НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5H-ДИБЕНЗ[B,F]АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ Российский патент 2002 года по МПК C07D223/28 A61K31/55 A61P25/08 

Настоящее изобретение относится к новым производным 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Эти соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами при лечении некоторых заболеваний центральной и периферической нервной системы.

10,11-Дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (окскарбазепин) является хорошо известным агентом, применяющимся для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва и аффективных расстройств (см., например, Drugs 43(6), 873 (1992)). Однако у некоторых пациентов окскарбазепин вызывает тяжелые побочные реакции, в частности аллергические реакции, а также вызывает снижение уровня сывороточного натрия. Другие недостатки окскарбазепина связаны с его быстрым метаболизмом; как следствие это лекарство обычно следует применять трижды в день.

Целью настоящего изобретения является улучшение некоторых из вышеуказанных свойств и относится к новым соединениям общей формулы I

где R представляет собой группу гидрокси, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкиларил или алкилгетероарил или R представляет собой группу -O-CO-R¹, где R¹ представляет собой водород, группу алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкиларил, арил или гетероарил, или R представляет собой группу -O-CO-R¹, где заместитель R¹ определен выше, или R представляет собой группу -0-R², где R² представляет собой группу алкил или алкиларил, или R представляет собой группу -NR³R⁴, где R³ представляет собой водород, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, группу алкил или алкиларил, и R⁴ представляет собой водород, группу алкил, алкилциклоалкил, алкиларил, алкилкарбонил или арилкарбонил; термин алкил означает углеродные цепи, прямые или разветвленные, содержащие от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенные одним или несколькими группа и алкокси, галоген, алкоксикарбонил или гидроксикарбонил; термин циклоалкил представляет алициклическую группу, имеющую от трех до шести атомов углерода; термин арил представляет фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенные одним или несколькими группами алкокси, галогена или нитро; термин гетероарил представляет пяти- или шестичленное кольцо; содержащее атом кислорода, серы или азота; термин галоген представляет фтор, хлор, бром или йод.

Предпочтительные соединения общей формулы I включают:
1. 10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид
2. 10,11-бензилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид
3. 10-ацетилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
4. 10,11-дигидро-10-пропионилоксиимино-5Н-дибенз-[b,f]азепин-5-карбоксамид
5. 10-бутироилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b, f] азепин-5-карбоксамид
6. 10,11-дигидро-10-пивалоилоксиимино-5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид
7. 10,11-дигидро-10-[(1-нафтоилокси)имино]-5Н-дибенз-[b,f]азепин-5-карбоксамид
8. 10-бензоилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
9. 10,11-дигидро-10-сукциноилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид
10. 10,11-дигидро-10-глутароилоксиимино-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид
11. 10,11-дигидро-10-изобутоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
12. 10,11-дигидро-10-метоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
13. 10,11-дигидро-10-(S)-(-)-камфаноилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
14. 10,11-дигидро-10-[(3-метоксибензоилоксиимино)] -5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
15. 10,11-дигидро-10-никотиноилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид
16. 10,11-дигидро-10-этоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
17. 10-бутоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
18. 10-бензилоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-ди-бенз[b, f] азепин-5-карбоксамид
19. 10,11-дигидро-10-фенилгидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
20. 10,11-дигидро-10-гидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
21. 10,11-дигидро-10-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
22. 10,11-дигидро-10-семикарбозоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
23. 10,11-дигидро-10-тиосемикарбозоно-5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид
24. 10-(2-хлорфенилсемикарбозоно)-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид
25. 10,11-дигидро-10-метоксикарбонилпропилимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы I, где заместитель R определен выше, путем взаимодействия соединения формулы II

с гидроксиламином или его производным формулы III
H₂NOR² (III)
где заместитель R² определен выше,
или путем взаимодействия соединения формулы II с семикарбазидом, тиосемикарбазидом или производным гидразина формулы IV
H₂NNR³R⁴ (IV)
где заместители R³ и R⁴ определены выше,
или путем взаимодействия соединения формулы V

с ацилирующим реагентом формулы VI
A-CO-R' VI
где R' - такой, как указан выше для общей формулы I; А представляет гидрокси, галоген или -O-CO-R' или -O-CO-OR', где R¹ представляет низший алкил (от С₁ до С₄),
или путем взаимодействия соединения формулы V с ацилирующим реагентом формулы VII
Cl-CO-OR¹ VII
где R¹ такой, как указан выше для общей формулы I;
реакция ацилирования может быть проведена в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, этил или изобутилхлорформиат, и/или в присутствии органического или неорганического основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин или бикарбонат щелочного металла в инертном растворителе, таком как углеводород, хлорированный алкан, эфир или апротонный диполярный растворитель, или реакцию можно проводить в смеси вышеуказанных растворителей или же в отсутствии какого бы то ни было растворителя.

