Изобретение относится, в своем наиболее общем виде, к применению в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции для замедления или предотвращения роста волос, по крайней мере одного ингибитора активности ретиноевой кислоты. Композиции согласно настоящему изобретению также предназначены для задержки выпадения волос. Оно также относится к способу нетерапевтической обработки для изменения роста волос.
У человека рост волос и их обновление определяются главным образом активностью волосяных фолликул. Их активность является циклической и включает по существу три фазы, а именно анагенную фазу, катагенную фазу и телогенную фазу.
За активной анагенной фазой, или фазой роста, которая продолжается несколько лет и в процессе которой волосы удлиняются, следует очень короткая и переходная катагенная фаза, которая длится несколько недель, затем ее сменяет фаза покоя, называемая телогенной фазой, которая продолжается несколько месяцев.
По окончании периода покоя волосы выпадают и начинается новый цикл. Следовательно, волосы постоянно обновляются и примерно на 150000 волос, образующих шевелюру, в каждый момент примерно 10% из них находятся в состоянии покоя и, следовательно, в течение нескольких месяцев будут заменены.
В значительном числе случаев, у генетически предрасположенных субъектов происходит преждевременное выпадение волос, и особенно часто оно встречается у мужчин. Речь идет преимущественно об андрогенетическом или андрогенном или еще андрогено-генетическом облысении.
Это облысение по существу возникает вследствие пертурбации обновления волос, которое вызывает, во-первых, увеличение частоты повторения циклов за счет качества волос, потом их количества. Происходит постепенное истощение шевелюры за счет регрессии так называемых "терминальных" волос в стадии пушка. Главным образом, затрагиваются области височных или лобных луковиц у мужчин, а у женщин наблюдается диффузное облысение макушки.
В течение многих лет в косметической и фармацевтической промышленности проводят исследования в направлении поиска веществ, позволяющих ликвидировать или уменьшать эффект облысения и, в частности, уменьшать выпадение волос или вызывать или стимулировать их рост.
По этому поводу, разумеется, уже было предложено большое число очень различных активных веществ или соединений. В числе прочего, для сведения, можно назвать витамины, такие как витамин Е, аминокислоты, такие как, например, серин или метионин, сосудорасширяющие средства, как ацетилхолин и его производные, эстрогенные гормоны, как, например, эстрадиол, кератолитические средства, как салициловая кислота, или такие химические соединения, как, например, 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид или "миноксидил", описанный в патенте США 4596812, или его многочисленные производные, как описанные, например, в Европейских заявках на патент 353123, 356271, 408442, 522964, 420707, 459890, 519819. Можно еще назвать 6-амино-1,2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-пиперидинопиримидин и его производные, которые описаны преимущественно в заявке на патент США 4139619.
Остается, однако, заинтересованность в других активных веществах, отличающихся от известных.
Миноксидил, являющийся стандартным (эталонным) соединением в этой области, обладает выраженными побочными воздействиями, которые вынуждают с осторожностью подходить к его использованию.
Выявление веществ, оказывающих воздействие на рост и/или выпадение волос без негативных побочных воздействий, остается главным объектом поиска.
Кроме того, представляет интерес выявление соединений, способных замедлять рост волос.
В целом, известно, что ретиноевая кислота, находящаяся полностью в трансконфигурации, воздействует на дифференцировку и/или пролиферацию клеток за счет взаимодействия с нуклеарными рецепторами или RARs (рецепторы ретиноевой кислоты), содержащимися в клеточном ядре. Многочисленные синтетические структурные аналоги ретиноевой кислоты, находящейся полностью в трансконфигурации, или 9-цис-ретиноевой кислоты, кратко называемые "ретиноиды", на сегодняшний день описаны в литературе. В настоящее время существуют три идентифицированных подтипа рецепторов RAR, называемых соответственно α-RAR, β-RAR и γ-RAR. Эти рецепторы, после фиксации лиганда (то есть находящейся полностью в трансконфигурации ретиноевой кислоты), взаимодействуют с промоторным участком генов, регулируемых ретиноевой кислотой на уровне элементов специфических ответных реакций (RARE).
