ЭЛАСТИЧНЫЙ ИСКУССТВЕННЫЙ ХРУСТАЛИК ГЛАЗА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/74 C08F20/18 A61F9/00 

Изобретение относится к области медицины, а конкретно к офтальмологии.

В настоящее время в офтальмологии все более широкое применение находят эластичные искусственные хрусталики глаза, выполненные из различных полимерных материалов. Известна ИОЛ из материала, являющегося комбинацией гидрофобных метакрилатов и гидрофильных мономеров, разработанная в Corneal Laboratoire (Ocular Surgery News 1998. - Vо1. 16. - 19. - Р.14), которая быстро и легко складывается и разворачивается, однако недостатком является то обстоятельство, что при имплантации данная линза требует особой осторожности в обращении с ней, так как прочность материала недостаточно высока и есть опасность разрушения ее целостности при манипуляциях.

Известна ИОЛ из полимерного материала, изготовленная путем фотоотверждения композиции, описанной в патенте РФ 2129880, взятом за прототип, приготовленной из смеси олигоуретанметакрилата строения

М=-СН₂-СН₂-O-С(O)-С(СН₃)=СН₂, m=60-150
октилметакрилат строения
СН₂=С(СН₃)-С(O)-O-(СН₂)₇-СН₃
олигокарбонатметакрилат строения:
СН₂=С(СН₃)-С(O)O(СН₂)₂-O-С(O)-O-(СН₂)₂-O-(СН₂)₂-O-С(O)-O-(СН₂)₂-O-С(O)-С(СН₃)=СН₂
2,2-диметокси-2-фенилацетофенон строения

2,4-дитретбутилортохинон строения:

Существенным недостатком данного изобретения является наличие травматичности, связанной с недостаточной прочностью материала, трудностью воспроизведения заданных свойств исходных компонентов и снижением оптических характеристик ИОЛ во времени, обусловленных окислительными процессами из-за наличия в материале ИОЛ активных групп, а именно содержащихся в уретановых фрагментах ароматических структур, непосредственно связанных с группой N-H.

Технической задачей, решаемой изобретением, является понижение травматичности, связанной с повышением прочности, и относительного удлинения материала ИОЛ, повышением устойчивости ИОЛ в биологически активных средах (камерной влаге глаза), повышением устойчивости ИОЛ к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности.

Поставленная техническая задача решается тем, что в искусственном хрусталике, содержащем оптическую и опорную части, изготовленном путем фотоотверждения жидкой светочувствительной композиции, состоящей из олигокарбонатметакрилата следующего строения:
СН₂=С(СН₃)-С(O)O(СН₂)₂-O-С(O)-O-(СН₂)₂-O-(СН₂)₂-O-С(O)-O-(СН₂)₂-O-С(O)-С(СН₃)=СН₂,
2,2-диметокси-фенилацетофенон строения

2,4-дитретбутилортохинон строения

вместо олигоуретанметакрилата в состав введен жидкий сополимер линейного (1) или разветвленного (2) строения
M-(Y-O-P_a)_n-Y-M (1)

где а=34;
n=3;
b=10;
с=25;

или CH₃-C-(CH₂-)₃;



Э=-CH₂-CH₂-O-;
X=-Y-O-(CH₂)₁₂ или -Y-M или

и дополнительно введена метакриловая кислота следующего строения:

При этом вышеуказанные компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,1-0,7
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,001-0,006
Олигокарбонатметакрилат - 1-19
Метакриловая кислота - 1-19
Жидкий сополимер линейного или разветвленного строения - Остальное
После фотоотверждения получаем оптически прозрачный, эластичный, способный к сворачиванию и восстановлению заданной формы хрусталик, обладающий высокой прочностью и относительным удлинением, устойчивостью к окислительным процессам, термической и биологической устойчивостью.

В результате проведенных нами исследований полимерного материала по прототипу было обнаружено, что, во-первых, при увеличении в олигоуретанметакрилате количества оксипропиленовых групп m от 60 до 150 происходит желательное повышение относительного удлинения материала, но при этом теряется необходимая прочность, что снижает эксплуатационные характеристики ИОЛ, особенно высокой диоптрийности; во-вторых, содержащиеся в уретановых фрагментах ароматические структуры, непосредственно связанные с группой N-H, неустойчивы к различного рода воздействию (например, солнечный свет, γ-стерилизация, термическая стерилизация и т.п.), в результате чего происходит деструкция материала, приводящая к осложнениям в отдаленном послеоперационном периоде; в-третьих, обнаружено, что на поверхности ИОЛ по прототипу происходит отложение фибрина (белка камерной влаги), приводящее к ухудшению оптических характеристик ИОЛ и развитию вторичной катаракты.

