Настоящее изобретение относится к не известному до настоящего времени классу соединений, которые проявляют мощную ингибирующую активность в отношении нежелательной пролиферации клеток, в том числе клеток кожи и раковых клеток, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их использованию в лечении и профилактике заболеваний, характеризующихся аномальной дифференциацией клеток и/или их пролиферацией, например, псориаза и рака.
Соединения по настоящему изобретению представлены общей формулой I
или их таутомерные формы, в которых присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении, и в указанной формуле R обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, С1-С4 алкила, алкокси или алксксикарбонила, нитро, амино или циано, Х обозначает прямую связь, замещенный С3-С7 циклоалкилен, двухвалентное гетероциклическое кольцо (с одним или большим числом атомов азота, кислорода или серы), арилен, кислород, один или два атома серы или амино, который может быть замещен водородом или C1-С4 алкилом, и Q1 и Q2 обозначают C1-С10 двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным.
Если соединения по настоящему изобретению содержат один или более асимметрических атома углерода, то они могут образовывать оптические изомеры или диастереоизомеры. Настоящее изобретение также включает такие изомеры и их смеси.
Соли соединений формулы I по настоящему изобретению могут быть образованы при использовании фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и малеиновая кислота.
Даже в том случае, если соединения по настоящему изобретению хорошо всасываются после энтерального введения, в некоторых случаях выгодно готовить подходящие биологически обратимые производные соединений по настоящему изобретению, т. е. получать так называемые пролекарства, предпочтительно в виде производных, физико-химические свойства которых таковы, что приводят к улучшению растворимости при физиологических значениях рН и/или всасывания и/или биологической доступности рассматриваемого соединения.
Такие производные представляют собой, например, пиридил N-оксидные производные соединений по настоящему изобретению, которые могут быть получены при окислении N пиридила соответствующим окислителем, например, 3-хлорпербензойной кислотой, в инертном растворителе, например в дихлорметане.
Кроме того, могут также использоваться и другие методы для улучшения физико-химических свойств и/или растворимости рассматриваемых соединений.
N-Алкил-N'-циано-N"-пиридилгуанидины, описанные в патенте Великобритании N 1489879, являются мощными активаторами каналов переноса калия с выраженным действием по прекапиллярной вазодилатации, снижающим общее периферическое сопротивление сосудов у животных и человека, что обусловливает использование их в качестве антигипертензивных средств. Как указано в международном патенте N PCT/DK93/00291, зарегистрированном 13 сентября 1991 г., публикация N WO 94/06770, введение арилоксисодержащих радикалов в алифатические группы, описанные в вышеуказанном патенте Великобритании, приводит к образованию структур, обладающих более специфичным фармакологическим действием на выделенные ткани и клетки, не демонстрируя при этом вовсе или проявляя лишь незначительный отрицательный эффект на выход 86Rb из калиевых каналов, в отличие от ситуации, имеющей место в случае соединений, раскрытых в вышеуказанном патенте Великобритании.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют пролиферацию различных линий культур опухолевых клеток, причем при меньших концентрациях, чем известные соединения, приведенные в таблице 1, что делает их потенциально полезными для применения в антинеопластической химиотерапии.
Ингибирование пролиферации опухолевой клетки исследуют с использованием различных типов линий раковых клеток человека. К рассматриваемым клеточным линиям относятся мелкоклеточная карцинома легкого (NYH), не мелкоклеточная карцинома легкого (NCI-H460) и рак молочной железы (MCF-7), которые исследуют с помощью следующей процедуры.
Клетки культивируют in vitro в течение 24 часов в присутствии исследуемого соединения. Синтез ДНК измеряют по включению [3Н]тимидина и вычисляют средние ингибирующие концентрации (ИК50) соединений.
Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro при тех же самых или даже меньших концентрациях, чем соединения А и В, описанные в патенте PCT/DK93/00291.
Соединения по настоящему изобретению хорошо переносятся, не токсичны и оказывают описанную благоприятную активность при отсутствии или наличии лишь минимального воздействия на системное давление крови. В целом, они могут вводиться перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, интраназально или трансдермально.
Настоящее изобретение относится также к способам получения желательных соединений общей формулы I. При этом соединения формулы I могут быть получены с использованием стандартных процедур, подробно описанных в предшествующем уровне техники. Варианты способов приведены на реакционной схеме 1.
Настоящие соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые применяются при лечении указанных выше заболеваний.