Некоторые аналоги могут фиксироваться и активировать подтип отдельного рецептора RAR (α, β или γ). Другие аналоги, наконец, не обладают никакой индивидуальной избирательной активностью по отношению к этим различным рецепторам. В этом отношении, например, находящаяся полностью в трансконфигурации ретиноевая кислота активирует все вместе взятые подтипы RARs (специфичные к лиганду агониста RARs).
Ретиноевая кислота и в целом ретиноиды, за счет связывания с рецепторами RARs, которое позволяет регулировать активность рецепторов RARs, описываются как способные лечить многочисленные кожные нарушения или заболевания, и в особенности облысение.
Антагонисты ретиноевой кислоты, напротив, могут ингибировать активность ретиноевой кислоты или ее метаболитов на клеточном уровне. Речь идет преимущественно об антагонистах RARs, которые могут связываться с рецепторами RARs, но не стимулируют активность, наблюдаемую для ретиноевой кислоты или ретиноидов.
Так, показано, что антагонисты рецепторов α-RAR ингибируют клеточную дифференцировку, вызываемую ретиноидами в клетках клеточной линии HL60, или, наоборот, реверсируют ингибирование пролиферации В-клеток мыши, вызванное ретиноидами (С. Apfel и др. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7129-7133 [1992]).
Различные антагонисты ретиноевой кислоты описываются в заявке на Европейский патент 0740937. Их рекомендуют для лечения нарушений и/или заболеваний, связанных с гиперрегуляцией рецепторов RARs и/или с гипервитаминозом А, чаще всего выражающимися в виде воспалительной, аллергической и/или иммунологической составляющей, такой как псориаз. Они описываются также как лечащие облысение.
Итак, после проведенных значительных изысканий, в настоящее время заявителем найдено, что путем ингибирования активности ретиноевой кислоты в клетках кожи в окрестностях волосяных фолликул можно существенно замедлять цикл развития волос и в особенности анагенную фазу или телогенную фазу.
Еще более конкретно, найдено, что путем ингибирования активности ретиноевой кислоты можно замедлять и/или предотвращать рост волос и/или задерживать выпадение волос.
Это открытие составляет основу настоящего изобретения.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается применение в косметической или фармацевтической, предпочтительно дерматологической, композиции, или для ее получения, предназначенной для замедления и/или предотвращения роста волос, по крайней мере, одного ингибитора активности ретиноевой кислоты.
Согласно второму аспекту изобретения предлагается применение в косметической или фармацевтической, предпочтительно дерматологической, композиции, или для ее получения, предназначенной для задержки выпадения волос, по крайней мере, одного ингибитора активности ретиноевой кислоты.
Ингибиторы активности ретиноевой кислоты могут действовать двумя путями, из которых первый заключается в ускорении клеточного метаболизма ретиноевой кислоты для снижения ее концентрации в клетках, второй - в противодействии ее действию на клеточном уровне.
Следовательно, ингибиторы активности ретиноевой кислоты, согласно изобретению, могут быть ускорителями метаболизма ретиноевой кислоты или антагонистами, обратными агонистами или частичными агонистами ретиноевой кислоты.
Под антагонистами ретиноевой кислоты предпочтительно, согласно изобретению, понимают соединения, которые ингибируют воздействие ретиноевой кислоты и/или ее метаболитов и/или ретиноидов. Более конкретно речь идет об антагонистах RARs, которые фиксируются на рецепторах RARs, однако, без их активирования.
