АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 A61K9/06 

Изобретение относится к фармации, в частности к фитофармации, и может быть использовано для лечения болезней у человека, сельскохозяйственных животных и пушных зверей.

Известны фитопрепараты и способы их получения, заключающиеся в том, что биологически активные компоненты извлекают из растительного сырья различными органическими растворителями, например этиловым спиртом (авт.св. СССР N 137636, 143199, 145715 и др.), метиловым спиртом (авт.св. СССР N 157465, 164411 и др. ), эфиром (авт.св. СССР N 157464, 166459), диэтиловым эфиром (авт. св. СССР N 216002), ацетоном (авт.св. СССР N 179429 и др.), изопропиловым спиртом (авт. св. СССР N 248161 и др.), четыреххлористым углеродом (авт. св. СССР N 156657, 158390), бензином (авт.св. СССР N 158389, 1519699), бензолом (авт.св. СССР N 219750), хлороформом (авт.св. СССР N 166459 и др.), дихлорэтаном (авт.св. СССР N 219748), трихлорэтаном (авт.св. СССР N 342628), диметилформамидом (авт. св. СССР N 396040), этилацетатом (авт.св. СССР N 431860), толуолом (авт.св. СССР N 459231, 721101), бутанолом (авт.св. СССР N 509624,973130, 990230), хлористым метиленом (авт.св. СССР N 967483), дихлордифторметаном (авт. св. СССР N 634747, 1002350), тетрагидрофураном (авт.св. СССР N 695527), этилацетатом (авт.св. СССР N 1028335, 1237212), двумя или более орграстворителями бензолом и ацетоном (авт.св. СССР N 200120), хлороформом и петролейным эфиром (авт.св. СССР N 167017, 391942), хлороформом и этиловым спиртом (авт.св. СССР N 465202), хлороформом и бутанолом (авт.св. СССР N 480419), пропанолом и изопропанолом (авт.св. СССР N 973130), ацетоном, этилацетатом и этиленгликолем (авт.св. СССР N 548544), метанолом и тэтрагидрофураном (авт. св. СССР N 645527), хлороформом и натрий фосфатным буферным раствором с pH 1,8-2,0 (авт.св. СССР N 663400), изопропиловым спиртом и этилацетатом (авт.св. СССР N 1106507), пропанолом, изопропанолом и бутанолом (авт.св. СССР N 1202589).

В зарубежных патентах широко использованы вышеперечисленные и другие орграстворители, чаще в сочетании по два и более, а также глицерин 1, 2, и 1,3-пропиленгликоли, медицинские масла, липиды, алканол, метилэтилкотон, метиленхлорид, этиленхлорид, циклогенсан, лигроин, диоксан, диэлектрические органические растворители, этиленгликоль, полиэтиленгликоль м.м. 400, цетловый алкоголь, растворы карбоксиметилцеллюлозы, триэтанол, додецилальдегид тетрагидрофуран (см. патенты США НКИ 424-195, МКИ A61K 35/78, N 1889427, 2254051, 2369475, 3129138, 3170916, 3294637, 3415928, 340935, 3502770, 3522350, 2538219 и др. патенты Англии, НКИ A5B, МКИ A61K 35/78, N 1438131, 1445599, 146829, 1450442, 1456275, 1457968, 1458349, 1459836, 1460020, 1460058, 1465321, 1485268,148838, 1501749, 1512853, 1513158 и др. патенты ФРГ НКИ 30H, МКИ A61K 35/78, N 831127, 832320, 852893, 852500, 876305, 876441, 884068, 889967, 897145, 907816 и др. заявки ФРГ N 2340914; 2830378, 2743468, 2651180, 2654709, 2746268, 2743468; патенты Франции, МКИ A61K 35/78, N 2238518, 2268519, 2273552, 2276059, 2287236, 2372634, 2375866, 2380029, 2390167, 2391732 и др. патенты Швейцарии, кл. А 61 К 35/78 (N 631624, 647679, 650931, 662732, 670047, 679012).