Реакции, описанные выше, можно проводить при различных температурах и величинах давления, например, между 0^oС и температурой кипения реакционной смеси при данном давлении.

Соединение II является известным (смотри, например, патент Германии 2 001 087), а соединения формул III, IV, VI и VII могут быть получены опытными специалистами с помощью методов, описанных, например, в книге R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989.

Еще один аспект настоящего изобретения включает способ изготовления фармацевтических композиций, заключающийся в смешивании соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, которая содержит соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, который включает введение соединения по изобретению в таком виде, как, например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению.

Некоторые соединения формулы I могут использоваться для лечения эпилепсии, невралгии тройничного нерва и аффективных церебральных расстройств и повреждений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний человека (частота около 1%). Со времени Huqhlinqs Jakson, более 100 лет назад было известно, что эпилептические припадки представляют собой "случающиеся время от времени, внезапные, чрезмерные, быстрые и локальные разряды нервной ткани". Эпилептические припадки разделяют на две фундаментальные группы: локальные и генерализованные. Локальные припадки - это те, при которых разряд начинается локально и часто остается локализованным. Генерализованные припадки охватывают мозг целиком, включая ретикулярную формацию, что вызывает патологическую электрическую активность в обоих полушариях и немедленную потерю сознания. Локальные припадки разделяют на (а) простые локальные припадки, (b) сложные локальные припадки и (с) локальные припадки со вторичной генерализацией. Генерализованные припадки включают (1) тонико-клонические припадки (большие, qrand та 1), (2) абсанс (малые, petit mal), (3) миоклонические припадки, (4) атонические припадки, (5) клонические припадки и (6) тонические припадки. Эпилепсия в отличие от припадков является хронической болезнью, которая характеризуется повторным появлением припадков (Gastaut, H. , Dictionary of epilepsy. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1973).

Существует два пути, посредством которых лекарственные средства могут предотвратить или ослабить припадки: (а) через воздействие на поврежденные нейроны эпилептического фокуса, для предотвращения или уменьшения его избыточного разряда, и (b) через воздействие, которое будет ограничивать распространение возбуждения из эпилептического фокуса и предотвращать разрывы в функциях нормальных нейрональных агрегатов. Большинство, если не все, из существующих противоэпилептических лекарственных средств действуют по меньшей мере посредством второго механизма, так как все они изменяют способность мозга отвечать на различные провоцирующие припадок раздражители. Часто используют лекарственные средства, вызывающие судороги, такие как пентилентетразол (метразол), в частности при тестировании противосудорожных агентов; для этих же целей индуцируют припадки путем электрической стимуляции всего головного мозга. Опытным путем было установлено, что активность в отношении ингибирования индуцированных метразолом припадков и повышения порога при провокации индуцированных электричеством припадков являются очень хорошим индикатором эффективности в отношении припадков типа абсанса. С другой стороны, активность в отношении сокращения продолжительности и распространенности индуцированных электричеством судорог коррелирует с эффективностью при контроле других типов эпилепсии, таких как тоникоклонические припадки.

Противосудорожный эффект соединений формулы I изучали на модели индуцированных электричеством судорог, с помощью теста максимального электрошока (МЭШ) и на модели химически индуцированных судорог, с помощью теста с метразолом. Тест МЭШ позволяет оценить способность лекарственных средств предотвращать индуцированное электричеством тоническое разгибание задней конечности у крыс, по эффективности которого, как представляется, можно предсказать противосудорожную эффективность в отношении генерализованных тонико-клонических припадков у человека (grand mal). Метразоловый тест предсказывает способность потенциальных противоэпилептических агентов предотвращать клонические припадки и проявлять эффективности в отношении припадков типа абсанса (petit mаl).

Материалы и методы
Использовали самцов крыс Wistar, полученных из вивария Harlan Interfauna Iberica (Барселона, Испания), весом 180-280 г. Животных содержали в клетках по два при контроле за условиями окружающей среды (цикл освещения: по 12 ч света и темноты и температуре 24^oС). Пищу и водопроводную воду животные получали вволю, а все эксперименты выполнялись при дневном освещении.

