КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ 4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)АНИЛИД 5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И N-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)АМИД 2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИКРОТОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/167 A61K31/42 A61P37/00 

Из Европейской заявки на патент 0013376, известно, что 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (соединение 1) обладает противоревматическим, противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием и может быть использован против рассеянного склероза. Лекарственный препарат, содержащий в качестве активной компоненты 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, используют в дозах от 25 мг до 150 мг.

В Европейской заявке на патент 0217296 указано, что N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты (соединение 2) обладает иммуномодулирующими свойствами и пригоден для лечения хронической несовместимости трансплантанта с организмом и аутоиммунологических заболеваний, в частности системной волчанки (Lupus eryhtematodes). Фармацевтический препарат, содержащий соединение 1 или соединение 2 в дозе от 10 до 200 мг, предпочтительно все-таки в дозе от 50 до 100 мг, может использоваться в растворах для инъекций в ампулах (внутривенно), в частности, на основе соединения 2 или его соли, от 1 до 30 мг, предпочтительньм образом от 5 до 10 мг, и при ректальном применении препарата от 50 до 300 мг, предпочтительньм образом от 100 до 200 мг. Однако оральное применение 5 мг/кг или 10 мг/кг соединения 1 или соединения 2 не оказывает никакого заметного действия.

Было обнаружено, что комбинированный препарат, содержащий соединение 1 и соединение 2, оказывает благоприятный иммуносупрессивный эффект. Добавление небольших количеств соединения 2 к основной активной компоненте - соединению 1 - приводит к ярко выраженному усилению действия комбинированного препарата. Основываясь на величине этого эффекта, применение указанной комбинации может быть распространено на области, которые до настоящего времени были не доступны для иммуносупрессивной терапии с помощью отдельных компонент. Далее, уменьшение дозы без снижения эффективности приводит к повышению безопасности препарата при его применении. При этом также следует исходить из того, что затраты на терапию при уменьшении дозы при сохранении эффективности могут быть в значительной мере снижены.

Изобретение относится к твердому составу, содержащему компоненту 1) 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, компоненту 2) N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и / или физиологически совместимую соль N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и/или стереоизомерную форму N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и 3) фармацевтически приемлемый носитель, который отличается тем, что содержание компоненты 1 составляет от 2 до 20 мг и содержание компоненты 2 составляет от 0,3% до 50% от компоненты 1).

Соединения 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано- 3-гидроксикротоновой кислоты могут быть получены по известному способу (Европейская заявка на патент 0529500). В составе, согласно представленному изобретению, используют N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты, имеющий следующую структурную формулу

и/или физиологически совместимую соль N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты и/или стереоизомерную форму N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты.

Подходящими физиологически совместимыми солями N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов или аммонийные соли, включая соли физиологически совместимых органических аммониевых оснований.

Твердые составы, согласно настоящему изобретению, пригодны, например, для лечения
- острых иммунологических заболеваний, таких как сепсис, аллергия, реакций приживления - отторжения (трансплантант против организма и организм против трансплантата)
- аутоиммунологических болезней, в частности ревматических артритов, системной волчанки (Lupus erythematodes), рассеянного склероза псориаза, атонического дерматита, астмы, крапивницы, ринита, увеита
- диабета по типу II
цирроза печени, циститного фиброза, колитов
- онкологических заболеваний, таких как рак легких, лейкемия, рак яичников, саркома, саркома Капоши, менингит, рак кишечника, рак лимфатических узлов, опухоли головного мозга, рак груди, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы или рак кожи.

