СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА МАГНИТНОМ НОСИТЕЛЕ Российский патент 2002 года по МПК A61K47/02 

Изобретение относится к области фармацевтической технологии и может быть использовано для получения магнитоактивных соединений, включающих в себя лекарственные вещества. Подобная особенность имеет важное значение, поскольку создает предпосылки для доставки лекарства к "органу-мишени" под действием внешнего магнитного поля. Использование магнитных лекарственных средств, как правило, уменьшает токсичность лекарственного вещества, а также обусловливает большую продолжительность действия, что позволяет уменьшить дозы лекарственного вещества. Кроме того, данная работа имеет теоретическое значение, а именно позволяет предположить, какие лекарственные вещества (их структурные аналоги) могут быть использованы для получения магнитоактивных соединений.

Известны способы получения магнитоактивных лекарственных веществ, основанные на заключении действующего вещества и магнитного компонента в связывающую оболочку (Giano Guan, Lin Shi yin, Zhang Xizeng//Zhongguo uaxue zazhi= Chin Pharm. G. - 1996. - 31, N1.- С. 27-29; Т.М.Швец, Н.Ф.Кущевская, Э.В.Клочко, Врач. дело (Лiкар. справа.), 1997. - 1. С. 37-78), на сорбировании лекарственных веществ на поверхности частиц магнитного носителя (Патенты РФ 2030618, 2068703), на получении магнитного компонента и формировании на его поверхности полимерной оболочки, в которую вводится лекарственное вещество (Патент РФ 2065302; Formulation and characterization of magnetic poiyglutaraldehyde nanoparticles as carriers for polu-1-lysine-methotrexate/Hung C. T., Mcleod A.D., Gupta P.K.//Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1994. - 16, 3. - С. 509-521. ; Н.Л. Лукьянчикова, Л.И. Аутеншлюс, Н.А. Брусенцов, Бюл. Сиб. Отд. АМН СССР, 1989. - 1. - С. 17-21). Предложены высокоэффективные лекарственные препараты, получаемые гранулированием смеси магнитных материалов, противоопухолевых лекарственных средств (фторурацил, блеомицин, хромомицин) и адгезивных водорастворимых полимеров (гидроксипропилцеллюлоза и др.) (Заявка 2-9813 Япония, МКИ 55 О А 61 К 9/70/Препараты, содержащие магнитные материалы, и их использование: Ито Рицуко, Матида Йрсихару, Ямяминами Таканри, Нагаи Цунеузи. - 6339599 //РЖ. 19. Химия. Совод. т./ВИНИТИ. - 1991 - 60. - С. 76).

За прототип принят способ получения адриабластина на магнитном носителе (Патент РФ 2018312). Технологию осуществляют нанесением адриабластина на ферромагнетик в водном растворе с использованием в качестве ферромагнетика свежеприготовленного магнетита или порошка восстановленного железа, предварительно активированного 0,05 н. раствором минеральной кислоты. При этом раздельно получают магнетит и водный раствор терапевтического средства, а затем осуществляют нанесение лекарственного средства на порошки ферромагнетиков. Этот этап осуществляют следующим образом: определенный объем водной суспензии синтетического магнетита или активированного порошка железа, содержащий 1 г сухого ферромагнетика, помещают в реакционный сосуд, снабженный мешалкой. К реакционной смеси прибавляют водный раствор адриабластина с концентрацией (1-5) 10^-4 моль/л и перемешивают при 20^oС в течение 0,5-4 ч. Полученный продукт отделяют от избытка водной среды декантацией.

Недостатком вышеописанного способа является то, что при смешении водной суспензии магнетита и раствора лекарственного вещества происходит уменьшение концентрации лекарственного вещества. При этом оптическая плотность разбавленного раствора не может служить критерием, подтверждающим связывания адриабластина с магнетитом. Кроме того, конечный продукт отделяют от избытка водной среды декантацией. При этом на поверхности целевого продукта остаются следы не прореагировавшего с магнитным носителем лекарственного вещества.

Целью изобретения является получение лекарственных веществ с различной химической структурой на магнитном носителе (магнетите).

Поставленная цель достигается взаимодействием магнетита с водным раствором лекарственного вещества.

С этой целью предварительно получают магнетит по известной методике осаждением из растворов двух- и трехвалентного железа раствором гидроксида натрия (Грибанов Н.М., Автореф. дисс....канд. хим. наук. - Л., 1986, - 20 с. ). Для этого готовят раствор сульфата железа (II) и раствор сульфата железа (III). Растворы фильтруют, объединяют и смешивают с раствором аммиака при перемешивании. Выделяется осадок магнетита. Полученную суспензию магнетита промывают дистиллированной водой методом декантации надосадочной жидкости до нейтральной реакции (рН 5,5-6,0). После осаждения магнетита удаляют надосадочную жидкость путем отсоса, а затем к магнетиту прибавляют 2-0,5•10^-4 моль/л раствор лекарственно вещества и перемешивают в течение 0,5-1 ч при комнатной температуре. Процесс контролируют спектрофотометрически, а именное по уменьшению значения оптической плотности раствора надосадочной жидкости, а следовательно, уменьшению концентрации лекарственного вещества, что свидетельствует о взаимодействии лекарственного вещества и магнитного носителя (табл.1).