1 - Тест МЭШ
Стимуляцию МЭШ осуществляли в течение 0,2 с, используя установку Uqo Basile ЕСТ 7801, с частотой 100 Гц, продолжительностью импульса 0,6 мс и током 150 мА посредством биполярных роговичных электродов. Непосредственно перед установкой роговичных электродов всем животным в глаза закапывали электролит/анестетик, оксибупрокаина хлорид. В качестве конечной точки оценивали устранение тонического разгибания задней конечности. Эти экспериментальные условия вызывали появление тонико-клонических судорог у 97% экспериментальных животных и в дальнейшем использовались только крысы, демонстрировавшие типичные клонические судороги. Все крысы подвергались максимум трем воздействиям МЭШ: первое воздействие МЭШ выполняли для отбора животных с типичной судорожной реакцией. Спустя один день крысам давали испытуемое соединение или только носитель и подвергали их второму воздействию МЭШ спустя 2 или 4 ч после введения испытуемых лекарственных средств. Третье воздействие МЭШ осуществляли спустя 6, 8 или 12 ч после введения испытуемых лекарственных средств. Интервал времени между воздействиями МЭШ составлял по меньшей мере 4 ч (крысы, участвовавшие в эксперименте через 2 ч, вновь подвергались воздействию через 6 ч, а крысы, участвовавшие в эксперименте через 4 ч, вновь подвергались воздействию через 8 ч). Оценка противосудорожных свойств испытуемых лекарственных средств основывалась на продолжительности тонической фазы (в секундах), причем каждая крыса служила сама себе контролем (внутренний контроль) по данным, полученным при первом воздействии МЭШ. Группа внешнего контроля также изучалась; в этом конкретном случае крысам давали носитель и подвергали трем процедурам воздействия МЭШ. Все используемые лекарственные средства суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы (4 мл/кг) и вводили посредством желудочного зонда.

2 - Тест с метразолом
Введение соединений формулы I осуществляли за 2 ч до введения метразола. Метразол (75 мг/кг) вводили подкожно в область спины; было установлено, что эта доза метразола вызывала судороги у 95% животных. Параметры, за которыми осуществлялось наблюдение, касались продолжительности припадков в течение 30 мин периода наблюдения после введения метразола. ED₅₀ (мг/кг) представляла из себя дозу, которая давала 50% сокращение продолжительности припадков.

Результаты
1 - Тест МЭШ
В самой большой испытывавшейся дозе (30 мг/кг) соединения формулы I обеспечивали полную защиту от МЭШ через 2 ч после введения. Через 4 и 8 ч защита, создаваемая соединениями формулы I, была такой же, какая обеспечивается эталонным соединением карбамазепином.

В самой большой испытывавшейся дозе (30 мг/кг) карбамазепин обеспечивал полную защиту от МЭШ через 2 ч после введения; через 4 и 8 ч создаваемая им защита все еще была выше 80%. Величины ED₅₀ для карбамазепина через 2, 4 и 8 ч после введения составляли 5,6, 11,3 и 20,6 мг/кг, соответственно. Величины ED₅₀ для соединений формулы I через 2, 4 и 8 ч после введения составляли 6,9, 19,8 и 18,9 мг/кг соответственно. Окскарбазепин действовал не так эффективно, как карбамазепин и соединения формулы I. Величины ED₅₀ для окскарбазепина через 2, 4 и 8 ч после введения составляли 9,7, 20,2 и 22,3 мг/кг соответственно.

2 - Тест с метразолом
Соединения формулы I были эффективны в отношении судорог, индуцированных метразолом. Самая эффективная доза соединений формулы I составила 30 мг/кг и сокращала общее время припадков на 44%. Карбамазепин в дозах 30 и 60 мг/кг обеспечивал сокращение общего времени припадков на 41 и 44% соответственно. Окскарбазепин действовал не так эффективно, как карбамазепин. Окскарбазепин в дозах 30 и 60 мг/кг обеспечивал сокращение общего времени припадков на 3 и 32% соответственно.

Выводы
Соединения формулы I обладают ценной противоэпилептической активностью, как определено в тестах с метразолом и МЭШ, и обеспечивают противосудорожный эффект, превышающий или равный противосудорожному эффекту эталонных соединений карбамазепина или окскарбазепина.