По сравнению с олигоуретанметакрилатом по прототипу используемый в изобретении жидкий сополимер линейного или разветвленного строения, во-первых, позволяет получить ИОЛ с высоким относительным удлинением и необходимыми прочностными свойствами; во-вторых, замена ароматических структур в уретановых группировках на алифатические приводит к повышению устойчивости ИОЛ в биологически активных средах (камерной влаге глаза); в-третьих, исключение содержащихся в уретановых фрагментах ароматических структур, непосредственно связанных с группой N-H, в полимерном материале ИОЛ приводит к повышению устойчивости ИОЛ к окислительным процессам; в-четвертых, процессы адсорбции белков на поверхности ИОЛ не обнаружены; в-пятых, введение метакриловой кислоты в состав жидкой светочувствительной композиции приводит также к повышению прочности материала ИОЛ за счет образования водородных связей между молекулами полимера.

В патентуемых композициях совокупность минимальных значений ингредиентов определяет пороговое значение с точки зрения минимума, ниже которого либо не достигается требуемой прочности изделия, либо процесс полимеризации осуществляется не полностью, что приводит к снижению термической устойчивости и устойчивости в биологически активных средах, а также адсорбции белков на поверхности ИОЛ.

Максимальные значения ингредиентов определяются тем, что при больших значениях проявляются либо излишняя жесткость хрусталика и уменьшение относительного удлинения, либо появление неоднородностей, ухудшающих оптические характеристики ИОЛ.

Пример 1. В реакционную колбу, снабженную мешалкой, последовательно вводят компоненты: 1) олигокарбонатметакрилат, 2) метакриловую кислоту, 3) 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, 4) 2,4-дитретбутилортохинон, 5) жидкий сополимер разветвленного строения

в следующем соотношении, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,4096
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,001
Олигокарбонатметакрилат - 5,0
Метакриловая кислота - 5,0
Жидкий сополимер разветвленного строения

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин до полного растворения 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона и 2,4-дитретбутилортохинона.

После перемешивания композицию отфильтровывают и откачивают с помощью вакуумного насоса при давлении 0,5-1 мм рт. ст. до полного прекращения газовыделения. Откаченную композицию используют для изготовления ИОЛ.

ИОЛ изготавливают в кварцевых литьевых формах, состоящих из двух половинок (фиг. 1), подробное описание которых приведено в патенте РФ 2074673. Нижние половинки форм располагают горизонтально так, чтобы углубления под оптическую часть находились сверху. На поверхности размещают ограничительные прокладки, выполненные в виде кольца из листового тефлона толщиной 150 мкм. Предварительно подготовленную композицию с помощью микродозатора объемом 200 мкл вводят в углубления нижних половинок литьевых форм. Заполнение литьевых форм проводят при комнатной температуре, желтом освещении, в обеспыленной атмосфере. Помещают их в вакуумную кювету с остаточным давлением воздуха не более 10^-1 мм рт. ст. при температуре 50^oС и выдерживают в течение 30 мин до полного прекращения образования пузырьков в объеме и на поверхности жидкого фототверждаемого материала. Верхние половинки литьевых форм накладывают на нижние и прижимают так, чтобы композиция полностью заполнила весь объем между двумя половинками литьевых форм, ограниченный прокладкой. Каждую из литьевых форм последовательно помещают под микроскоп типа МБС-10 и при 12-кратном увеличении, путем перемещения нижней половинки относительно верхней, достигают совмещения края оптической части верхней половинки с краем оптической части нижней половинки литьевой формы. Совмещенную литьевую форму плотно сжимают и фиксируют. Переносят литьевую форму в установку экспонирования, состоящую из источника света (ртутно-кварцевой лампы марки ДРШ-350), диафрагмы, оптической системы, позволяющей проецировать открытую часть диафрагмы на рабочую поверхность литьевой формы, и устройства, позволяющего открывать диафрагму с заданной скоростью. Литьевую форму в установке экспонирования размещают таким образом, чтобы падающий луч проходил по главной оптической оси оптической части литьевой формы, а изображение диафрагмы формировалось в центре максимального прогиба нижней половинки литьевой формы. В начальный момент времени диафрагма закрыта.

Первую стадию экспонирования проводят следующим образом: устанавливают скорость открывания диафрагмы, соответствующую увеличению радиуса освещаемой площади оптической части на 2,6 мм за 1 мин. И начинают ее раскрытие. В момент достижения освещаемой поверхностью края оптической части формы движение диафрагмы прекращают. На первой стадии экспонирования формируется оптическая часть ИОЛ. Переносят литьевую форму под вторую установку экспонирования, состоящую из источника (ртутно-кварцевой лампы марки ДРШ-350) и коллиматора, и проводят вторую стадию экспонирования.