Количество соединения формулы I (далее называемого активный ингредиент), требуемое для достижения терапевтического эффекта, будет, несомненно, варьироваться в зависимости от конкретного соединения и способа его введения и того представителя млекопитающих, которому его вводят для лечения. Подходящая для системного лечения доза соединения формулы I составляет от 0,1 до 400 мг на килограмм веса тела, и к наиболее предпочтительной дозировке относятся количества в диапазоне от 1,0 до 100 мг на килограмм веса тела млекопитающего, например от 5 до 20 мг/кг, при этом введение осуществляют ежедневно один или более pаз.
Ежедневная доза (для взрослого) может составлять от 1 мг до 10000 мг, предпочтительно в диапазоне 70-5000 мг, и в ветеринарной практике этот препарат используют в количествах, варьирующих от 0,1 до 400 мг/кг веса тела.
В том случае, когда активный ингредиент можно вводить сам по себе в чистом химическом виде, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Подходящей формой является композиция, в которой содержание активного ингредиента составляет 0,1 вес.; до 99 вес.% от ее общего веса. Соответственно, стандартные дозированные формы композиции включают от 0,5 мг до 1 г активного ингредиента. В препаратах для местного применения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 вес.% до 20 вес.% от всей композиции, однако активный ингредиент может содержаться вплоть до 50 вес.%. Препараты, подходящие для интраназального или трансбуккального введения, могут включать от 0,1 вес.% до 20 вес.%, например, около 2 вес.% активного ингредиента.
Под термином "стандартная дозированная единица" понимают унитарную, т.е. единичную дозу, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко изготовлена и упакована, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Композиции по настоящему изобретению, используемые как в ветеринарии, так и в медицине при лечении людей, включают активный ингредиент в сочетании с его фармацевтически приемлемым носителем и не обязательно другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы). Носитель(и) должен(ну) быть приемлемым(и) в смысле его (их) совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносить вреда реципиенту.
Рецептурная композиция включает композицию в форме, подходящей для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрибрюшинное) введения.
Соответственно, композиции могут представлять собой стандартную дозированную форму и могут быть получены с использованием любого известного в фармации для этих целей способа. Все такого рода способы включают объединение активного ингредиента с носителем, который представлен одним ингредиентом или включает совокупность нескольких дополнительных ингредиентов. В общем случае композиции готовят путем приведения активного ингредиента в равномерный и тесный контакт с жидким или с мелко раздробленным твердым носителем или с ними обоими и затем, при необходимости, формования продукта в желательную композицию.
Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме отдельных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или леденцы, так что каждая из них содержит заданное количество активного ингредиента, они также могут представлять собой порошок или гранулы, иметь вид раствора или суспензии в водной или не водной жидкости, а также быть эмульсией масло в воде или эмульсией вода в масле. Кроме того, активный ингредиент может также вводиться в виде болюса, лекарственной кашицы или пасты.
Композиции, предназначенные для ректального введения, могут представлять собой суппозитории, включающие активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или могут быть адаптированы для клизменного введения.
Композиции, подходящие для парентерального введения, могут, соответственно, включать стерильную масляную или водную форму активного ингредиента, которая предпочтительно является изотонической для крови реципиента.
Кроме вышеуказанных компонентов, композиции по настоящему изобретению могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки и связывающие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазки, консерванты, например метилгидроксибензоат (включающий антиоксиданты), эмульгаторы и др.
Рассматриваемые композиции могут также включать другие терапевтически активные соединения, применяемые традиционно при лечении указанных выше патологических состояний, например антинеопластические средства, которые при совместном введении могут оказывать синергический эффект на опухолевые клетки.
Далее в описании приведены общие процедуры, способы получения и примеры, поясняющие настоящее изобретение.
В таблице 2 приведен список примеров соединений формулы I.
Все значения точек плавления не откорректированы. В случае 1H спектров (300 МГц) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) значения химического сдвига (δ) указаны, если не приведено иное, для растворов гексадейтеродиметилсульфоксида относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ 0,000). В примерах представлены следующие обозначения: мультиплет (м), либо определенный (дублет (д), триплет (т), квартет (к)), либо без определения приближенней средней точки, когда не указывается диапазон (с, - синглет, ш - широкий). Используют следующие сокращения и формулы: ДЦКД (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), NH2CN (цианамид), Et3N (триэтиламин), ДМФ (диметилформамид), ДМАП (диметиламинопиридин), MeОН (метанол), CH2CI2 (метиленхлорид) и ДМСО-d6 (гексадейтародиметилсульфоксид).