В особенности имеются в виду соединения, которые ингибируют активность ретиноевой кислоты "in vivo", выбираемые согласно тесту, описанному в заявке на Европейский патент 96401170, поданной 31 мая 1996 г. на имя CIRD GALDERMA. Речь идет о способе идентификации молекул антагонистов RARs, который отличается тем, что он включает следующие стадии: (i) на часть кожи млекопитающего локально наносят достаточное количество молекул агониста RARs, (ii) системным или локальным путем тому же самому млекопитающему или на ту же самую часть кожи млекопитающего, до, во время или после стадии (i), вводят молекулы, способные проявлять антагонистическую активность в отношении RARs, и (iii) оценивают ответную реакцию на таким образом обработанной части кожи млекопитающего. Таким образом, когда введенные молекулы представляют собой антагонист RARs, увеличение толщины обработанной части кожи млекопитающего под действием молекул агониста RARs не обнаруживается или проявляется в ослабленной степени. Следовательно, наблюдается ингибирование ответной реакции. На практике млекопитающим является грызун, такой как мышь, крыса, морская свинка, хомяк или кролик. Используемая часть кожи млекопитающего может быть любой частью тела млекопитающего. Оцениваемая ответная реакция на таким образом обработанной части кожи млекопитающего соответствует ее клиническому изменению. Как правило, эта оцениваемая ответная реакция соответствует изменению толщины таким образом обработанной части кожи. Измерение толщины таким образом обработанной части кожи можно осуществлять любым известным способом. Когда используемая часть кожи гладкая, можно измерять ее толщину путем ее сгибания. На практике используют кожу уха. Измерение толщины уха можно осуществлять с помощью микрометра "oditest". Разумеется, оценка в стадии (iii) соответствует определению ответной реакции таким образом обработанной части кожи и сравнению результатов этого определения с величинами ответной реакции той же самой части кожи, обработанной в тех же условиях только молекулами агониста RARs. Молекулы агонистов RARs предпочтительно выбирают среди соединений, способных индуцировать дифференцировку клеток (F9) эмбриональной тератокарциномы мыши. Секреция активатора плазминогена, которым сопровождается эта дифференцировка, является показателем биологической ответной реакции клеток F9 на эти соединения. Также известно, что способность этих соединений стимулировать активатор плазминогена прямо коррелирует со сродством и активностью, которыми они обладают в отношении эндогенных рецепторов RARs в клетках F9 (Skin Pharmacol., 3, 256-267 [1990] ). Из молекул агонистов RARs, стимулирующих дифференцировку клеток F9, в особенности можно назвать:
- находящуюся полностью в трансконфигурации ретиноевую кислоту,
- 2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-6-бензо[b] тиофенкарбоновую кислоту,
- 4-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбоксамидо] бензойную кислоту,
- 4-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамоил]бензойную кислоту.
Достаточное количество наносимых молекул агониста RARs соответствует такому количеству, при котором наблюдают ответную реакцию обработанной части кожи млекопитающего после стадии (i). Таким образом, предпочтительно и в зависимости от природы используемых молекул агониста RARs, это количество составляет от 0,0001 мас.% до 2 мас.% на объем наносимого раствора.
В нижеследующем или в вышеприведенном тексте настоящей заявки под локальным путем понимают любой способ введения продукта путем прямого нанесения последнего на наружную (или внешнюю) часть тела и под системным путем понимают любой способ введения продукта путем, отличным от локального, например, энтеральным и/или парентеральным путем. В случае системного пути предпочитают использовать пероральный путь введения.
Антагонистами ретиноевой кислоты являются, в частности, соединения, описанные в заявках на Европейский патент 661259, 740937, 658553, 568898; в международных заявках на патент 95/33745, 97/09297 и 94/14777; и в нескольких научных публикациях, в частности, Eyrolles и др. (J. Med. Chem., 37, 1508-1517 [1994] ; Med. Chem. Res., 2, 361-367 [1992]) и Kaneko и др.(Med. Chem. Res. , 1, 220-225 [1991] ), включенных в настоящее описание путем ссылки, которые ингибируют воздействие ретиноевой кислоты и/или ретиноидов.
Пригодные согласно изобретению антагонисты RARs в особенности выбирают из следующих соединений:
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]бензойная кислота;
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]салициловая кислота;
-6-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]никотиновая кислота;
-4-{ [5,6-дигидро-5,5-диметил-8-(4-метилфенил)-2-нафталинил] этинил)бензойная кислота;
-(Е)-4-[2-(4,4-диметил-7-гептилокси-1,1-диоксо-3,4-дигидро-2Н-1-бензотиопиран-6-ил)пропенил]бензойная кислота;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1-(3-пиридилметил)антра[1,2-b]-пиррол-3-ил]бензойная кислота;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1(3-пиридилметил)тиоантра[1,2-b]-пиррол-3-ил]бензойная кислота;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1(3-пиридилметил)антра[1,2-d]-пиразол-3-ил]бензойная кислота;
-4-[3-(диадамантил)-4-метоксибензамидо]бензойная кислота;
-4-[3-(диадамантил)-4-метоксибензоилокси]бензойная кислота;
-4-(N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафто[2,3-d] имидазол-2-ил)-бензойная кислота; -4-(N-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафто[2,3-d]имидазол-2-ил)-бензойная кислота;
-4-(5Н-7,8,9,10-тетрагидро-5,7,7,10,10-пентаметилбензо [с] нафто[2,3-b] [1,4]диазепин-3-ил)бензойная кислота;
-4-[1-(1-метокси-2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-антраценил] бензойная кислота;
-4-(5,5-диметил-8-фенил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил)бензойная кислота;
-4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил)бензойная кислота;
-4-[4-(дифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил)бензойная кислота;
-(Е)-4-[3-оксо-3-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенил]-1-пропенил]-бензойная кислота.