Твердые составы, согласно настоящему изобретению, могут включать также комбинированные упаковки или композиции, в которых составные части расположены рядом друг с другом, и поэтому одновременно, раздельно или ступеньчато могут быть использованы для одного и того же человека или животного. Согласно настоящему изобретению, компоненты 1 и 2 могут присутствовать в находящихся рядом друг с другом лекарственных формах, особенно тогда, когда из-за больших размеров лекарственной формы затруднено ее применение. Это имеет значение особенно для оральных форм, так как часто у пожилых пациентов имеет место неприязнь по отношению к таблеткам или капсулам. Несомненно, что разделенные, находящиеся рядом друг с другом лекарственные формы приготовлены для одновременного совместного использования. При этом, различные формы, например таблетки и капсулы, могут находиться рядом друг с другом.

Далее изобретение относится к применению комбинации соединений 1 и 2 для получения лекарственного препарата с дополнительным усилением иммуносупрессивного эффекта.

Далее изобретение относится к способу получения состава, предлагаемого в настоящем изобретении, который отличается тем, что соединения 1 и 2 и фармацевтически приемлемый носитель перерабатывают в готовую фармацевтическую формы.

Твердые составы, согласно настоящему изобретению, могут быть изготовлены в виде однократной дозы в таких лекарственных формах, как капсулы (включая микрокапсулы), таблетки (включая драже и пилюли) или в виде свечек, причем, при использовании капсул капсульный материал может выполнять функцию носителя, и содержимое может находиться, например, в виде порошка, геля, эмульсии, дисперсии или раствора. Особенно предпочтительно и просто, все-таки, изготовлять оральные (пероральные) составы с обоими соединениями 1 и 2, которые содержат рассчитанные количества активной компоненты вместе с любым желаемым фармацевтически приемлемым носителем. Соответствующие составы (свечи) могут быть применены также для ректальной терапии. Возможно также транс-дермальное (накожное) применение препаратов в виде мазей, кремов или оральное применение растворов, которые содержат составы, предлагаемые в настоящем изобретении.

Мази, пасты, кремы и порошки могут содержать, наряду с активной компонентой, обычные твердые носители, например животные и растительные жиры, воск, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, тальк, оксид цинка, молочный сахар, кремневую кислоту, гидрооксид алюминия, силикат кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ.

Таблетки, пилюли или гранулы могут быть изготовлены обычными методами (выдавливанием, погружением или вихревьм способом или дражированием в котле) и могут содержать наполнители и другие обычные вспомогательные вещества, такие как желатин, огар, крахмал (например, картофельный, пшеничный или маисовый крахмал), целлюлозу, такую как этилцеллюлоза, диоксид кремния, различные сахара, такие как молочный сахар, карбонат магния и/или фосфат кальция. Растворы лекарственных препаратов состоят обычно из сахарного и/или крахмального сиропа и содержат в большинстве случаев еще желатин, гуммиарабик, поливинилпирролидон, синтетические эфиры целлюлозы, поверхностно-активные вещества, пластификаторы, пигменты и тому подобные добавки в соответствии с известным уровнем техники. Для получения готовых составов могут быть использованы любые регуляторы текучести (вязкости), смазочные или скользящие средства, такие как стеарат магния, и разделительные материалы.

Предпочтительно, лекарственные составы имеют форму таблеток - ядро в оболочке - или многослойных таблеток, причем, соединение 2 находится в оболочке или в ядре или в одном из слоев, в то время как соединение 1 находится в ядре или в оболочке или в одном из других слоев. Соединения 1 и 2 могут находиться в форме пролонгированного действия или быть адсорбированы на пролонгированном материале или быть заключены в пролонгированный материал (например, материал на целлюлозной или полистирольной основе, например гидроксиэтилцеллюлоза). Постепенное высвобождение активной компоненты может быть достигнуто тем, что соответствующий слой или объем заключены в оболочку, растворимую в желудочном соке.

Применяемая доза зависит от различных факторов, таких как возраст, вес, общее состояние здоровья, степень тяжести симптомов заболевания подлежащих лечению живых организмов (человека или животного), подлежащая лечению болезнь, случайные побочные заболевания, (если имеет место) вид сопровождающего лечения другими препаратами и частота лечения.