Водные экстракты нестабильны, срок хранения у них ограничен. Органические химические, минеральные растворители, используемые в качестве экстрагентов, токсичны, обладают местно раздражающим действием, непригодны для парентерального: внутримышечного, подкожного, внутривенного, внутриматочного, аэрозольного применения. После экстракции их отгоняют и готовят густые и сухие экстракты для наружного и внутреннего применения или их разбавляют, стабилизируют безвредными наполнителями-основами (медицинские масла, вазелин, ланолин, глицерин и др.). Если фитопрепараты, приготовленные на масляной основе (масляные экстракты), могут применяться парентерально людям, то животным, используемым на мясо, их применять не рекомендуется. Препараты на масляной, жировой основах очень медленно рассасываются, на многие месяцы депонируются на месте инъекции, тем самым создают проблему остаточных количеств лекарства в мясопродуктах, снижают их пищевую (санитарно-гигиеническую) ценность. Особенно при вынужденном (досрочном убое леченных животных). Кроме того, при тяжело протекающих болезнях они малоэффективны, так как медленно разорбируются (всасываются). Но все, что пригодно для человека, хорошо для животных.

При наружном применении фитопрепараты, изготовленные на вазелиновой, ланолиновой, жировой основах, медленно и неполностью резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани.

Одно из принципиальных отличий предлагаемого фитопрепарата от аналогов состоит в том, что экстрагент димексид не отгоняется, а вместе с полиэтиленоксидом служит идеальной основой лекарства.

В качестве прототипа взят способ получения противоожогового средства по авт. св. СССР N 543399, кл. A61K 35/78, 1975. Способ основан на последовательной экстракции растительного сырья вначале 40% раствором диметилсульфоксида в соотношении 1:8 на протяжении 12 дн. Отделенный от сырья повторно экстрагируют 70^o винным спиртом в расчете 1:10 в течение 10 дн. Спиртовой экстракт упаривают до половины общего объема, добавляют льняное масло и проводят третью экстракцию 7 дн в вакууме. Затем кипятит 3 ч на водяной бане при Т 60^oC, процеживают в подогретую ступку с заранее растопленным вазелином и ланолином. Смесь перемешивают до полного остывания.

Этот способ имеет следующие недостатки.

Способ трудоемкий: состоит из 15 основных операций: подготовка сырья 1, экстракции 3, из них одна в вакууме, отделение экстракта от сырья 1, упаривание экстракта 1, добавление масла 1, кипячение 1, процеживание расплавленного вазелина 1, расплавление ланолина 1, смешивание вазелина и ланолина 1, перемешивание в ступке 1. Вспомогательные операции не в счет.

Технологический процесс очень длительный: только на три экстракции требуется 29 дн (12+10+7).

Технологический процесс, описанный в способе, не позволяет получить стерильное средство, что необходимо для лечения ожогов 2-й и 3-й степени.

Технологический процесс по способу требует довольно сложной аппаратуры.

Вазелин не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственные вещества, смешанные с ним (см. ГФХ, фс709 и 5 частных ФС). Вазелиновые мази трудно смываются с кожи, белья и особенно волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового.

В способе использовано 5 компонентов: ДМСО, винный спирт, льняное масло, вазелин и ланолин.

Цель изобретения упрощение и ускорение способа получения фитопрепаратов, скомплексованных с антибактериальными средствами.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Фитопрепарат, скомплексованный с антибактериальными средствами, представляет собой гидрофильно-адсорбционный сплав биологически активных веществ растений с антибактериальным средством, высокомолекулярным полиэтиленоксидом (карбоваксом) и низкомолекулярным полиэтиленоксидом (олигомером) и димексидом. Препарат получают путем экстракции растений 100%-ным димексидом при температуре 90-100^oC и непрерывном перемешивании компонентов в два приема общей продолжительностью от 2 до 4 ч. В отстоявшемся, профильтрованном димексидном экстракте последовательно растворяют полиэтиленоксид и антибактериальные средства при снижающейся температуре от 90-100 до 80^oC.

