НОВЫЕ БИАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПРОПИНИЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ИХ СОДЕРЖАЩИЕ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2021 года по МПК C07C65/19 C07C63/66 C07D213/80 A61K8/368 A61K31/192 A61K31/44 A61Q19/08 A61P17/10 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к биароматическим соединениям как новым и полезным промышленным продуктам. Изобретение также относится к применению этих новых соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии, или в косметических композициях.

Уровень техники

Соединения согласно изобретению имеют выраженную активность в области дифференциации и пролиферации клеток и могут найти применение, в частности, для наружного или системного лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации, дерматологических (или других) состояний с воспалительной или иммунноаллергической компонентой, и дермических или эпидермических пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных. Кроме того, эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с дегенерацией соединительных тканей, для борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи, а также для лечения нарушений процесса заживления и восстановления. Кроме того, они могут найти применение в офтальмологии, в частности, для лечения заболеваний роговицы глаза.

Соединения по изобретению также можно использовать в косметических композициях для ухода за кожей и волосами.

Раскрытие изобретения

Соединения согласно изобретению соответствуют следующей общей формуле (I):

где:

* Аr представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (а) или (b) ниже:

где R₅ имеет значения, приведенные ниже,

* R₁ представляет собой:

(i) атом водорода

(ii) радикал -СН₃

(ii) радикал -CH₂-O-R₆

(iv) радикал -O-R₆

(v) радикал -CO-R₇,

(vi) радикал -S(O)_tR₉

где R₆, R₇, R₉ и t имеют значения, приведенные ниже,

* R₂ и R₃ представляют собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-20 атомов углерода, радикал -OR₆ или радикал -SR₆, где R₆ имеет значения, приведенные ниже, a R₂ и R₃ вместе могут образовывать с прилегающим ароматическим кольцом 5- или 6-членный цикл, необязательно замещенный метальными группами и/или необязательно прерванный атомом кислорода или серы,

* R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, низший алкильный радикал или радикал -OR₆, где R₆ имеет значения, приведенные ниже,

при этом:

- R₆ представляет собой атом водорода, низший алкил, линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-20 атомов углерода, радикал -O-CH₃-R₉ или радикал -CO-R₉, где R9 имеет значения, приведенные ниже,

- R₇ представляет собой:

(a) атом водорода,

(b) низший алкил,

(c) радикал формулы, в котором R' и R" имеют значения, приведенные ниже,

(d) радикал -OR₈, где R₈ имеет значения, приведенные ниже,

- R₈ представляет собой атом водорода, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил или циклопентил, алкенил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенный арил или аралкил, или остаток сахара, или аминокислотный остаток, или пептидный остаток,

- R₉ представляет собой низший алкил или метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил или циклопентил,

- R' и R" представляет собой атом водорода, низший алкил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенный арил или аминокислотный остаток, или пептидный остаток, или остаток сахара, или вместе образуют гетероцикл,

- t - целое число, равное 0, 1 или 2.

Изобретение также относится к солям соединений приведенной выше формулы (I) в случае, когда R₁ представляет собой функциональную группу карбоксильной кислоты, а также к оптическим или геометрическим изомерам указанных соединений. Если соединения по настоящему изобретению представлены в форме солей, они преимущественно являются солями щелочных металлов или щелочноземельных металлов, или соединениями цинка или органического амина.

Согласно изобретению, под низшим алкилом подразумевается радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил или гексил.

Линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-20 атомов углерода, означает, в частности, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-этилгексил, октил, додецил, гексадецил и октадецил.

Моногидроксиалкил означает радикал, предпочтительно содержащий 2 или 3 атома углерода, в частности, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил.

Полигидроксиалкил означает радикал, предпочтительно содержащий 3-6 атомов углерода и 2-5 гидроксильных групп, такой как 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, 2,3,4,5-тетрагидроксипентил или остаток пентаэритритола.

Арил означает предпочтительно фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, гидроксилом или нитрогруппой.

Аралкил означает предпочтительно бензил или фенэтил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, гидроксилом или нитрогруппой.