Применение соединений формулы I может оказаться полезным для лечения некоторых заболеваний центральной и периферической нервной системы у человека, например невралгии тройничного нерва, аффективных церебральных расстройств и повреждений нервных функций при дегенеративных и постишемических заболеваниях.

Для изготовления фармацевтических композиций из соединений формулы I инертные фармацевтически приемлемые носители смешивают с активными соединениями. Фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, диспергирующиеся гранулы и капсулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизирующие агенты, смазывающие агенты, суспендирующие агенты, связывающие агенты или разрыхляющие таблетку агенты; он может также быть инкапсулирующим материалом.

Предпочтительно лекарственная форма представлена в виде дозирующих единиц, например в форме упаковки, содержащей отдельные количества препарата, такой как упаковки таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах.

Дозировки могут меняться в зависимости от требований пациента, тяжести заболевания и конкретного применяющегося соединения. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и вводить частями в течение дня. Подбор подходящей дозы в конкретной ситуации осуществляется врачом-специалистом.

Настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, далее иллюстрируется примерами изготовления, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего описания. Специалистам будут ясны возможные альтернативные пути и аналогичные структуры.

ПРИМЕРЫ
Пример 1:
10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
Суспензию 4,0 г (15,86 ммоль) 10, 11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида и 3,86 г (55,40 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 100 мл абсолютного спирта обрабатывали 3,76 г (47,57 ммоль) пиридина. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем удаляли этанол выпариванием при пониженном давлении. Остаток распределяли между 150 мл воды и 150 мл дихлорметана. Органический слой отделяли и промывали 50 мл 1 М водной НСl, насыщенным раствором NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание растворителя при пониженном давлении дало не совсем белое твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением желаемого соединения в виде белого порошка с т. пл. 230,4-231,5^oС.

Пример 2:
С помощью той же процедуры, описанной в предыдущем примере, но с использованием соответствующего гидроксиламина, получали 10-бензилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид.

Пример 3:
10-ацетилоксиимино-10, 11-дигидро-5Н-дибенз [b, f]азепин-5-карбоксамид
Суспензию 0,5 г (1,87 ммоль) 10, 11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамида в 25 мл дихлорметана и 0,72 г (9,16 ммоль) пиридина обрабатывали 0,57 г (5,61 ммоль) уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли 10 мл дихлорметана. Органическую фазу экстрагировали 20 мл 1 М водной НСl, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметана и этилацетата с получением нужного продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 175,8-176,9^oС.

Примеры 4-11:
С помощью вышеописанной методики, но с использованием соответствующих ангидридов, получали следующие соединения:
10,11-дигидро-10-пропионилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10-бутироилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-пивалоилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-[(1-нафтоилокси)имино] -5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид
10-бензоилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-сукциноилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-глутароилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-изобутоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз-[b,f]азепин-5-карбоксамид.

Пример 12:
10,11-дигидро-10-метоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
К суcпензии 0,2 г (0,75 ммоль) 10, 11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида в 2 мл ацетона, охлажденной до 0^oС, добавляли раствор 0,065 г (1,16 ммоль) гидроксида калия в 1 мл воды, а затем 0,164 г (1,16 ммоль) йодметана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли 10 мл воды. Смесь экстрагировали эфиром и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на силикагеле 3%-ной смесью метанол/дихлорметан. Хромато-графически гомогенные фракции объединяли, растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток кристаллизовали из толуола с получением продукта в виде не совсем белых кристаллов с т. пл. 157,9-159,4^oС.

Пример 13:
10,11-дигидро-10-(S)-(-)-камфаноилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f] азепин-5-карбоксамид
К суспензии 0,15 г (0,56 ммоль) 10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b, f]азепин-5-карбоксамида и 0,01 г (0,08 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 5 мл дихлорметана и 0,22 г (2,8 ммоль) пиридина по частям добавляли 0,15 г (0,67 ммоль) хлорида(S)-(-)-камфановой кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляли еще одну часть 0,1 г (0,46 ммоль) хлорида(S)-(-)-камфановой кислоты. После перемешивания еще в течение 1,5 ч добавляли 5 мл дихлорметана, а затем 5 мл смеси воды со льдом. Органический слой отделяли и промывали 10 мл 2 М НСl, насыщенным раствором NаНСО₃ и насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растирали с эфиром до получения не совсем белого твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси дихлорметана и этилацетата с получением желаемого нужного продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 187-187,9^oС.