Общая процедура 1: Реакция сочетания соединений общей формулы II с соединениями общей формулы III с получением соединений общей формулы I.
Соединение общей формулы II (6 ммоль), соединение общей формулы III (3 ммоль) и триэтиламин (6 ммоль) в пиридине (4 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 4-диметиламинопиридин (ДМАП, 10 мг) и раствор перемешивают при 95oС в течение 6 часов.
К смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и полученную суспензию фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением кристаллического продукта формулы I.
Общая процедура 2: Превращение соединений общей формулы IV в соединения общей формулы I.
К соединению общей формулы IV (4 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (12 ммоль), цианамид (12 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем выпаривают в вакууме (0,5 мм Нg).
Остаток растирают с 3 порциями петролейного эфира. После дакантирования оставшееся твердое вещество перемешивают с ацетоном (15 мл) и суспензию фильтруют и промывают ацетоном с получением смеси продукта общей формулы I и N,N'-дициклогексилтиомочевины. Экстракция разбавленной соляной кислотой (1N, 16 мл) и повторное осаждение из фильтрата разбавленным гидроксидом натрия дают неочищенный продукт общей формулы I, который кристаллизуют из этанола.
Общая процедура 3: Реакция сочетания соединений общей формулы V с соединениями общей формулы III с получением соединений общей формулы I.
Смесь соединения общей формулы V (15 ммоль), соединения общей формулы III (7,5 ммоль) и диизопропилэтиламина (15 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (16,5 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме (0,5 мм Нg). Остаток растирают с 3 порциями петролейного эфира (40 мл). После декантирования оставшееся твердое вещество перемешивают с водой (100 мл), содержащей соляную кислоту (4N, 6 мл). После фильтрования доводят рН водного фильтрата до значения 7,5 с помощью 2N гидроксида натрия. Осадок перемешивают при 0oС, собирают фильтрованием и промывают водой. Повторная кристаллизация из водного ацетона дает чистое соединение общей формулы I.
Пример 1:
α, α′-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино)-4-ксилен (соединение 101)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N'-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 4-ксилендиамин.
Очистка: К реакционной смеси добавляют ацетон. Фильтрование и промывание ацетоном приводят к получению чистого кристаллического продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,38 (шс, 2Н), 8,37 (д, 4Н), 8,37 (шс, 2Н), 7,32 (с, 4Н), 7,19 (д, 4Н), 4,47 (шс, 4Н).
Пример 2:
1,9-бис (N' -циано-N"-4-гидридилгуанидино) нонан (соединение 102)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N' -4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,9-диаминононан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,35 (шс, 2Н), 8,38 (м, 4Н), 7,82 (шс, 2Н), 7,20 (шд, 4Н), 3,26 (шт, 4Н), 1,52 (м, 4Н), 1,28 (шс, 10Н).
Пример 3:
1,7-бис(N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино) гептан (соединение 103)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил -N-циано-N' -3-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,7-диаминогептан.
Очистка: Продукт суспендируют в ацетоне, фильтруют и промывают ацетоном.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,06 (шс, 2Н), 8,45 (д, 2Н), 8,33 (дд, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,43 (шт, 2Н), 7,37 (дд, 2Н), 3,21 (к, 4Н), 1,51 (м, 4Н), 1,29 (шс, 6Н).
Пример 4:
2,2' -бис (N' -циано-N"-3-пиридилгуанидино) диэтилдисульфид (соединение 104)
Общая процедура 1. Используют 4 эквивалента триэтиламина.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N' -3-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: дигидрохлорид бис(2-амино-этил) дисульфида.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,25 (шс, 2Н), 8,48 (д, 2Н), 8,36 (дд, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,54 (шт, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 3,52 (к, 4Н), 2,92 (т, 4Н).
Пример 5:
1,6-бис(N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино) гексан (соединение 105)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N'-3-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,6-диаминогексан.
Очистка: Кристаллический продукт суспендируют в ацетоне, фильтруют и промывают ацетоном.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,98 (шс, 2H), 8,46 (д, 2Н), 8,33 (дд, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,44 (шс, 2Н), 7,37 (дд, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 1,52 (м, 4Н), 1,30 (м, 4Н).