Алкенил означает радикал, содержащий предпочтительно 1-5 атомов углерода и имеющий одну или несколько этиленненасыщенных связей, такую как, в частности, аллил.

Остаток сахара означает остаток, в частности, глюкозы, галактозы или маннозы, или глюкуроновой кислоты.

Аминокислотный остаток, в частности, означает остаток лизина, глицина или аспарагиновой кислоты, а пептидный остаток означает, более конкретно, дипептидный или трипептидный остаток, полученный комбинацией аминокислот.

Наконец, гетероцикл означает предпочтительно пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый радикал, возможно, замещенный в 4 положении C₁-С₆ алкилом или моно- или полигидроксиалкилом, определенными выше.

Если R₄ и R₅ означают атом галогена, то он предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома.

Соединения общей формулы (I) в рамках настоящего изобретения, в частности, включают в себя следующие соединения:

В соответствии с настоящим изобретением к соединениям формулы (I), более конкретно, предпочтительно относятся такие соединения, в которых R₅ представляет собой -ОН, R₇ представляет собой радикал OR₈, R₁₁ представляет собой радикал -OR₆, a R₆ и R₁₁ имеют значения, приведенные выше.

Соединения по настоящему изобретению особенно хорошо подходят для использования в следующих терапевтических целях:

Соединение 1:

Соединение 2:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, обусловленной дифференциацией и пролиферацией, в частности, для лечения акне обыкновенного, комедонов или полиморфных акне, розацеи, узелково-кистозных угрей, конглобатных угрей, возрастного акне, а также вторичного акне, такого как угревая сыпь от солнца, медикаментозное акне или акне, имеющих профессиональный характер

2) для лечения нарушений кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакиеподобных состояний, кожного лишая или лишая слизистой (полости рта),

3) для лечения других дерматологических заболеваний, ассоциируемых с нарушением кератинизации, имеющих воспалительную и/или иммуноаллергическую компоненту и, в частности, любых форм псориаза кожи, слизистых или ногтей, и псориатического артрита, или кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии, а также гипертрофии десен; соединения также могут быть использованы для лечения некоторых воспалительных заболеваний, не связанных с нарушением кератинизации,

(4) для лечения дермальных или эпидермальных пролифераций как доброкачественных, так и злокачественных, вирусного или невирусного происхождения, таких как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бородавчатые эпидермодисплазии, оральный или багровый папиломатоз, и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, в частности, базоцеллюлярные и спиноцеллюлярные эпителиомы,

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как буллезный дерматоз и коллагенозы,

6) для лечения некоторых офтальмологических заболеваний, в частности, заболеваний роговицы глаза,

7) для восстановления или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи, или для снижения пигментации и солнечного кератоза, или любых патологий, связанных с возрастным старением или старением кожи от воздействия УФ-лучей,

8) для профилактики или лечения пятен при эпидермальной и/или дермальной атрофии кожи, вызванной местными или системными кортикостероидами, или любой иной формы атрофии кожи,

9) для профилактики или лечения нарушений заживления или для предотвращения или восстановления растяжек кожи,

10) для борьбы с расстройствами функции сальных желез, таких как гиперсеборея, ассоциированная с акне, или простая себорея,

11) при лечении или профилактике раковых или предраковых состояний,

12) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит,

13) при лечении любого кожного или общего заболевания вирусного происхождения,

14) при профилактике или лечении алопеции,

15) при лечении дерматологических и общих заболеваний с иммунологическим компонентом,

16) при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз.

В указанных выше терапевтических целях соединения по настоящему изобретению могут быть преимущественно использованы в комбинации с другими соединениями, имеющими ретиноидное действие, с витамином D или его производными, с кортикостероидами, с веществами для борьбы со свободными радикалами, α-гидроксикислотами или α-кетокислотами или их производными, или с ингибиторами ионных каналов. Витамин D и его производные означает, например, производные витамина D2 или D3 и, в частности, 1,25-дигидроксивитамин D3. Вещества для борьбы со свободными радикалами означают, например, α-токоферол, супероксиддисмутазу, убихинол или некоторые металлохелаторы. α-гидроксикислоты и α-кетокислоты или их производные означают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты и их соли, амиды или эфиры. Наконец, блокаторы ионных каналов означают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин-3-оксид) и его производные.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеописанных заболеваний, которая отличается тем, что содержит в фармацевтически приемлемом и совместимом со способом введения этой композиции носителе по крайней мере одно соединение формулы (I), или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей.