Оптимальное время экспонирования подбирают эмпирически так, чтобы после проявления ИОЛ линейные размеры опорных элементов совпадали с соответствующими размерами, указанными на фиг.2, при этом оптическая часть ИОЛ облучается в течение оптимального времени для формирования гаптической части ИОЛ. При интенсивности света, падающего на поверхность литьевой формы, 400 Вт/м² оптимальное время экспонирования составляет 2 мин.

На второй стадии экспонирования формируются опорные элементы ИОЛ (гаптическая часть). После облучения литьевую форму разбирают, отделяя одну половинку формы от другой и удаляя ограничительную прокладку. Далее все операции выполняют с половинкой литьевой формы, на которой сформирована ИОЛ. Форму с ИОЛ помещают в установку проявления, состоящую из кюветы для проявителя объемом 200 мл, насоса, обеспечивающего циркуляцию проявителя, и форсунки, расположенной в крышке кюветы. Форму с ИОЛ помещают в кювету, наливают проявитель - изопропиловый спирт, закрывают крышкой и включают насос. Время проявления ИОЛ - 2 мин. Во время проявления происходит удаление незаполимеризованной части фотоотверждаемого материала, который во время экспонирования находился под непрозрачными для УФ света участками рисунка, выполненного на внутренней поверхности верхней половинки литьевой формы (фиг.2).

После проявления форму с ИОЛ высушивают в потоке теплого обеспыленного воздуха в течение 5 мин. Форму с ИОЛ помещают в кювету объемом 100 мл с бидистиллированной водой, нагретой до 40-60^oС. Кювету переносят в установку экспонирования, состоящую из источника (ртутно-кварцевой лампы марки ДРШ-350), и проводят стадию отжига, состоящую в дополнительном облучении ИОЛ. При интенсивности света, падающего на поверхность ИОЛ, 330 Вт/м² время облучения составляет 10 мин. После дополнительного облучения ИОЛ высушивают от воды и отделяют от формы. Далее ИОЛ помещают в закрытую емкость (бюкс) с изопропиловым спиртом при температуре -20^oС и выдерживают их в течение 24 часов, после чего производят термовакуумную сушку при температуре 70^oС в течение 4 часов. Далее ИОЛ помещают в переносной таре в сушильный шкаф и прогревают при 120^oС в течение 30 мин.

Получаются оптически прозрачные эластичные ИОЛ, характеристики которых приведены в таблице.

Пример 2. Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,12
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,002
Олигокарбонатметакрилат - 7,0
Метакриловая кислота - 6,0
Жидкий сополимер по примеру 1 - 86,878
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 3. Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,64
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,005
Олигокарбонатметакрилат - 19,0
Метакриловая кислота - 1,0
Жидкий сополимер по примеру 1 - 79,355
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 4. Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,82
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,0001
Олигокарбонатметакрилат - 0,005
Метакриловая кислота - 24,0
Жидкий сополимер по примеру 1 - 75,4749
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 5. Композицию готовят как в примере 1, при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,0125
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,0005
Олигокарбонатметакрилат - 22,0
Метакриловая кислота - 33,0
Жидкий сополимер по примеру 1 - 44,9870
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 6. Композицию готовят как в примере 1, но вместо жидкого сополимера разветвленного строения вводят жидкий сополимер линейного строения
М-(Y-O-Р₃₄)₃-Y-М,
при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,5102
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,0012
Олигокарбонатметакрилат - 5,0
Метакриловая кислота - 5,0
Жидкий сополимер линейного строения М-(У-О-Р₃₄)₃-У-М - 89,4886
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 7. Композицию готовят как в примере 1, но вместо жидкого сополимера разветвленного строения с Х=-У-М вводят жидкий сополимер с Х=-У-O-(CH₂)₁₂ разветвленного строения

при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,14
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,0022
Олигокарбонатметакрилат - 6,0
Метакриловая кислота - 9,0
Жидкий сополимер - 84,8578
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 8. Композицию готовят как в примере 1, но вместо жидкого сополимера разветвленного строения с Х=-У-М вводят жидкий сополимер

разветвленного строения

при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,12
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,0021
Олигокарбонатметакрилат - 7,0
Метакриловая кислота - 2,0
Жидкий сополимер - 90,8779
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1. Характеристики ИОЛ приведены в таблице.

Пример 9. Композицию готовят как в примере 1, но вводят жидкий сополимер разветвленного строения с R=СН₃-С-(СН₂-)₃ и Х=-У-М

при следующем соотношении компонентов, г:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,58
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,006
Олигокарбонатметакрилат - 1,0
Метакриловая кислота - 19,0
Жидкий сополимер - 79,414
Изготавливают ИОЛ, как в примере 1.

