ТВЕРДЫЕ ЧАСТИЧНО ИЛИ ПОЛНОСТЬЮ ВСПЕНЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АКТИВНОГО НАЧАЛА Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61J3/10 

Изобретение относится к твердым лекарственным средствам, более конкретно к твердым, частично или полностью вспененным препаратам активного начала.

Из европейской заявки 240904 известно изготовление твердых лекарственных препаратов посредством экструзии содержащего активное начало расплава полимеров с последующим формованием.

Обеспечивающие быстрое выделение активного начала лекарственные препараты, как правило, получают за счет применения нерастворимых, но способных к набуханию дезинтегрирующих средств, которые обеспечивают быструю дезинтеграцию лекарственного препарата.

В случае лекарственных препаратов, получаемых по способу экструзии расплава, быстрое выделение активного начала может быть также получено посредством применения относительно низкомолекулярных, водорастворимых, термопластичных полимеров в качестве матрицы.

Недостатком при этом является, однако то, что при применении таких полимеров часто возникает проблема стабильности хранения готовых лекарственных препаратов.

Задачей настоящего изобретения является разработка таких содержащих активное начало препаратов, которые можно получать экономически выгодным способом экструзии расплава и которые обеспечивают целенаправленное выделение активного начала.

Поставленная задача решается предлагаемыми твердыми, частично или полностью вспененными препаратами, содержащими активное начало, выбранное из ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, парацетамола, нифедипина, кофеина, каптоприла и витаминов или смеси из двух или нескольких указанных активных начал, и по крайней мере один термопластичный полимер, представляющий собой гомополимер или сополимер N-винилпирролидона с коэффициентом Фикентшера в диапазоне от 10 до 30.

В качестве витаминов предлагаемые препараты содержат витамины групп А и В, причем наряду с В1, В2, В6 и В12, а также с никотиновой кислотой и никотинамидом под витамином следует понимать и соединения со свойствами витамина В, как например аденин, холин, пантотеновую кислоту, биотин, адениловую кислоту, фолиевую кислоту, оротовую кислоту, пангамовую кислоту, карнитин, п-аминобензойную кислоту, мио-ионзит и α- липоевую кислоту. Кроме того, предлагаемые препараты могут содержать витамины групп С, D, Е, F, H, J, К и Р.

Сомономерами в сополимере N-винилпирилидона являются, например, ненасыщенные карбоновые кислоты, например метакриловая кислота, кротоновая кислота, малеиновая кислота, итаконовая кислота, их сложные эфиры со спиртами с 1 до 12, предпочтительно 1 до 8 атомами углерода, а также гидроксиэтил- или гидроксипропилакрилат и - метакрилат, (мет)акриламид, ангидриды и полуэфиры малеиновой и итаконовой кислот (причем полуэфир образовывается предпочтительно только после полимеризации), или виниловые мономеры, как, например, винилацетат, винилбутират и винилпропионат.

Предпочтительными сомономерами являются акриловая кислота и особенно винилацетат. Наиболее предпочтительными являются согласно изобретению сополимеры, состоящие из 60 вес.% N-винилпирролидона и 40 вес.% винилацетата.

Далее, предлагаемые препараты могут содержать в качестве матричных компонентов также и крахмалы, расщепленные крахмалы, казеин, пектин, хитин, хитозан, желатину или шеллак, которые могут перерабатываться в расплаве при добавке обычных пластификаторов.

Кроме того, предлагаемые препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, как например наполнители, смазочные средства, смазки для отделения готового изделия от формы, регулирующие текучесть средства, пластификаторы, красители и стабилизаторы в количествах до 50 вес. %. Это значение, а также нижеуказанные значения даются относительно общего веса готового препарата (= 100%).

В качестве наполнителей следует назвать, например, оксиды магния, алюминия, кремния и титана, а также лактоза, маннит, сорбит, ксилит, пентаэритрит и его производные. Причем количества наполнителей составляют около 0,02 до 50 вес.%, предпочтительно от 0,2 до 20 вес.%.