Композиции по изобретению предназначены для энтерального, парентерального, наружного и глазного введения.

Композиция для энтерального введения может быть представлена в форме таблеток, твердых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Композиции для парентерального введения могут преимущественно иметь форму растворов или суспензий для перфузии или для инъекций.

Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводятся в организм в суточной дозе примерно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг веса тела, за 1 - 3 приема.

В целях наружного применения фармацевтические композиции на основе соединений по настоящему изобретению, в частности, предназначены для лечения кожи и слизистой оболочки и могут иметь форму мазей, кремов, молочка, помад, порошков, тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они также могут быть выполнены в виде микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Эти композиции для наружного введения также могут иметь безводную или водную форму в зависимости от клинического показания.

Для офтальмологического применения они в основном имеют форму глазных капель.

Эти композиции для наружного или офтальмологического применения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из оптических или геометрических изомеров такого соединения или одну из его солей, в концентрации предпочтительно от 0,001 до 5 мас. % относительно общего веса композиции.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также применяют в косметических целях, в частности, для гигиены тела и волос и, особенно, для лечения кожи, предрасположенной к образованию акне, для восстановления роста и предотвращения выпадения волос, для лечения жирной кожи и волос, для защиты от опасного воздействия солнечных лучей или для лечения физиологически сухой кожи, для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи.

В косметических целях соединения по настоящему изобретению могут также преимущественно быть использованы в комбинации с другими соединениями с ретиноидным действием, с витамином D или его производными, с кортикостероидами, с веществами для борьбы со свободными радикалами, α-гидроксикислотами или α-кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов, где все эти различные продукты определены выше.

Настоящее изобретение относится также к косметической композиции, которая отличается тем, что содержит в косметически приемлемом и подходящем для наружного применения носителе по крайней мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей, причем эта косметическая композиция может быть, в частности, представлена в виде крема, молочка, лосьона, геля, микро- или наносфер, или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях по настоящему изобретению преимущественно составляет от 0,001 до 3 мас. % относительно всей композиции.

Фармацевтические или косметические композиции по изобретению могут, кроме того, содержать инертные, фармакодинамически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок и, в частности, смачиватели, депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая, кофеиновая или койевая кислоты; мягчители, гидратирующие агенты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и их производные или мочевина; противосеборейные или антиугревые агенты, такие как s-карбоксиметилцистеин, S-бензил-цистеамин, их соли или производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые агенты, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолидоны-3; агенты, способствующие восстановлению роста волос, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-пиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенил-имидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротеноиды и, в частности, β-каротин; противопсориазные агенты, такие как антаралин и его производные; и наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраинойная и эйкоза-5,8,11-триинойная кислоты, их сложные эфиры и амиды.

Композиции по настоящему изобретению также могут содержать вкусоароматические добавки, консерванты, такие как сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А и УФ-В фильтры, антиоксиданты, такие как α-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Осуществление изобретения

В качестве иллюстрации даны неограничивающие примеры получения активных соединений формулы (I), а также конкретные рецептуры на основе этих соединений.

Пример 1: Испытание на трансактивацию

а) Принцип испытания:

Активация рецепторов агонистом (активатором) в клетках HeLa приводит к экспрессии гена-репортера, люциферазы, который генерирует свет в присутствии субстрата. Таким образом, активация рецепторов может быть измерена путем количественного определения люминесценции, произведенной после инкубации клеток в присутствии эталонного антагониста. Активаторные продукты вытесняют антагониста с его места, таким образом обеспечивая активацию рецептора. Действие измеряют путем количественного определения увеличения произведенного света. Это измерение определяет активирующее действие полезного соединения при осуществлении настоящего изобретения.