Пригодные согласно изобретению антагонисты RARs предпочтительно выбирают из следующих соединений:
-4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил)бензойная кислота;
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]бензойная кислота;
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]салициловая кислота;
-6-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]никотиновая кислота.
Еще более предпочтительно, пригодные согласно изобретению антагонисты RARs выбирают из следующих соединений:
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]салициловая кислота;
-6-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]никотиновая кислота.
Другие характеристики, аспекты, предметы и преимущества изобретения станут еще более ясны после прочтения нижеследующего описания, а также различных конкретных примеров, предназначенных для иллюстрации, но никоим образом не ограничивающих объема охраны изобретения.
В целом, можно заметить, что в рамках настоящего изобретения можно, разумеется, использовать смеси ингибиторов, конечно, при условии, если только эти смеси остаются совместимыми с искомым эффектом.
Количество ингибитора, которое может быть использовано согласно изобретению, разумеется, зависит от искомого эффекта. Оно также зависит от ингибитора. Следовательно, оно может изменяться в широких пределах.
В отношении указания порядка величины, если используют ингибитор активности ретиноевой кислоты в косметической композиции, она может содержать ингибитор в количестве от 0,0001 мас.% до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции и предпочтительно в количестве 0,01-2 мас.% по отношению к общей массе композиции.
В отношении указания порядка величины, если используют ингибитор активности ретиноевой кислоты для получения дерматологической композиции, она может содержать ингибитор в количестве от 0,001 мас.% до 15 мас.%, по отношению к общей массе композиции, и предпочтительно в количестве 0,1-10 мас. %, по отношению к общей массе композиции.
В целом, следует заметить, что все вышеуказанные продукты обычно могут находиться в форме, подходящей для выбранного способа введения или нанесения этих последних (лосьоны, шампуни, таблетки, сиропы, пищевые добавки и другие).
Композиции обычно могут находиться в форме, подходящей для различных предусматриваемых способов введения или нанесения (лосьоны, шампуни, таблетки, сиропы и другие). Таким образом, композиции предпочтительно находятся в форме, подходящей для локального применения.
Композиции согласно изобретению также могут содержать различные классические и обычные, в особенности косметические, добавки, в случае локальных применений (в частности, средства для волос), выбираемые, например, из ультрафиолетовых фильтров, загустителей, способствующих пенетрации компонентов, таких как мочевина, органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, алкиленгликоли, поверхностно-активных веществ, выбираемых среди неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как алкилполигликозиды, катионоактивных поверхностно-активных веществ, анионоактивных поверхностно-активных веществ и амфотерных поверхностно-активных веществ, красителей, противоперхотных компонентов, отдушек и консервантов.
Разумеется, добавляемые к композициям соединения специалист выбирает таким образом, чтобы они не ухудшали искомого эффекта настоящего изобретения.
В композиции также можно включать продукты, уже известные как обладающие активностью в области замедления и/или ингибирования роста волос.
В этом отношении можно назвать, например, ингибиторы циклооксигеназ и/или активаторы липоксигеназ, как указанные в заявке на Европейский патент А-94/402055, международных заявках на патент А-94/27586 и А-94/27563.
В композиции таким же образом можно вводить продукты, уже известные как обладающие активностью в области выпадения волос, и/или продукты, обладающие активностью при лечении облысения.
Какова бы ни была предусматриваемая композиция, можно объединять в одной композиции ингибитор активности ретиноевой кислоты и другой или другие компоненты, активные в отношении роста волос. Однако могут быть предусмотрены особые формы осуществления, в частности ингибитор активности ретиноевой кислоты и другой или другие активные компоненты можно вводить одновременно, раздельно или распределенно во времени.