Примеры 14-15:
С помощью вышеописанной методики, но с использованием соответствующих галогенидов кислот получали следующие соединения:
10,11-дигидро-10-[(3-метоксибензоилокси)имино] -5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-никотиноилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
Пример 16:
10,11-дигидро-10-этоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид
К суспензии 0,2 г (0,74 ммоль) 10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b, f]азепин-5-карбоксамида и 0,01 г (0,08 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 10 мл дихлорметана и 0,29 г (3,7 ммоль) пиридина по каплям добавляли 0,28 г (2,6 ммоль) этилхлорформиата. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего экстрагировали 20 мл 1 н. водной НСl и насыщенным раствором NaНСО₃, затем высушивали сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток кристаллизовали из смеси дихлорметана и этилацетата до получения белых кристаллов с т.пл. 188,9-190^oС.

Примеры 17-18:
С помощью вышеописанной методики, но с использованием соответствующих хлорформиатов получали следующие соединения:
10-бутоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид
10-бензилоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b,f]азепин-5-карбоксамид
Пример 19:
10,11-дигидро-10-фенилгидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
Смесь 0,2 г (0,8 ммоль) 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида, 0,5 г (4,6 ммоль) фенилгидразина и 0,5 г (6 ммоль) ацетата натрия в смеси 5 мл воды, 5 мл этанола и 3 капель концентрированной соляной кислоты нагревали до 60^oС в течение 30 мин, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Выпавший осадок затем отфильтровывали и промывали холодной водой и разбавленным этанолом с получением желаемого продукта в виде желтых кристаллов с т. пл. 220-220,8^oС.

Примеры 20-21:
С помощью вышеописанной методики, но с использованием соответствующих гидразинов, получали следующие соединения:
10,11-дигидро-10-гидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10,11-дигидро-10-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5Н-дибенз-[b,f]азепин-5-карбоксамид
Пример 22:
10,11-дигидро-10-семикарбозоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
К перемешиваемому раствору 0,4 г (3,59 ммоль) гидрохлорида семикарбазида и 0,6 г (7,32 ммоль)ацетата натрия в 4 мл воды добавляли 0,2 г (0,8 ммоль) 10, 11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида. Полученную смесь нагревали на водяной бане и добавляли 6 мл этанола до получения раствора. Этот раствор нагревали до 60^oС в течение 1,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Этанол удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток охлаждали до 5^oС в течение 2 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывали и промывали холодной водой с получением желаемого продукта в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 247,2-248,6^oС.

Примеры 23-24:
С помощью вышеописанной методики, но с использованием соответствующих семикарбазидов, получали следующие соединения: 10,11-дигидро-10-тиосемикарбозоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид
10-(2-хлорфенилсемикарбозоно)-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид
Пример 25:
10,11-дигидро-10-метоксикарбонилпропилимино-5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид
К суспензии 0,2 г' (0,79 ммоль) 10, 11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз [b,f] азепин-5-карбоксамида и 0,1 г (0,67 ммоль) гидрохлорида метил-4-аминобутирата в 5 мл ксилола добавляли 0,07 г (0,49 ммоль) диэтилэфирата трифторида бора. Полученную смесь нагревали при 135^oС в течение 7 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь затем фильтровали и остаток экстрагировали толуолом. Объединенные экстракты выпаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 4:1 петролейный эфир - этилацетат. Хроматографически гомогенные фракции объединяли, а растворители удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии с образованием желтых кристаллов, которые разлагались при нагревании без плавления.

Перечень соединений, охарактеризованных температурой плавления:
N примера
Название соединения - Т.пл.,^oC
(1) 10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид - 230.4-231.5
(2) 10-бензилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 161-162
(3) 10-ацетилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 175.8-176.9
(4) 10,11-дигидро-10-пропионилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f] -азепин-5-карбоксамид - 189-190
(5) 10-бутироилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 160-161
(6) 10,11-дигидро-10-пивалоилоксиимино-5Н-дибенз[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 192-193
(7) 10,11-дигидро-10-[(1-нафтоилоксиимино)] -5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 188-189
(8) 10-бензоилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] -азепин-5-карбоксамид - 170-171
(9) 10,11-дигидро-10-сукциноилоксиимино-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - l79-180
(10) 10,11-дигидро-10-глутароилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 169-170
(11) 10,11-дигидро-10-изобутоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 179-180
(12) 10,11-дигидро-10-метоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид - 157.9-159,4.