В качестве регулирующих текучесть средств следует назвать, к примеру, моно-, ди- и триглицериды длинноцепных кислот жирного ряда, таких как C₁₂-, C₁₆- и C₁₈-кислот жирного ряда, воск, как например карнаубский воск, а также лецитины. Причем количество составляет около 0,1 до 30 вес.%, предпочтительно 0,1 до 5 вес.%.

В качестве пластификаторов можно назвать, например, наряду с низкомолекулярными полиалкиленоксидами, такими как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и полиэтиленполипропиленгликоль, также и многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, пентаэритрит и сорбит, а также диэтилсульфосукцинат натрия, моно-, ди- и триацетат глицерина и полиэтиленгликольстеариновый эфир. При этом количество пластификаторов составляет около 0,5 до 15 вес.%, предпочтительно 0,5 до 5 вес.%.

В качестве смазочных средств следует назвать, например, стеараты алюминия или кальция, а также тальк и силиконы, причем их количество составляет около 0,1 до 5 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 3 вес.%.

В качестве стабилизаторов следует назвать, например, светостабилизаторы, антиокислители, улавливающие радикалы агенты и стабилизаторы против микробного поражения, причем их количество составляет предпочтительно от 0,01 до 0,05 вес.%.

Для получения препаратов согласно изобретению активное начало может или сначала смешиваться с полимером с последующей экструзией или вводиться во время экструзии в содержащий вспениватель расплав полимера.

Количественные соотношения отдельных компонентов препарата варьиируются в широких пределах. В зависимости от необходимой дозы и скорости выделения активного начала его содержание может составлять 0,1 до 90% от веса препарата. Количество полимера может составлять 10 до 99,9 вес.%. Дополнительно могут присутствовать 0 до 50 вес.% одного или нескольких вспомогательных веществ.

Изготовление полностью вспененных препаратов согласно изобретению производится предпочтительно посредством экструзии расплава, который наряду с одним или несколькими активными началами содержит один или несколько пригодных к термопластичной переработке полимеров, а также, при необходимости, обычные вспомогательные вещества, причем расплав "пропитан" летучими, физиологически приемлемыми вспенивателями.

В качестве летучих, физиологически приемлемых вспенивателей могут служить газообразные вспениватели, такие как двуокись углерода, азот, воздух, инертные газы, например гелий или аргон, хлорфторуглеводороды или закись азота (веселящий газ), причем предпочитают двуокись углерода и/или азот.

Изготовление расплава происходит предпочтительно в экструдере, особенно предпочтительно в двухшнековом экструдере. Смешение активного начала или активных начал с полимерами и, при необходимости, с другими наполнителями, может производиться перед или после расплавления полимеров по обычным в технике способам. В частности, в случае температуроустойчивых активных начал рекомендуется добавлять активное начало лишь после расплавления термопласта. Раслав можно, в частности, получать при температуре от 50 до 200, предпочтительно от 100 до 180^oС, причем подходящяя температура выбирается прежде всего в зависимости от температуры стеклования полимера. Обычно полимеры расплавляют при температуре, лежащей выше их температуры стеклования.

Пропитка расплава вспенивателем происходит предпочтительно при давлении от 10 до 300 бар, особенно предпочтительным является диапазон от 50 до 200 бар. При таких условиях в расплаве растворяется от 1 до 15 вес.% вспенивателя.

В результате пропитки пластифицирующим вспенивателем, как например СО₂, снижается вязкость расплава, так что экструзия содержащего вспениватель расплава может происходить при более низких температурах, чем в случае не содержащего вспениватель расплава. Это свойство содержащего вспениватель расплава полимера способствует вводу температуронеустойчивых активных начал.

Предпочтительно, содержащие вспениватель расплавы охлаждают до температуры, которая на 0 до 50^oС выше температуры стеклования полимера.

При применении особенно температуроустойчивых активных начал рекомендуется добавка к расплаву после введения вспенивателя и снижения температуры.

Способ согласно изобретению можно проводить в одном единственном экструдере с различными температурными зонами. Однако предпочтительным является тандемная экструдерная установка, состоящая из двух подключенных друг к другу экструдеров, причем первый экструдер, в котором происходят расплавление полимера и добавка вспенивателя, является предпочтительно двухвалковым экструдером с хорошим эффектом перемешивания, и второй экструдер является одновалковым экструдером с низким действием на сдвиг и с высокой мощностью охлаждения.