Препарат принимают, несколько раз в день и, предпочтительно от одного до трех раз в день. Используемые количества активной компоненты для однократного введения основываются при этом на рекомендуемых дневных дозах соответствующей активной компоненты и должны, в общем случае, находиться в комбинированном препарате в количествах от 10% до 100% от рекомендуемой дневной дозы, предпочтительно от 20% до 80%, в частности 50%. Необходимая терапия с использованием комбинированного состава, предлагаемого в настоящем изобретении, состоит, например, во введении одной, двух или трех однократных доз состава, состоящего из 1) 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в количестве от 2 до 20 мг, от 2 до 19,9 мг, от 4,5 до 19,5 мг, от 4,85 до 19 мг, от 5 до 18 мг, от 5 до 15 мг, от 5 до 10 мг, от 5 до 9,9 мг, от 5 до 9,7 мг или от 5 до 9 мг и 2) N-(4-трифторметилфенил)амида 2-циано- 3-гидроксикротоновой кислоты в количестве от 0,3% до 50%, предпочтительно от 0,5% до 20%, в частности от 0,8% до 15%, особенно предпочтительно от 1% до 5%; во всех случаях расчет произведен на содержание 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и 3) фармацевтически приемлемого носителя.

Процентные данные (%) для соединений 1 и 2 во всех случаях даны в весовых процентах.

Количество активной компоненты зависит, естественно, от числа однократных доз и также от болезни, подлежащей лечению. Однократная доза может состоять также из нескольких, одновременно вводимых единиц дозы.

Пример 1
Фармакологические испытания
Артриты, вызываемые адьювантами (дополнительными веществами), модификация по Перперу (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 137, 506, (1971)).

В качестве подопытных животных служат крысы-самцы штамма Льюиса (Молегард, Дания) с весом от 160 до 200 г. Животные получают в первый день подкожную инъекцию в основание хвоста с полньм набором соответствующих адьювантов, содержащих суспензию микобактерий (Mycobactericum butyricum) в твердом парафиновом масле (Difco; 6 мг / кг в парафиновом масле; Merck). Соединения 1 и 2 суспендируют в карбоксиметилцеллюлозе (1% в воде) и вводят орально. Соединения вводят один раз ежедневно с первого по двенадцатый. день опыта; затем на восемнадцатый. день проводят определение объема лап и артритного индекса.

Степень заболевания определяют с помощью измерения размера обеих задних лап. Измерение проводилось методом вытеснения воды на плетизмометре 2060 (Rhema-Labortechnik, Hofheim, Deutschland). Далее на восемнадцатый день после инъекции проводят определение артритного индекса.

Определение артритного индекса.

1. Уши: 0,5 балла для каждого уха, на котором выступило покраснение и образовались узлы.

2. Hoc: 1 балл при опухоли соединительной ткани.

3. Хвост: 1 балл при появлении узлов.

4. Передние лапы: 0,5 балла для каждой лапы, на которой образовалось, по меньшей мере, воспаление на суставе.

5. Задние лапы: 1 балл при легком воспалении (опухоли); 2 балла при воспаления средней степени; 3 балла при сильной воспалительной реакции.

Животные контрольной группы получают только растворитель (1% карбоксиметилцеллюлозу в воде). На дозировку препарата и в контрольной группе используют каждый раз по 6 животных. В качестве критерия эффективности служит снижение прироста объема лап и уменьшение артритного индекса по отношению к нелеченной (необработанной) контрольной группе.

В табл. 1 приведены результаты. Общее количество соединений 1 и 2 в различных экспериментах постоянно в каждом случае.

При увеличении количеств соединения 2 эффективность состава, согласно настоящему изобретению, повышается как при 5 мг/кг живого веса крысы, так и при 10 мг/кг. поэтому незначительные дополнительные количества соединения 2 приводят к ярко выраженному повышению эффективности состава по предлагаемому изобретению.