Полученный продукт промывают дистиллированной водой от избытка лекарственного вещества, контролируя процесс спектрофотометрически. Далее образец сушат до постоянной массы при температуре 105^oС, разность между двумя последними взвешиваниями не должна превышать ± 0,0005.

Для подтверждения получения целевого продукта измеряют ИК спектр образца в диапазоне от 3500 до 400 см^-1 (суспензия в вазелиновом масле). Спектры вновь полученных соединений сравнивают с ИК спектрами магнетита и чистого лекарственного вещества, полученными в тех же условиях.

Существенным отличительным признаком заявляемого способа является то, что при внесении водного раствора лекарственного вещества в реакционную среду из нее предварительно удаляется водная фаза суспензии магнетита, что исключает возможность разведения раствора лекарственного вещества и снижения оптической плотности раствора за счет разбавления исходного раствора, не за счет взаимодействия лекарственного вещества с носителем. С целью исключения оседания на поверхности магнетита из реакционной среды остатка лекарственного вещества, не вступившего в реакцию, конечный продукт отмывают от остатка лекарственного вещества дистиллированной водой, что контролируется спектрофотометрически. Таким образом, предлагаемый способ получения магнитоактивных лекарственных веществ с различной химической структурой имеет ряд преимуществ, а именно целевого трехвалентного железа раствором гидроксида натрия (Грибанов Н.М., Автореф. дисс....канд. хим. наук. - Л., 1986, - 20 с.). Для этого готовят раствор сульфата железа (II) и раствор сульфата железа (III). Растворы фильтруют, объединяют и смешивают с раствором аммиака при перемешивании. Выделяется осадок магнетита. Полученную суспензию магнетита промывают дистиллированной водой методом декантации надосадочной жидкости до нейтральной реакции (рН 5,5-6,0). После осаждения магнетита удаляют надосадочную жидкость путем отсоса, а затем к магнетиту прибавляют 2-0,5•10^-4 моль/л раствор лекарственно вещества и перемешивают в течение 0,5-1 ч при комнатной температуре. Процесс контролируют спектрофотометрически, а именное по уменьшению значения оптической плотности раствора надосадочной жидкости, а следовательно, уменьшению концентрации лекарственного вещества, что свидетельствует о взаимодействии лекарственного вещества и магнитного носителя (табл. 1).

Полученный продукт промывают дистиллированной водой от избытка лекарственного вещества, контролируя процесс спектрофотометрически. Далее образец сушат до постоянной массы при температуре 105^oС, разность между двумя последними взвешиваниями не должна превышать ±0,0005.

Для подтверждения получения целевого продукта измеряют ИК спектр образца в диапазоне от 3500 до 400 см^-1 (суспензия в вазелиновом масле). Спектры вновь полученных соединений сравнивают с ИК спектрами магнетита и чистого лекарственного вещества, полученными в тех же условиях.

Существенным отличительным признаком заявляемого способа является то, что при внесении водного раствора лекарственного вещества в реакционную среду из нее предварительно удаляется водная фаза суспензии магнетита, что исключает возможность разведения раствора лекарственного вещества и снижения оптической плотности раствора за счет разбавления исходного раствора, не за счет взаимодействия лекарственного вещества с носителем. С целью исключения оседания на поверхности магнетита из реакционной среды остатка лекарственного вещества, не вступившего в реакцию, конечный продукт отмывают от остатка лекарственного вещества дистиллированной водой, что контролируется спектрофотометрически. Таким образом, предлагаемый способ получения магнитоактивных лекарственных веществ с различной химической структурой имеет ряд преимуществ, а именно целевой продукт содержит только связанное с магнитным носителем лекарственное вещество.

Изобретение относится к области фармацевтической технологии. Проводят смешение раздельно приготовленных магнетита и раствора лекарственного вещества. Из лекарственных веществ используют новокаин, кислоту никотиновую, изониазид, хинозол, натриевую соль мефенаминовой кислоты. 6 табл.

Способ получения лекарственных веществ на магнитном носителе посредством раздельного получения магнетита и раствора лекарственного вещества и последующего их смешения, отличающийся тем, что смешению с раствором лекарственного вещества подвергают осадок магнетита, причем в качестве лекарственного вещества используют новокаин, кислоту никотиновую, изониазид, хинозол, натриевую соль мефенаминовой кислоты, а конечный продукт отмывают от остатка лекарственного вещества.