Характеристики ИОЛ приведены в таблице. Примечание: 1) относительное удлинение и прочность материала ИОЛ определяют по стандартной методике, приведенной в описании к машине разрывной марки РМ - 5;
2) оптическую плотность водной вытяжки ИОЛ определяют по следующей методике: ИОЛ помещают в закрывающуюся емкость с 3 мл дистиллированной воды и нагревают в течение 2-х часов при температуре 60^oС, затем воду сливают в кювету для УФ-спектроскопии и проводят измерение ее оптической плотности при длине волны 200 нм. Значение не должно превышать 0,15;
3) адсорбцию белков на поверхности ИОЛ определяют по следующей методике: готовят жидкость, имитирующую камерную влагу глаза человека состава:
На 1 л дистиллированной воды - NaCl 8,3 г; CaCl₂ 0,15 г; MgSO₄ 0,6 г; Fe₂(SO₄)₃ 0,01 г; Альбумин 5% 2,8 мл; Глобулин 10% 0,6 мл; "Ампиокс" 0,1 г.

ИОЛ помещают в камерную влагу из расчета 1 мл раствора на одну ИОЛ и выдерживают при температуре 40^oС±2^oС в течение 14 суток в термостате в циклическом режиме, вынимают и споласкивают в дистиллированной воде при Т=36^oС, затем под микроскопом проверяют ИОЛ на наличие отложений белков альбумина и глобулина на поверхности;
4) температуру разложения материла ИОЛ определяют по следующей методике: ИОЛ помещают в устройство, состоящее из торсионных весов, чашка которых находится в термокамере, фиксируют начальный вес ИОЛ и начинают ее разогревать, при этом наблюдают убывание веса линзы, строят кривую зависимости потери веса от температуры и находят температуру, соответствующую началу деструкции материала по излому кривой.

Сущность изобретения поясняется чертежами:
фиг.1 - литьевая кварцевая форма;
фиг.2 - верхняя половинка литьевой кварцевой формы (вид на рабочую поверхность), где 1 - верхняя кварцевая половинка литьевой формы;
2 - прозрачный для света участок, соответствующий плоскому изображению хрусталика;
3 - непрозрачный участок (например, хромовое покрытие);
4 - нижняя кварцевая половинка литьевой формы;
5 - кольцевая прокладка.

Получают хрусталик, обладающий высокой прочностью и относительным удлинением материала, ареактивный в постоперационном периоде, устойчивый в биологически активных средах (камерной влаге глаза), к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности.

Изобретение относится к области медицины. Композиция для изготовления хрусталика из полимерного материала содержит, мас.%: 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон 0,1-0,7, 2,4-дитретбутилортохинон 0,001-0,006, олигокарбонатметакрил 1-19, метакриловая кислота 1-19, жидкий сополимер линейного или разветвленного строения остальное. Полимерный материал получают путем фотоотверждения композиции. Разработанный искусственный хрусталик глаза обладает повышенной прочностью и относительным удлинением, повышенной устойчивостью в биологически активных средах (камерной влаге глаза), повышенной устойчивостью к окислительным процессам и процессам адсорбции белков на поверхности, что приводит к снижению травматизации тканей глаза при его имплантации и дальнейшему нахождению в глазу. 1 табл., 2 ил.

Эластичный искусственный хрусталик глаза, содержащий оптическую и опорную части из полимерного материала, полученного путем фотоотверждения композиции, содержащей олигокарбонатметакрилат строения
СН₂= С(СН₃)-С(О)О(СН₂)₂-О-С(О)-О-(СН₂)₂-О-С(О)-О-(СН₂)₂-О-С(О)-С-(СН₃)= СН₂,
2,2-диметокси-фенилацетофенон строения

и 2,4-дитретбутилортохинон строения

отличающийся тем, что полимерный материал изготовлен путем фотоотверждения композиции, дополнительно содержащей метакриловую кислоту строения

а вместо олигоуретанметакрилата, содержащей жидкий сополимер линейного (1) или разветвленного (2) строения
M-(Y-O-P_a)_n-Y-M (1)

где а=34;
n=3;
b=10;
с=25;

или CH₃-C-(CH₂-)₃;



Э=-СН₂-СН₂-О-;
Х=-Y-O-(CH₂)₁₂ или -Y-M, или
при этом вышеуказанные компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:
2,2-Диметокси-2-фенилацетофенон - 0,1-0,7
2,4-Дитретбутилортохинон - 0,001-0,006
Олигокарбонатметакрилат - 1-19
Метакриловая кислота - 1-19
Жидкий сополимер линейного или разветвленного строения - Остальное