Отличия от прототипа:
технология фитопрепарата, скомплексованного с антибактериальным средством, упрощена: состоит из 5 технологических операций (экстракций 2, фильтрование 1, растворение ПЭО 1, растворение антибактериального средства 1. В прототипе 13 операций, в 2,5 раза больше;
технология ускоренная: 2-4 ч, в прототипе 29 дн;
технологический процесс позволяет получить стерильный препарат, соответствующий требованиям Гос.фармакопеи, в прототипе нестерильное средство;
не требуется сложного оборудования даже в промышленной технологии;
димексидно-полиэтиленоксидная основа препарата в виде сплава имеет и принципиальные отличия: не токсична, обладает высокой панетрирующей (проникающей) способностью, ускоряя всасывание кожей и слизистыми содержащихся в препарате лекарственных веществ, при этом меняется не только фармакокинетика, но может иметь место потенцирование препарата (усиление лечебного действия),
входящий в препарат ПЭО имеет ряд других преимуществ перед вазелиновой основой: лекарственные вещества (в нашем случае фитовещества и антибактериальное средство) поступают через кожный покров и слизистые из раствора основы, а не из ее расплава, как в вазелиновой основе, при этом скорость освобождения лекарственных веществ из основы поддается регулированию;
на димексидно-полиэтиленоксидной основе, используя ПЭО с разной молекулярной массой, можно готовить несколько различных лекарственных форм: линименты, мази, суппозитории, в отличие от одной формы в прототипе-мази;
фитопрепарат в виде трех лекарственных форм можно применять наружно, внутриматочно, внутривымянно, внутрь, аэрозольно (в расплавленном виде при температуре 40-45^oC, в прототипе лишь наружно;
в технологии использовано 3 компонента: ДМСО, ПЭО, антибактериальное средство, в прототипе 6: ДМСО, вода, винный спирт, льняное масло, вазелин, ланолин, причем 3 первых компонента при упаривании испаряются и полезного влияния при применении средства оказывать не могут;
экстракцию ведут в горячем (90-100^oC) 100%-ном димексиде при непрерывном интенсивном перемешивании в воде технологического процесса, в прототипе: 40% ДМСО без перемешивания и нагрева;
в качестве экстрагента используют димексид, а не диметилсульфоксид (в прототипе), первый менее токсичен, получают его из ДМСО, подвергая обработке (см. БМЭ, т.7, с. 325 и "Инструкцию по применению димексида". Одобрена ФК МЗ СССР 16.02.1972).

Технологическое и фармацевтическое отличие от прототипа
По предложенной технологии степень извлечения биовеществ из растительного сырья повышается, а сроки экстракции сокращаются, благодаря тому, что процесс ведут в горячем димексиде (90-100^oC)в реакторе (диффузора, экстрактора) при интенсивном перемешивании. При этом растительная масса и экстрагент не вспениваются, так как нет кипения (димексид кипит при 189^oC, плавится при 18^oC. Димексид и ПЭО защищают биовещества и антибактериальные средства при нагреве и хранении, так как все компоненты сплавляются (сращиваются), при этом молекулы биовеществ и антибактериальных средств покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул полиэтиленоксида-карбовакса. Эти связи лабильны.

При нагревании до 35-40^oC сплав из полужидкого (линименты), полутвердого (мази) и твердого (суппозитории) состояния переходит в жидкое агрегатное состояние. В целом компоненты приобретают новые полезные свойства, позволяющие изготавливать стабильные лекарственные формы.

Соотношение компонентов, мас.

Димексидный фитоэкстракт (димексид по ТУ 6-09-3818-79) 5-15
Полиэтиленоксид-карбовакс высокомолекулярный по ТУ 6-14-326-80 20-40
Антибактериальное средство 0,5-1
Полиэтиленоксид-олигомер низкомолекулярный по ТУ 6-14-714-79 до 190
Примеры на соотношение компонентов в фитопрепарате
Пример 1. Минимальный вариант: лекарственная форма линимент. В качестве растительного сырья взяты цветки ноготков (календулы) по ГФ XI, выпуск 2, ФС
5 в количестве 5 г сухого измельченного сырья в расчете на 1 л готового препарата. В качестве антибактериального средства взят антибиотик тетрациклин гидрохлорид в порошке по ГФК, ФС 663 в количестве 5 г на 1 л (0,5%). Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10.

Результаты приведены в табл. 1.

Пример 2.

Оптимальный вариант: лекарственная форма мазь. В качестве растительного сырья взята трава зверобой по ГФXI, в.2, ФС-51 в количестве 10 г в расчете на 1 л готового препарата, в качестве антибактериального средства взят антибиотик окситетрациклин г/х в порошке по ГФ Х, ФС-497 в количестве 7,5 г на 1 л (0,75% ). Соотношение: 1 ч. травы зверобоя на 10 ч. экстрагента димексида.

