпации суставной щели. При ультразвуковом исследовании коленных суставов количество жидкости в полости правого коленного сустава - 2 мл, левого - 1 мл. На термограммах отмечается значительное уменьшение площади и интенсивности гипертермии в области правого коленного сустава.

За период последующего наблюдения за больной (2 года) синовит правого коленного сустава не рецидивировал. Пациентка продолжает регулярно использовать гель по мере необходимости (как правило, вечером после значительных физических нагрузок). К применению внутрисуставного введения глюкокортикостероидов у данной больной не прибегали ни разу.

Пример 2. Больная К., 56 лет.

Диагноз: Полиостеоартроз, узелковая форма, медленно-прогрессирующее течение, рентгенологическая стадия 3, рецидивирующий синовит обоих коленных суставов, множественные периартриты обоих коленных суставов, ФНС 2 ст.

Сопутствующий: Гипертоническая болезнь 2 стадии, вне ухудшения.

Страдает остеоартрозом более 5 лет, в связи с часто рецидивирующим синовитом на протяжении года до обращения на кафедру госпитальной терапии ЯГМА было выполнено 6 инъекций кеналога в коленные суставы (4 в правый и 2 в левый). Эффект от внутрисуставного введения кеналога был кратковременный, сохранялись явления периартритов коленных суставов. В январе 1999 года для длительного систематического применения в виде аппликаций назначен гель следующего состава: димексид 45 мас.%, желатин 3,5 мас.%, лидокаин 0,1 мас. %, оксибутират лития 0,2 мас.%, димедрол 0,05 мас.%, вода дистиллированная (остальное). При контрольном осмотре в апреле 1999 года пациентка отмечала отсутствие эпизодов рецидивирования синовитов коленных суставов, облегчение выполнения активных движений, уменьшение тугоподвижности суставов. Объективно зафиксирована стабилизация параметров на уровне выписки из стационара. В ноябре 1999 года после значительной физической нагрузки больная отмечала увеличение в объеме правого коленного сустава, появление в нем болей в покое, в связи с чем была госпитализирована. В стационаре выполнена одна инъекция кеналога в правый коленный сустав. Для дальнейшего лечения назначено предлагаемое средство. До настоящего времени состояние пациентки удовлетворительное, рецидивов синовита не отмечается.

Предлагаемое средство для локальной противоревматической терапии позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях, а требующиеся для приготовления компоненты доступны и дешевы, то есть "Средство для локальной противоревматической терапии" соответствует критерию "промышленная применимость".

Изобретение относится к медицине, в частности к средствам для локальной противоревматической терапии. Изобретение заключается в том, что предлагается следующий состав, включающий диметилсульфоксид, оксибутират лития или натрия, местный анестетик, антигистаминный препарат, желатин и воду. Изобретение обеспечивает быстрый аналгетический эффект. Кроме того, местные анестетики обладают свойством ингибиторов фосфолипаз, благодаря чему благоприятно влияют на процессы свободно-радикального окисления липидов и позволяют частично предупреждать возможные аллергические реакции, также потенцируют аналгетический и противовоспалительный эффекты предлагаемого средства.

Средство для локальной противоревматической терапии, содержащее диметилсульфоксид, желатин и воду дистиллированную, отличающееся тем, что содержит оксибутират лития или натрия, местный анестетик и антигистаминное средство при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Диметилсульфоксид - 40-50
Желатин - 3-3,5
Оксибутират лития или натрия - 0,2-0,4
Местный анестетик - 0,1-0,05
Антигистаминное средство - 0,05-0,1
Вода дистиллированная - Остальное