Пример 6:
1,12-бис (N' -циано-N"-3-пиридилгуанидино) додекан (соединение 106)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N'-3-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,12-диаминододекан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,06 (шс, 2Н), 8,45 (д, 2Н), 8,33 (м, 2Н), 7,66 (м, 2Н), 7,43 (шс, 2Н), 7,37 (дд, 2Н), 3,21 (шс, 4Н), 1,50 (м, 4Н), 1,26 (шс, 16Н).
Пример 7:
1,8-бис (N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино) октан(соединение 107)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил -N-циано-N' -3-пиридилизoтиомочевина.
Исходное соединение III: 1,8-диаминооктан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1HЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,06 (шс, 2H), 8,45 (д, 2Н), 8,33 (дд, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,41 (шт, 2H), 7,36 (дд, 2Н), 3,21 (к, 4Н), 1,51 (м, 4Н), 1,29 (шс, 8Н).
Пример 8:
1,10-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино) декан(соединение 108)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,10-диаминодекан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: ~10 (шс, 2H), 8,42 (д, 4Н), 8,02 (шт, 2Н), 7,29 (шд, 4Н), 3,29 (к, 4Н), 1,52 (м, 4Н), 1,27 (шс, 12Н).
Пример 9:
1,8-бис (N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино) октан (соединение 109)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил- N-циано-N' -4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,8-диаминооктан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,34 (шс, 2Н), 8,38 (м, 4Н), 7,82 (шс, 2Н), 7,20 (шд, 4Н), 3,26 (т, 4Н), 1,52 (м, 4Н), 1,29 (шс, 8Н).
Пример 10:
1,4-бис (N'-циано-N"-4-пиридилгуанидинометил) циклогексан (соединение 110)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N' -4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,4-бис(аминометил) циклооктан.
Очистка: Кристаллический продукт суспендируют в метаноле, фильтруют и промывают метанолом.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,00 (шс, 2Н), 8,38 (м, 4Н), 7,81 (шс, 2Н), 7,19 (м, 4Н), 3,15 (д, 4Н), 1,76 (м, 4Н), 1,60-1,30 (м, 2Н), 0,93 (м, 4Н).
Пример 11:
1,6-бис (N' -циано-N" - 4-пиридилгуанидино) гексан (соединение 111)
Общая процедура 2.
Исходное соединение IV: 1,6-бис(N'-4-пирдилтиоуреидо) гексан.
Очистка: Флэш-хроматография (силикагель, элюент 0-22% МеОН в СН2Сl2) с последующей кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/ацетон.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,39 (шс, 2Н), 8,38 (шд, 4Н), 7,84 (шс, 2Н), 7,21 (м, 4Н), 3,27 (м, 4Н), 3,53 (М, 4Н), 1,32 (м, 4Н).
Пример 12:
1,3-бис (N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино) пропан (соединение 112)
Общая процедура 3.
Исходное соединение V: N-циано-N'-3-пиридилтиомочевина.
Исходное соединение III: 1,3-диаминопропан.
Очистка: Общая процедура.
Т. пл. 148-148,5oС
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,14 (шс, 2Н), 8,55 (д, 2Н), 8,42 (дд, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,60-7,30 (м, 4Н), 3,46 (т, 4Н), 1,78 (м, 2Н).
Пример 13:
1,2-бис (N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино)этан (соединение 113)
Общая процедура 3.
Исходное соединение V: N-циано-N'-3-пиридилтиомочевина.
Исходное соединение III: 1,2-диаминоэтан.
Очистка: Общая процедура.
Т. пл. 146,5-147,5oС
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,16 (шс, 2Н), 8,48 (д, 2Н), 8,38 (дд, 2Н), 7,69 (шд, 2Н), 7,43 (шс, 2Н), 7,41 (дд, 2Н), 3,38 (шс, 4Н).
Пример 14:
1,12-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино) додекан(соединение 114)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил -N-циано-N' -4-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,12-диаминододекан.
Очистка: Флэш-хроматография (силикагель, элюент 0-20% МеОН в CH2Cl2) с последующей кристаллизацией из смеси метанол/ диэтиловый эфир.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9/35 (шс, 2Н), 8,38 (м, 4Н), 7,83 (шт, 2Н), 7,21 (шс, 4Н), 3,26 (к, 4Н), 1,53 (м, 4Н), 1,25 (шс, 16Н).