Результаты приведены в табл. 2.

Пример 3. Максимальный вариант. Лекарственная форма суппозиторий. В качестве растительного сырья взята трава тысячелистника по ГФXI, ФС-53 в количестве 15 г на 1 л препарата, в качестве антибактериального средства взят антибиотик левомицетин в порошке по ГФХ, ФС-371 в количестве 10 г на 1 л (1% ), соотношение: 1 ч. травы тысячелистника на 10 ч. экстрагента димексида.

Результаты приведены в табл. 3.

По предлагаемой технологии можно изготавливать лекарственные формы фитопрепаратов практически из всех растений (около 200 видов лекарственных растений, используемых в народной и научной медицине), грибов и других объектов флоры, сочетая их с антибактериальными или другими средствами.

Для производственных целей извлечения (экстракцию) биовеществ производят в специальном реакторе или экстракторе или в других пригодных для этих целей аппаратах (дисковой диффузор, пружинно-лопастной экстрактор). Емкость сосуда должна быть примерно на 20% больше объема запланированной к выпуску серии. В зависимости от вида сырье экстрагируют 2-4 ч: цветки, листья, траву, побеги
2 ч; плоды, семена, клубни, луковицы 3 ч; корневища, корни 4 ч, смешанное сырье 3 ч. Наиболее оптимальное соотношение: 1 ч. сырья растений на 10 ч. экстрагента димексида (1:10).

Рассчитанное для серии количество димексида, полиэтиленоксидов (ПЭО) стерилизуют паровым методом по ГФХI, в 2, с.19. Экстракцию ведут при работающей мешалке в два приема: первая (основная) и вторая (дополнительная), для основной экстракции используют 80% димексида от расчетной для данной серии нормы. Для дополнительной берут остальной (20%) димексид. Основная экстракция продолжается в зависимости от вида сырья от 1 до 3 ч. После ее завершения вытяжку (первая порция экстракта) сливают (процеживают) через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в два-три слоя. В реактор с сырьем вливают остальную, меньшую, часть расчетной нормы димексида (20%) в горячем виде, предварительно нагревая ее в автоклаве, или в рубашку реактора для нагрева пропускают пар. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч независимо от вида сырья. Необходимо иметь в виду, что в реактор вначале вносят рассчитанное количество растительного сырья, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при температуре 90-100^oC.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от сырьевой массы, сливают (процеживают) через лавсановый фильтр. Вторую порцию экстракта смешивают с первой и отстаивают два дня при температуре 22-25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают (процеживают) через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже +22^oC. Профильтрованный экстракт загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC, растворяют ПЭО, внося его небольшими порциями.

Нитрофураны, сульфаниламиды, антибиотики, предварительно растворенные в горячем (6-75^oC) димексиде, вносят в реактор при температуре раствора: сульфаниламиды, нитрофураны, левомицетин при 90-100^oC, хлортетрациклина гидрохлорид при 85-90^oC, окситетрациклин, тетрациклин, доксициклин, дибиомицин при 80-85^oC. Затем в рубашку реактора пропускают холодную воду, снижают температуру препарата до 62-65^oC. Фитопрепарат разливают через лавсановый фильтр с соблюдением правил стерильности (спиртовый факел, стерильная посуда и т.п.). Процессы экстрагирования, растворения, охлаждение препарата с помощью холодной воды, розлив ведут при работающей мешалке.

Технология позволяет получить фитопрепарат, скомплексованный с антибактериальным средством, в виде лекарственных форм: при использовании ПЭО м. м. 200-2000 (см. минимальный вариант) линимент, при использовании ПЭО м.м. 200-3000 (см. оптимальный вариант) мазь; при использовании ПЭО м.м. 400-6000 (см. максимальный вариант) суппозиторий. Хранят препараты в плотной укупоренной таре трубы для линиментов, баночки оранжевого стекла мази; специально отлитые формы разного размера суппозитории для мелких, средних и крупных животных.