Таким образом, предметом изобретения является продукт, включающий по крайней мере один ингибитор активности ретиноевой кислоты и по крайней мере один другой активный компонент, в качестве комбинированного продукта для одновременного, раздельного или распределенного во времени применения в целях замедления и/или ингибирования роста волос.
Предметом изобретения также является продукт, включающий по крайней мере один ингибитор активности ретиноевой кислоты и по крайней мере один другой активный компонент, в качестве комбинированного продукта для одновременного, раздельного или распределенного во времени применения в целях задержки выпадения волос.
Согласно особому варианту осуществления ингибитор активности ретиноевой кислоты и другой или другие активные компоненты могут быть упакованы отдельно в виде набора, компоненты которого смешивают в момент употребления.
Таким образом, предметом изобретения является набор, содержащий по крайней мере один ингибитор активности ретиноевой кислоты и по крайней мере один другой активный компонент, для одновременного, раздельного или распределенного во времени применения в целях замедления и/или ингибирования роста волос.
Изобретение также относится к набору, содержащему по крайней мере один ингибитор активности ретиноевой кислоты и по крайней мере один другой активный компонент, для одновременного, раздельного или распределенного во времени применения в целях задержки выпадения.
Согласно изобретению ингибитор активности ретиноевой кислоты может быть использован в количестве 0,0001-15 мас.%, предпочтительно 0,01-10 мас.%.
Точно также, ингибитор циклооксигеназ или активатор липоксигеназ может быть использован в количестве 0,001-5 мас.% и предпочтительно 0,01-0,1 мас. %.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения также предлагается способ нетерапевтической обработки для замедления или предотвращения роста волос, который включает введение в организм локальным и/или системным путем по крайней мере одного ингибитора активности ретиноевой кислоты в дозах, таких как указанные выше, причем организмом предпочтительно является человеческий организм.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения также предлагается способ нетерапевтической обработки для задержки выпадения волос, который включает введение в организм локальным и/или системным путем по крайней мере одного ингибитора активности ретиноевой кислоты в дозах, таких как указанные выше, причем организмом предпочтительно является человеческий организм.
Ингибитор активности ретиноевой кислоты предпочтительно вводят локальным путем.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления способа согласно изобретению на кожу и/или на кожу волосистой части головы наносят композиции, такие как указанные выше.
Для достижения заметных эффектов частота введения или нанесения композиций согласно изобретению составляет порядка один-два раза в день. В этом отношении следует заметить, что достаточные количества ингибиторов, используемых в рамках изобретения, вообще являются очень незначительными.
Настоящее изобретение находит применение, в частности в области лечения различных патологий, поражающих сально-волосяные единицы кожи и/или кожи волосистой части головы, в особенности гирсутизма.
Ниже приводятся конкретные примеры, иллюстрирующие изобретение. В нижеследующем или в вышеприведенном тексте заявки процентные данные относятся к массе, если не указано иное.
Пример 1
Самцов мышей линии C57BL6 в возрасте 42-х дней отбирали по их циклу развития волос в фазе покоя (телогенная фаза). Затем их выбривали (день 0). Поскольку синтез меланина происходит только в волосах, находящихся в активной фазе, кожа выбритых мышей розовая.
Животных разделяли на две группы, из которых одна получала композицию, содержащую ингибитор активности ретиноевой кислоты, а другую обрабатывали эксципиентом этой композиции.
По 50 мкл этих композиций ежедневно, начиная со дня 1, наносили на выбритую поверхность (3 см2) кожи в концентрациях, составляющих от 0,1 до 0,3% ингибитора активности ретиноевой кислоты.
Животных наблюдали ежедневно и ежедневно отмечали критерии, соответствующие таким образом обработанной поверхности. Критериями являлись следующие:
критерий 0: одинаково розовая кожа,
критерий 1: появление серого окрашивания в виде пятен на выбритой поверхности,
критерий 2: появление первых волосяных стержней на выбритой поверхности,
критерий 3: серая окраска на всей выбритой поверхности,
критерий 4: наличие волосков на всей выбритой поверхности,
критерий 5: отросшие волоски, не отличающиеся от сохранившейся шерсти.