В табл. 2 представлены дополнительные биологические данные, подтверждающие активность предлагаемых комбинированных препаратов. Указанные данные получают согласно примеру 1. Препарат, содержащий компоненты 1) и 2) в количестве 5 мг/кг веса крысы и препарат, содержащий 1 мг/кг веса крысы компонента 1) и 9 мг/кг веса крысы компонента 2) представляют собой комбинированные препараты, лежащие вне пределов данного изобретения. Указанные препараты обладают гораздо меньшей активностью по сравнению с предлагаемыми препаратами.

В связи с указанными биологическими данными заявитель хочет обратить внимание эксперта на то, что аналогичные результаты получаются с комбинированным препаратом по. п.1, где содержание компоненты 2) составляет 0,5% от компоненты 1).

Кроме того, заявитель представляет следующие примеры комбинированных препаратов:
Пример 2 (набор из таблеток 1+2)
Известными приемами готовят таблетку 1 состава, мг: 10 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, 55 микрокристаллической целлюлозы, 72 влажного кукурузного крахмала, 30 поперечно сшитого поливинилпирролидона, 5 двуокиси кремния и 5 стеарата магния.

Аналогичным образом готовят таблетку 2 состава, мг: 1 соединения формулы I, 55 микрокристаллической целлюлозы, 72 влажного кукурузного крахмала, 30 поперечно сшитого поливинилпирролидона, 5 двуокиси кремния и 5 стеарата магния.

Пример 3 (набор из таблетки 1 и оральной суспензии)
Таблетку 1 с содержанием 20 мг компоненты 1) готовят аналогичным примеру 1 образом.

Оральную суспензию готовят путем суспендирования 5 мг соединения формулы (I) и 5 мг декстрозы в 25 мл 1%-ной карбоксиметилцеллюлозы в дистиллированной воде.

Пример 4 (таблетка)
Известными приемами готовят таблетку состава, мг: 15 4-(трифторметил)анилида 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты, 1,5 соединения формулы I, 55 микрокристаллической целлюлозы, 72 влажного кукурузного крахмала, 30 поперечно сшитого поливинилпирролидона, 5 двуокиси кремния и 5 стеарата магния.

Все комбинированные препараты, содержащие вышеприведенную компоненту 1) в количестве от 2 до 20 мг и компоненту 2) в количестве от 0,5% до 25% от компоненты 1), обладают аналогичной активностью.

Описан твердый препарат, содержащий 4-(трифторметил)анилид 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и N-(4-трифторметилфенил)амид 2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты, который пригоден для лечения иммунологических заболеваний и обладающий повышенной активностью. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Комбинированный препарат, обладающий иммуносупрессивной активностью, содержащий компоненту 1) 4-(трифторметил)анилид 5-метилзоксазол-4-карбоновой кислоты, компоненту 2) соединение формулы I

и/или стереоизомерную форму соединения формулы I и/или физиологически совместимую соль соединения формулы I и 3) фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что содержание компоненты 1) составляет от 2 до 20 мг и содержание компоненты 2) составляет от 0,5% до 25% от компоненты 1). 2. Комбинированный препарат по п.1, отличающийся тем, что содержание компоненты 2) составляет от 0,05 до 20% от компоненты 1). 3. Комбинированный препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что содержание компоненты 2) составляет от 0,8 до 15% от компоненты 1). 4. Комбинированный препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что содержание компоненты 2) составляет от 1 до 10% от компоненты 1). 5. Комбинированный препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание компоненты 2) составляет от 1 до 5% от компоненты 1). 6. Комбинированный препарат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что компоненты 1 и 2 содержатся в одной готовой форме для ректального или орального применения. 7. Комбинированный препарат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что компоненты 1 и 2 находятся в одинакового вида разделенных готовых формах для одновременного совместного применения. 8. Комбинированный препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что компоненты 1 и 2 находятся в различного вида разделенных готовых формах для одновременного совместного применения.