Примеры для производственной технологии
Пример 4. Изготовление фитопрепарата из травы череды трехраздельной в комплексе с тетрациклином г/х в виде лекарственной формы линимент. Используют компоненты: трава череды трехраздельной по ГФХI, в 2, ФС 45, тетрациклин гидрохлорид по ГФХ, ФС 663, полиэтиленоксид м.м. 1000-2000 по ТУ 6-14-826-808, и полиэтиленоксид м.м. 200-400 по ТУ 6-14-714-79, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 1 (минимальный вариант).

В расчете на 100 л готового препарата отвешивают, г: травы череды трехраздельной 450,0, полиэтиленоксида мм. 200-400-74500 и м.м. 1000-2000 90% тетрациклин г/х 500, димексид 5000. Соотношение: 1 ч. растительного сырья на 10 ч. экстрагента димексида 1:10, сырья и основы 1:11,2.

В реактор загружают вначале растительное сырье, а затем экстрагент. Экстракцию ведут в горячем димексиде (90-100^oC) при работающей мешалке в два приема. В основную экстракцию, длящуюся 1 ч, используют 40000 димексида. Первую порцию вытяжки (экстракта) сливают, процеживая через лавсановый фильтр, первая (грубая) фильтрация. Для дополнительной экстракции, длящейся 1 ч, используют остальную часть димексида (2000). В реактор загружают горячий димексид, предварительно нагретый в автоклаве, или в рубашку реактора пропускают пар. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсановый фильтр, смешивают с первой порцией, отстаивают 2 дн при температуре 22 - 25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс (основная фильтрация). С целью ускорения экстракт фильтруют нагретым или применяют давление, загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC, растворяют ПЭО, внося его малыми порциями при работающей на малых оборотах мешалке, затем вливают раствор тетрациклина г/х. Снижают температуру препарата до 62-65^oC, пропуская в рубашку реактора холодную воду.

Препарат разливают через лавсановый фильтр. С этой целью на канюлю дозатора после обработки ее спиртовым факелом, резиновым кольцом закрепляют стерильную двухслойную лавсановую ткань. Растворение антибиотика, охлаждение и розлив препарата проводят также при работающей мешалке. Изготовленный препарат при температуре 0-35-40^oC представляет собой лекарственную форму "линимент".

Пример 5. Изготовление фитопрепарата из цветков ромашки сочетанной с окситетрациклином гидрохлоридом в виде лекарственной формы "мазь".

Используют компоненты: Цветки ромашки по ГФХI в 2, ФС 7, окситетрациклин г/х по ГФХ, ФС 467, полиэтиленоксид м.м. 3000-4000 по ТУ 6-14-826-80, полиэтиленоксид м. м. 200-400 по ТУ 6-14-714-79, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 2 (оптимальный вариант).

На 25 л препарата требуется, г: цветков ромашки 250 ПЭО м.м. 2000. 3000-7500 и ПЭО м.м. 200.400-14542, окситетрациклина г/х 187,5, димексида 2500. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. В димексиде (2000) при температуре 90-100^oC сырье экстрагируют 1 ч, экстракт сливают через дозатор, оборудованный лавсановым фильтром. В реактор с растительным сырьем загружают остальную часть димексида (500), экстрагируют 1 ч в том же температурном режиме, вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсан, смешивают первую и вторую порции экстракта, отстаивают 2 дн при температуре 22-25^oC, сливают надосадочную часть экстракта, фильтруют через фильтр-пресс. Профильтрованный продукт загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC, растворяют ПЭО, вливают раствор окситетрациклина г/х, снижают температуру препарата до 62-75^oC, фасуют с соблюдением правил стерильности.

Изготовленный фармацевтический препарат при температуре 10+35^oC по консистенции представляет лекарственную форму "мазь".

Пример 6. Изготовление фармацевтического препарата из листьев подорожника большого, скомплексованного с левомицетином в виде лекарственной формы "суппозиторий".

Используют: листья подорожника по ГФХI, в. 2, ФС 20, левомицетин по ГФХ, ФС 371, ПЭО м.м. 4000-6000 по ТУ 6-14-826-80, ПЭР м.м. 200-400 по ТУ 6-14-714-79, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 3 (максимальный вариант).