Пример 15:
1,10-бис (N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино) декан (соединение 115)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N' -3-пиридилизотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,10-диаминодекан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,06 (шс, 2H), 8,45 (д, 2Н), 8,33 (дд, 2Н), 766 (м, 2Н), (шт, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 3,21 (к, 4Н), 1,50 (м, 4Н), 1,27 (м, 12Н).
Пример 16:
1,10-бис(N'-циано-N"- (2,6-дихлор-4-пиридил) гуанидино) декан (соединение 116)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил-N-циано-N'-(2,6-дихлор-4-пиридил) изотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,10-диаминодекан.
Очистка: Повторная кристаллизация из водного ацетона и из смеси ацетон/диэтиловый эфир.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,82 (шс, 2Н), 8,13 (шс, 2Н), 7,31 (шс, 4Н), 3,27 (м, 4Н), 1,51 (м, 4Н), 1,27 (м, 12Н).
Пример 17:
1,10-бис(N'-циано-N"-(2-метокси-5-пиридил) гуанидино) декан (соединение 117)
Общая процедура 1.
Исходное соединение II: S-метил -N-циано-N'-(2-метокси-5-пиридил) изотиомочевина.
Исходное соединение III: 1,10-диаминодекан.
Очистка: Флэш-хроматография (элюент 1% NН3 (водн. ) и 0-30% МеОН в СН2Сl2).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,80 (шс, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,55 (дд, 2Н), 7,06 (шт, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 3,14 (к, 4Н), 1,46 (м, 4Н), (м, 12Н).
Пример 18:
Капсулы:
1 капсула содержит:
1,10-бис (N' -циано-N"-4-пиридилгуанидино) декан (активное соединение) - 100 мг
Полиэтиленгликоль - 962 мг
Желатиновые капсулы по.00 Желатин - 122 мг
Пример 19:
Таблетки
Производство 10000 таблеток
I
1,10-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино) декан (активное соединение) - 10000 кг
Сшитая натрий-кармеллоза - 0,300 кг
II
Гидроксиметилцеллюлоза, низкой вязкости - 0,200 кг
Сорбимакрогола олеат - 0,010 кг
Очищенная вода - q.s.
III
Сшитая натрий-кармеллоза - 0,200 кг
Коллоидный безводный кремнезем - 0,050 кг
Стеарат магния - 0,050 кг
Ингредиент I тщательно перемешивают в смесителе с высоким срезывающим усилием, смачивают с помощью ингредиента II и гранулируют во влажную массу. Затем влажный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой воздуха на входе 60oС до того момента, когда высушенный гранулят будет иметь активность по воде в пределах 0,3-0,4 (=равновесие с воздухом с отн. влажн. 30-40%).
Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 850 мкм.
После этого просеянный гранулят смешивают с ингредиентом III в коническом смесителе.
Готовый гранулят прессуют в таблетки с массой 1071 мг, обладающие достаточной твердостью.
Изобретение относится к новым гуанидинам формулы (I)
в которой присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении, R обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена или алкоксигруппы, Х обозначает простую, связь, замещенный С3-С7 циклоалкилен, арилен, один или два атома серы, Q1 и Q2 обозначают С1-С10 двухвалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал. Соединения формулы (I) ингибируют нежелательную пролиферацию клеток и могут найти применение в медицине. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
где присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении;
R обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена или алкоксигруппы;
Х обозначает простую связь, замещенный С3-С7 циклоалкилен, арилен, один или два атома серы;
Q1 и Q2 обозначают C1-С10 двухвалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал.
1,12-бис (N'-циано-N"-3-пиридилгуанидино)додекана,
1,10-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино)декана,
1,12-бис(N'-циано-N"-4-пиридилгуанидино)додекана.
в которой R определен выше,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
в которой Q1, Q2 и Х определены выше, в присутствии триэтиламина или другого третичного амина и 4-диметиламинопиридина в пиридине или инертном растворителе при комнатной температуре или выше.
в которой Q1, Q2, X и R определены выше,
подвергают взаимодействию с дициклогексилкарбодиимидом и цианамидом в присутствии триэтиламина или другого третичного амина в ацетонитриле или другом инертном растворителе при комнатной температуре или выше.
где R определен выше,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
в которой Q1, Q2 и Х определены выше,
в присутствии диизопропилэтиламина или другого третичного амина в диметилформамиде или инертном растворителе при комнатной температуре или выше.
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| RU 95105437 А1, 27.10.1996. | |||