В рамках этого испытания определяют константу, которая характеризует сродство молекулы к рецептору. Это значение может колебаться в соответствии с базовым действием и экспрессией рецептора; его обозначают как выраженный Kd (KdApp).

Для определения этой константы создают пересекающиеся кривые испытуемого продукта (4'-(3-гидроксипропил)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бифенил-4-карбоксиловая кислота и 4'-(2,3-дигидроксипропил)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-бифенил-4-карбоксиловая) кислота относительно эталонного антагониста, также называемого эталонным лигандом, 4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафтален-2-илэтинил)-бензойной кислоты. Испытуемый продукт используют в 10 концентрациях, а эталонный антагонист - в 7 концентрациях. В каждой лунке (планшета на 96 лунок) клетки контактируют с одной концентрацией испытуемого продукта и одной концентрацией эталонного антагониста.

Также проводят измерения для контрольных образцов полных агонистов, также называемых 100% контроль, (4-[2-(5,5,8,8 тетраметил-5,6,7,8 тетрагидронафтален-2-ил)пропенил]-бензойная кислота), и для контрольных образцов обратных агонистов, также называемых 0% контроль, (4-{(Е)-3-[4-(4-трет-бутил-фенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ил]-3-оксо-пропенил}-бензойная кислота).

Эти крестообразные кривые позволяют определить АС50 (концентрацию, при которой наблюдают 50% активации рецептора) эталонного лиганда при различных концентрациях испытуемого продукта. Эти АС50 используют для расчета регрессии Шилда путем нанесения линии, соответствующей уравнению Шилда ("Quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).

В случае агониста AC50 рассчитывают путем нанесения кривой продукта при концентрации эталонного лиганда, дающей 80% активацию. Также измеряют процент активации, который соответствует максимальному уровню полученной активности.

b) Средства и метод:

Использованные клеточные линии HeLa являются стабильными трансфектантами, содержащими плазмиды ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (ген-репортер) и RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro. Эти клетки высеяны в 96 луночные планшеты в количестве 10000 клеток на лунку в 100 мкл среды DMEM, не содержащей фенолового красного, и обогащены 10% делипидизированной фетальной бычьей сывороткой. Затем планшеты инкубировали при температуре 37°С, 7% СО₂ в течение 4 часов.

Различные разбавления испытуемого продукта, эталонного лиганда (4-(5,5-диметил-8-п-толил-5,6-дигидронафтален-2-илэтинил)-бензойной кислоты), 100% контроля (100 нмоль/л 4-[2-(5,5,8,8 тетраметил-5,6,7,8 тетрагидронафтален-2-ил)пропенил]-бензойной кислоты) и 0% контроля (500 нмоль/л 4-{(Е)-3-[4-(4-трет-бутил-фенил)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил]-3-оксо-пропенил}-бензойной кислоты) добавляют в объеме 5 мкл на лунку. Затем планшеты инкубировали в течение 18 часов при температуре 37°С, 7% СО₂.

Питательную среду удаляли путем полного обновления, и добавляли в каждую лунку 100 мкл смеси фосфатно-буферного раствора (PBS)/ люциферина в соотношении 1:1. Через 5 минут планшеты считывали люминесцентным планшетным ридером.

с) Результаты:

Значения константы выраженного Kd указаны в таблице ниже. Эти значения сравнивают со значениями соединений по публикации WO 99/10308, демонстрирующих наилучшее действие

ПРИМЕР 2

В данном примере проиллюстрированы различные конкретные композиции на основу соединений согласно изобретению.

А- ПЕРОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

(a) таблетка 0,2 г

- Соединение 1 или 2, 0,001 г - Крахмал 0,114 г - Дикальцийфосфат 0,020 г - Диоксид кремния 0,020 г - Лактоза 0,030 г - Тальк 0,010 г - Магния стеарат 0,005 г

(b) Пероральная суспензия в ампулах по 5 мл

- Соединение 1 или 2, 0,001 г - Глицерин 0,500 г - 70% сорбитол 0,500 г - Натрия сахаринат 0,010 г - Метилпарагидроксибензоат 0,040 г - Вкусоароматическая добавка в достаточном кол-ве - Очищенная вода в достаточном кол-ве 5 мл