На 100 л препарата требуется, г: листья подорожника 1500, ПЭО м.м. 4000-6000-40000 м. м. 400 44 000, левомицетина 1000, димексида 15000. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология принципиально соответствует примеру 5. Изготовленный по примеру 6 фармацевтический препарат при температуре 10+35^oC по консистенции представляет лекарственную форму "суппозиторий".

Пример 7. Изготовление фитопрепарата из цветков календулы в комплексе с фуразолидоном в виде лекарственной формы "линимент".

Используют: цветки календулы по ГФХI, ФС5, фуразолидон по ГФХ, ФС 300, полиэтиленоксид м.м. 1000-2000, полиэтиленоксид м.м. 200-400, димексид, соотношение компонентов по примеру 1 (минимальный вариант).

На 100 л препарата требуется, г: цветки календулы 500, ПЭО м.м. 1000-2000-20000, ПЭО м. м. 200-400 74500, метисазан 500, димексид 5000. Соотношение: 1 ч. растительного сырья на 10 ч. димексида 1:10, р. сырья и основы 1-11,2. Технология изготовления аналогична примеру 4.

Пример 8. Изготовление фармацевтического препарата из травы зверобоя в комплексе с фурацилином в виде лекарственной формы "мазь".

Используют: трава зверобоя по ГФХI, ФС51, фурациллин по ГФХ, ФС, ПЭО м. м. 2000-3000, ПЭО м.м 200-400 димексид. Соотношение компонентов по примеру 2 (оптимальный вариант).

На 25 л препарата требуется, г: трава зверобоя 250; ПЭО м.м. 2000-3000-7500, м.м 200-400-14542, фурациллина 187,5, димексида 2500. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология соответствует примеру 5.

Пример 9. Изготовление фармацевтического препарата из травы тысячелистника в комплексе с фурагином в виде лекарственной формы "суппозиторий".

Используют: траву тысячелистника по ГФХI, ФС 53, фурагин по ГФХ.ФС, ПЭО м.м. 4000-6000 по ТУ 6-14-826-80, ПЭО м.м 400 по ТУ 6-14-714-80, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 3 (максимальный вариант).

На 100 л требуется, г: трава тысячелистника 6900, ПЭО м.м. 4000-6000-40000 и м. м. 400 44000, фурагин 1000, димексид 15000. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология соответствует примеру 4.

Пример 10. Изготовление фармацевтического препарата из цветков календулы в комплексе с норсульфазолом натрия в виде лекарственной формы "линимент".

Используют: цветки календулы по ГФХI, ФС 5, норсульфазол по ГФХ, ФС 460, ПЭО м. м 1000-2000 по ТУ 6-14-826-80, ПЭО м.м. 200-400 по ТУ 6-14-714-79, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 1 (минимальный вариант).

На 100 л отвешивают, г: цветки календулы 500, ПЭО м.м. 1000-2000, м.м. 200-400, 74 500, норсульфазол 500 димексид 5000. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология по примеру 4.

Пример 11. Изготовление фармацевтического препарата из травы зверобоя в комплексе в сульфадимезином в виде лекарственной формы "мазь".

Используют: трава зверобоя по ГФХI, ФС 51, сульфадимезин по ГФХ, ФС 642, ПЭО м. м. 2000-3000 по ТУ 6-14-826-80, ПЭО м.м 200-400 по ТУ 6-14-714-79, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 2 (оптимальный вариант).

На 25 л препарата отвешивают, г: травы зверобоя 250; ПЭО: м.м. 3000-4000-7500, м. м. 200-400 14542, сульфадимезина 187,5, димексида 2500. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология по примеру 5.

Пример 12. Изготовление фармацевтического препарата из травы тысячелистника в комплексе с сульфадиметоксином в виде лекарственной формы "суппозиторий".

Используют: траву тысячелистника по ГФХI, ФО 53, сульфадиметоксин по ГФХ ФС, ПЭО м.м. 4000-6000, ПЭО м.м. 400, димексид. Соотношение компонентов по примеру 3 (максимальный вариант).

На 100 л отвешивают, г: травы тысячелистника 1500, ПЭО м.м. 5000-6000-40000, м.м. 400, 44000, сульфадиметоксина 1000, димексида 69000. Соотношения растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология по примеру 5.

Испытание препаратов.

а) Стабильность биологической активности (определение массовой доли) антибактериальных средств.