Результаты представлены в табл. 1-3. Эти результаты соответствуют области под кривой, соответствующей эволюции каждого критерия в зависимости от времени (максимальная продолжительность наблюдения: 90 дней).
В табл.1-3 CD2665 означает 4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиме-токси-2-нафтил]бензойную кислоту;
CD2822 означает 6-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]никотиновую кислоту;
CD3106 означает 4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил)бензойную кислоту;
CD2848 означает 4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]салициловую кислоту.
Активизация роста и удлинение волосков были в значительной степени замедлены у животных, которые были обработаны ингибитором активности ретиноевой кислоты, по сравнению с животными, обработанными эксципиентом.
Пример 2
Приводятся примеры готовых форм, иллюстрирующих изобретение. Эти композиции получали простым смешением различных компонентов.
Композиция 1: Несмываемый лосьон
4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] -бензойная кислота - 1,0 г
пропиленгликоль - 22,8 г
этанол, 95o - 55,1 г
очищенная вода достаточное количество до - 100 г
Композиция 2: Смываемый лосьон
4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] -салициловая кислота - 5,0 г
пропиленгликоль - 22,8 г
абсолютный этанол достаточное количество до - 100 г
Композиция 3: Несмываемый лосьон
4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил)-бензойная кислота - 8,0 г
этанол, 95o - 55,1 г
очищенная вода достаточное количество до - 100 г
Изобретение относится к применению в косметической или фармацевтической, предпочтительно дерматологической, композиции или ее получению, по крайней мере одного ингибитора активности ретиноевой кислоты, причем вышеуказанная композиция предназначена для замедления или предотвращения роста волос. Вышеуказанная композиция также предназначена для задержки выпадения волос, также способ обработки волос, включающий введение в организм локальным и/или системным путем одного ингибитора активности ретиноевой кислоты, и набор, включающий ингибитор активности ретиноевой кислоты и другой активный компонент. 3 с. и 11 з.п.ф-лы, 3 табл.
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] бензойной кислоты;
-4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] салициловой кислоты;
-6-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] никотиновой кислоты;
-4-{ [5,6-дигидро-5,5-диметил-8-(4-метилфенил)-2-нафталинил] этинил} бензойной кислоты;
- (Е)-4-[2-(4,4-диметил-7-гептилокси-1,1-диоксо-3,4-дигидро-2Н-1-бензотиопиран-6-ил)пропенил] бензойной кислоты;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1-(3-пиридилметил) антра [1,2-b] -пиррол-3-ил] бензойной кислоты;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1-(3-пиридилметил) тиоантра[1,2-b] -пиррол-3-ил] бензойной кислоты;
-4-[4,5,7,8,9,10-гексагидро-7,7,10,10-тетраметил-1-(3-пиридилметил) антра[1,2-d] -пиразол-3-ил] бензойной кислоты;
-4-[3-(диадамантил)-4-метоксибензамидо] бензойной кислоты;
-4-[3-(диадамантил)-4-метоксибензоилокси] бензойной кислоты;
-4-(N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафто [2,3-d] имидазол-2-ил)-бензойной кислоты;
-4-(N-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафто[2,3-d] имидазол-2-ил)-бензойной кислоты;
-4-(5Н-7,8,9,10-тетрагидро-5,7,7,10,10-пентаметилбензо [c] нафто[2,3-b] [1,4] диазепин-3-ил) бензойной кислоты;
-4-[1-(1-метокси-2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-антраценил] бензойной кислоты;
-4-(5,5-диметил-8-фенил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил) бензойной кислоты;
-4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафталин-2-илэтинил) бензойной кислоты;
-4-[4-(дифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил) бензойной кислоты;
- (Е)-4-[3-оксо-3-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенил] -1-пропенил] -бензойной кислоты.
| Устройство для раздельной закачки жидкости в два или более пластов одной скважины | 1978 |
|
SU740937A2 |
| WO 9724116 A, 10.07.1997 | |||
| WO 9713506 A, 17.04.1997 | |||
| ГУЗЕВ К.С | |||
| Лекарственные препараты с ретиноидами (Обзор) | |||
| Скорая помощь | |||
| - М., 1994, № 3, с | |||
| Способ сужения чугунных изделий | 1922 |
|
SU38A1 |