(13) 10,11-дигидро-10-(S)-(-)-камфаноилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f] -азепин-5-карбоксамид - 187-187,9
(14) 10,11-дигидро-10-[(3-метоксибензоилокси)имино]-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 190-l91
(15) 10,11-дигидро-10-никотиноилоксиимино-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 185-186
(16) 10,11-дигидро-10-этоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 188.9-190
(17) 10-бутоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b,f] азепин-5-карбоксамид - 167.168
(18) 10-бензилоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 189-190
(19) 10,11-дигидро-10-фенилгидразоно-5Н-дибенз-[b, f] -азепин-5-карбоксамид - 220-220.8
(20) 10,11-дигидро-10-гидразоно-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 209-211
(21) 10,11-дигидро-10-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5Н-дибенз-[b, f]-азепин-5-карбоксамид - 244-245
(22) 10,11-дигидро-10-семикарбозоно-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 247.2-248.6
(23) 10,11-дигидро-10-тиосемикарбозоно-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 238-240
(24) 10-(2-хлорфенилсемикарбозоно)-5Н-дибенз-[b,f]-азепин-5-карбоксамид - 298-300
(25) 10,11-дигидро-10-метоксикарбонилпропилимино-5Н-дибенз-[b, f] -азепин-5-карбоксамид.

Изобретение относится к новым производным 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b, f]азепин-5-карбоксамида общей формулы I, где R представляет собой группу гидрокси или группу -O-CO-R', где R' представляет собой водород, группу алкил, гетероарил, или R представляет группу -O-CO-OR', где R' определен выше, или R представляет собой группу -O-R², где R² представляет собой алкил или алкиларил, или R представляет NR³R⁴, где R³ представляет водород, группу NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, а R⁴ представляет собой водород, алкил, алкилкарбонил, значения терминов "алкил", "арил", "гетероарил" и "галоген" раскрыты в формуле изобретения. Также описаны способы получения указанных соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения судорожных состояний. Изобретение может быть использовано в медицине при лечении некоторых заболеваний центральной и периферической нервной системы. 5 с. и 9 з.п.ф-лы.

1. Производные 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида общей формулы I

где R представляет собой группу гидрокси или группу -О-CO-R¹, где R¹ представляет собой водород, группу алкил, гетероарил, или R представляет собой группу -O-CO-OR¹, где заместитель R¹ определен выше, или R представляет собой группу -O-R², где R² представляет собой алкил или алкиларил, или R представляет собой группу NR³R⁴, где R³ представляет собой водород, группу -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, а R⁴ представляет собой водород, группу алкил, алкилкарбонил; термин "алкил" означает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими группами алкокси, алкоксикарбонил; термин "арил" представляет фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенные одной или несколькими группами алкокси, галоген или нитро; термин "гетероарил"представляет шестичленное ароматическое кольцо, содержащее атом азота; термин "галоген" представляет фтор, хлор, бром или йод. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой
(1) 10,11-дигидро-10-гидроксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(2) 10-бензилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(3) 10-ацетилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]aзeпин-5-карбоксамид;
(4) 10,11-дигидро-10-пропионилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(5) 10-бутироилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(6) 10,11-дигидро-10-пивалоилоксиимино-5Н-дибенз[b, f] aзeпин-5-карбоксамид;
(7) 10,11-дигидро-10-[(1-нафтоилоксиимино)]-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(8) 10-бензоилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f]азепин-5-карбоксамид;
(9) 10,11-дигидро-10-сукциноилоксиимино-5Н-дибенз[b, f]aзeпин-5-карбоксамид;
(10) 10,11-дигидро-10-глутароилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]aзепин-5-карбоксамид;
(11) 10,11-дигидро-10-изобутоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(12) 10,11-дигидро-10-метоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(13) 10,11-дигидро-10-(S)-(-)-камфаноилоксиимино-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(14) 10,11-дигидро-10-[(3-метоксибензоилокси)имино] -5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(15) 10,11-дигидро-10-никотиноилоксиимино-5Н-дибенз-[b, f]азепин-5-карбоксамид;
(16) 10,11-дигидро-10-этоксикарбонилоксиимино-5Н-дибенз[b, f]азепин-5-карбоксамид;
(17) 10-бутоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]aзeпин-5-карбоксамид;
(18) 10-бензилоксикарбонилоксиимино-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(19) 10,11-дигидро-10-фенилгидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(20) 10,11-дигидро-10-гидразоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(21) 10,11-дигидро-10-(2,4-динитрофенилгидразоно)-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(22) 10,11-дигидро-10-семикарбозоно-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид;
(23) 10,11-дигидро-10-тиосемикарбозоно-5Н-дибенз[b, f] азепин-5-карбоксамид;
(24) 10-(2-хлорфенилсемикарбозоно)-5-дибенз[b,f]aзепин-5-карбоксамид;
(25) 10,11-дигидро-10-метоксикарбонилпропиламино-5Н-дибенз[b,f]aзeпин-5-кapбoкcaмид. 3. Способ получения соединения общей формулы I