Тетрациклин г/х, окситетрациклин г/х контролировали микробиологическим методом диффузии в агар с тест-культурой Бациллюс субтилис Л₂, споры по общепринятой методике (ГФХI, в.2, с.187 "Методы микробиологического контроля лекарственных средств". Определение массовой доли левомицетина: содержание и стабильность левомицетина в препарате контролировали методом нитритометрии (ГФХ). Массовую долю сульфадимезина контролировали химическим методом по ГФХ. Результаты приведены в табл. 4.

б) Стабильность физико-химических свойств. Определяли: цветность, однородность, появление неразбивающегося осадка, расслоенные на фракции. Препараты, приготовленные по примерам 1-12 (лекарственные формы: линимент, мазь, суппозиторий), перед контролем расплавляли в водяной бане. Критерии оценки физико-химических свойств через 1, 3, 6, 12 мес сравнивали с исходными. В табл. 5 приведены полученные результаты: в пределах срока годности (1 год) при естественной температуре от -10 до +25^oC препараты существенно не меняли физико-химические свойства.

в) Стерильность. Контролировали на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФХI, с. 187 "Испытание на стерильность", путем высева на тиогликолевую среду и среду Сабуро. В табл. 6 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности препаратов.

1. Безвредность (токсичность) проверяли в соответствии со статьей "Испытание на токсичность (ГФХI, с. 182), а также по методу Кербера. На мышах устанавливали: максимально переносимую дозу, ЛД₅₀ (гибель 50% мышей), ЛД₁₀₀ (гибель 100% мышей). Препараты вводили подкожно в области спины. Провели две серии опытов.

I серия опытов: определение безвредности лекарственной основы (без растительных биовеществ и антибактериальных средств) по примерам 1, 2, 3 (состав основы ПЭО и димексид).

II серия опытов: определение безвредности фармацевтических препаратов (фитопрепаратов в комплексе с антибактериальными средствами), приготовленных по примеру 1 (трава череды и тетрациклинлинимент), по примеру 2 (цветки ромашки и окситетрациклин-мазь), по примеру 3 (листья подорожника и левомицетин-суппозиторий). Установлено (табл. 7): фитопрепараты, скомплексованные с антибиотиками, хорошо переносятся в дозах, в 5 и более раз превышающих средние терапевтические дозы известных фармакологических препаратов, в виде лекарственных форм с использованием димексида.

Фармкомпозиция состоит из биологически активных веществ, экстрагированных из лекарственного растительного сырья, антибактериального средства, димексида и синтетического высокомолекулярного и низкомолекулярного полиэтиленоксидов при следующем соотношении компонентов, мас.%: 100% димексидный фитоэкстракт 5-15, полиэтиленоксид высокомолекулярный 20-40, антибактериальное средство 0,5-1, полиэтиленоксид-низкомолекулярный до 100. Препарат получают путем экстракции сырья абсолютным димексидом при температуре 90-100^oC и интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1-3 ч и после отделения вытяжки дополнительная 1 ч. Экстракт, отжатый от сырья под прессом, отстаивают 2 дня, фильтруют под прессом. В профильтрованном экстракте при той же температуре растворяют вначале полиэтиленоксиды, затем антибактериальные средства. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10. Препарат стерильный, хорошо проникает через кожу, слизистые. Сочетание фитобиовеществ с антибактериальным средством в минимальных лечебных дозах обеспечивает повышенную лечебную эффективность. Препарат получают в виде линимента, мази, суппозитория. Вид лекарственной формы зависит от молекулярной массы полиэтиленоксидов и количественного соотношения с другими компонентами. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Антибактериальное средство, включающее органический экстракт растительного сырья и основу, отличающееся тем, что оно содержит 100%-ный димексидный экстракт растительного сырья, антибактериальное средство, ПЭО мол.м. 1000 6000 и ПЭО мол.м. 200 400 при соотношении компонентов, мас.

100%-ный димексидный экстракт растительного сырья 5,0 15,0
Антибактериальное средство 0,5 1,0
ПЭО мол.м. 1000 6000 20,0 40,0
ПЭО мол.м. 200 400 До 100,0
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антибактериального средства оно содержит антибиотики, или сульфаниламиды, или производные нитрофурана.