(c) таблетка 0,8 г

- Соединение 1 или 2 0,500 г - Предварительно желатинированный крахмал 0,100 г - Микрокристаллическая целлюлоза 0,115 г - Лактоза 0,075 г - Магния стеарат 0,010 г

(d) Пероральная суспензия в ампулах по 10 мл

- Соединение 1 или 2 2 0,200 г - Глицерин 1,000 г - 70% сорбитол 1,000 г - Натрия сахаринат 0,010 г - Метилпарагидроксибензоат 0,080 г - Вкусоароматическая добавка в достаточном кол-ве - Очищенная вода в достаточном кол-ве 10 мл

В- НАРУЖНОЕ НАНЕСЕНИЕ

(a) Мазь

- Соединение 1 или 2 0,020 г - Изопропилмиристат 81,700 г - Жидкое вазелиновое масло 9,100 г - Диоксид кремния ("Aerosil 200" фирмы DEGUSSA) 9,180 г

(b) Мазь

- Соединение 1 или 2 0,300 г - Вазелин белый (Codex) 100 г

(c) Неионный крем масло-в-воде

- 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(3-трет-бутил-4- гидроксифенил)]-1-пропинилбензойная кислота 0,100 г - Смесь эмульсионных ланолиновых спиртов, восков и масел (безводный Эуцерин) фирмы BDF) 39,900 г - Метилпарагидроксибензоат 0,075 г - Пропилпарагидроксибензоат 0,075 г - Стерильная деминерализованная вода: в дост. кол-ве 100 г

(d) Лосьон

- Соединение 1 или 2 0,100 г - Полиэтиленгликоль (ПЭГ-400) 69,900 г - Этанол (95%) 30,000 г

(e) Гидрофобная мазь

- Соединение 1 или 2 0,300 г - Изопропилмиристат 36,400 г - Силиконовое масло ("Rhodorsil 47 V 300", фирмы RHONE-POULENC) 36,400 г - Пчелиный воск 13,600 г - Силиконовое масло ("Abil 300.000 cst" фирмы GOLDSCHMIDT) 100 г

(f) Неионный крем масло-в-воде

- Соединение 1 или 2 1,000 г - Цетиловый спирт 4,000 г - Глицеринмоностеарат 2,500 г - Стеарат ПЭГ-50 2,500 г - Масло ши 9,200 г - Пропиленгликоль 2,000 г - Метилпарагидроксибензоат 0,075 г - Пропилпарагидроксибензоат 0,075 г - Стерильная деминерализованная вода: в дост. кол-ве 100 г

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединения 1 и соединения 2 или их соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, композиции для местного или системного лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации. Соединение обладает повышенной активностью в области дифференциации и пролиферации клеток. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Соединение, выбранное из:

(соединение 1) и

(соединение 2) или их соли.

2. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

(соединение 1) или его соль.

3. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

(соединение 2) или его соль.

4. Фармацевтическая композиция для местного или системного лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации;

дерматологических состояний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом; дермических или эпидермических пролифераций; нарушений, связанных с дегенерацией соединительных тканей; старением кожи; нарушений процесса заживления и восстановления; и заболеваний роговицы глаза, причем композиция содержит соединение, выбранное из:

(соединение 1)и

(соединение 2) и их солей, а также фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой соединение представляет собой:

(соединение 1) или его соль.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой соединение представляет собой

(соединение 2) или его соль.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая предназначена для энтерального, парентерального, наружного или глазного введения.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая предназначена для глазного введения.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая предназначена для энтерального введения.

10. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая представлена в форме таблеток, твердых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, мазей, кремов, молочка, помад, тампонов, гелей, спреев, лосьонов, полимерных пластырей, гидрогелей, мыла, шампуня или глазных капель.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая представлена в форме глазных капель.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая представлена в форме таблетки.

13. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая представлена в форме твердой капсулы.

14. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая представлена в форме эмульсии.

15. Фармацевтическая композиция по п. 10, которая представлена в форме микросфер.

16. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая содержит соединение для введения в суточной дозировке от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг веса тела за 1-3 приема.