где R представляет собой группу гидрокси, или группу -O-СО-R¹, где R¹ представляет собой водород, группу алкил, гетероарил, или R представляет собой группу -O-CO-OR¹, где заместитель R¹ определен выше, или R представляет собой группу -O-R², где R² представляет собой группу алкил или алкиларил, или R представляет собой группу NR³R⁴, где R³ представляет собой водород, группу -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, а R⁴ представляет собой водород, группу алкил, алкилкарбонил; термин "алкил" означает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими группами алкокси, алкоксикарбонил; термин "арил" представляет фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенные одной или несколькими группами алкокси, галоген или нитро; термин "гетероарил" представляет шестичленное ароматическое кольцо, содержащее атом азота; термин "галоген" представляет фтор, хлор, бром или йод,
взаимодействием соединения формулы II

с тиокарбазидом, тиосемикарбазидом или производным гидроксиламина формулы
NH₂Q,
где Q представляет группу формулы -OR², группу формулы -NR³R⁴, где заместитель R², заместители R³ и R⁴ определены выше. 4. Способ получения соединения формулы I

где R представляет собой группу гидрокси или группу -O-СО-R¹, где R¹ представляет собой водород, группу алкил, гетероарил, или R представляет собой группу -O-COOR¹, где заместитель R¹ определен выше, или R представляет собой группу -O-R², где R² представляет собой группу алкил или алкиларил, или R представляет собой группу NR³R⁴, где R³ представляет собой водород, группу -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, а R⁴ представляет собой водород, группу алкил, алкилкарбонил; термин "алкил" означает углеродную цепь, прямую или разветвленную, содержащую от одного до шести атомов углерода, необязательно замещенную одним или несколькими группами алкокси, алкоксикарбонил; термин "арил" представляет фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенные одной или несколькими группами алкокси, галоген или нитро; термин "гетероарил" представляет шестичленное ароматическое кольцо, содержащее атом азота; термин "галоген представляет фтор, хлор, бром или йод,
взаимодействием соединения формулы V

с ацилирующим агентом формулы VI
A-CO-(O)_nR¹,
где А представляет гидрокси, галоген или группу -O-CO-R¹, или -O-CO-OR¹, где R¹ представляет низший алкил (С1-С4) и R¹ имеет значения, указанные в п. 1, n равно 0 или 1. 5. Способ по п. 3, где Q означает группу -OR², где R² имеет значения, указанные выше. 6. Способ по п.3, где Q означает группу формулы -NR³R⁴, где значения R³ и R⁴ указаны выше. 7. Способ по п.4, где в качестве ацилирующего агента используют ацилирующий агент формулы
A-CO-(O)_nR¹,
где n равно 0;
А и R¹ имеют значения, указанные выше. 8. Способ по п.4, где ацилирующим агентом является агент формулы:
A-CO-(O)_nR¹,
где n равно 1;
А означает С1;
R¹ имеет значения, указанные выше. 9. Способ по п.3, где взаимодействие проводят в присутствии конденсирующего агента и/или основания. 10. Способ по п.4, где взаимодействие проводят в присутствии конденсирующего агента и/или основания. 11. Соединение по п.1 или 2, проявляющее противосудорожную активность. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожной активностью, содержащая эффективное количество соединения формулы I, как определено в п.1, и фармацевтически приемлемый носитель. 13. Композиция по п.12, где указанное соединение определено в п.2. 14. Способ лечения судорожных состояний путем введения соединения по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.12 или 13, в эффективной дозе.