Выходящий из экструдера, еще пластичный жгут расширяется под действием имеющегося вне пределов экструдера атмосферного давления и переходит в пену.

Степень вспенивания препарата можно регулировать по количеству подаваемого вспенивателя и по температуре экструзии. Высокая степень вспенивания приводит к более низкой плотности и вместе с этим к высокой скорости распределения активного начала. Если желательна более высокая плотность, то высокое, благоприятное для препарата содержание вспенивателя можно снизить путем дегазации непосредственно перед сопловым отверстием настолько, что получается только слабо вспененный продукт. Вспененный препарат активного начала переводится после этого в желаемую форму, например, посредством пеллетирования, гранулирования или таблетирования известными способами.

Твердые, полностью вспененные препараты активного начала имеют обычно плотность в диапазоне от 200 до 1000 г/л, предпочтительно 200 до 800 г/л.

Другой вариант получения препаратов согласно изобретению заключается в изготовлении многослойных, частично или полностью вспененных, содержащих активное начало препаратов посредством совместной экструзии. При этом по крайней мере две массы, содержащие каждая по крайней мере один из названного термопласта, при этом по крайней мере одна масса содержит активное начало, и по крайней мере одна другая пропитана вышеописанным образом газообразным, физиологически приемлемым вспенивателем, подвергают совместной экструзии и после этого формуют в желаемую лекарственную форму.

Перед совместной экструзией массу для каждого слоя предлагаемого препарата изготавливают отдельно. Для этого исходные компоненты перерабатывают в отдельном экструдере при вышеописанных условиях в содержащий активное начало расплав. При этом каждый слой можно изготовлять в оптимальных для выбранного материала условиях. Например, можно для каждого слоя выбирать свою температуру переработки. Возможна также пропитка масс различным количеством вспенивателя, так что получаются слои с различной степенью вспенивания.

Расплавленные или пластичные массы из отдельных экструдеров заполняют в общее приспособление для совместной экструзии, формуют и вынимают. Форму приспособления для совместной экструзии выбирают в соответствии с желаемой формой препарата. Например, подходящими приспособлениями для этой цели являются приспособления с ровным выходным отверстием, так называемые приспособления с широким шлицем, и приспособления с выходным отверстием круглого поперечного сечения. Конструкция сопел при этом выбирается в зависимости от применяемых полимеров пуска и от желаемой формы препарата.

После выпуска из приспособления для совместной экструзии производится формование в желаемую форму препарата, например в желаемую лекарственную форму. При этом можно получать множество различных форм в зависимости от приспособления для совместной экструзии и способа формования. Например, из выходящего из приспособления с широким шлицем жгута и имеющего в частности два или три слоя, можно изготавливать открытые многослойные таблетки посредством штампования или вырезки, например, накаленной проволокой. Альтернативно к этому открытые многослойные таблетки могут получаться с помощью инструмента с выходным отверстием круглого поперечного сечения посредством горячей отбойки, т. е. посредством разрезания, соответственно разрубки жгута непосредственно после выхода из сопла, или предпочтительно посредством холодной отбойки, т. е. посредством разрезания, соответственно разрубки жгута по крайней мере после частичного охлаждения.

Закрытые препараты, т. е. препараты, при которых содержащий активное начало слой полностью окружен несодержащим активное начало слоем, получают, в частности, с помощью инструмента с выходным отверстием круглого поперечного сечения посредством обработки жгута в соответствующем раздавливающем устройстве. При этом выгодным является то, если при уже охлажденном внешнем слое многослойной таблетки ее внутренний слой еще способен к пластичному формованию при входе в раздавливающее устройство. Таким образом, можно изготавливать, в частности, таблетки, предпочтительно таблетки продолговатой формы, драже, пастилки и гранулы.

Согласно еще одному варианту изобретения вспененные, содержащие активное начало препараты могут изготавливаться таким образом, что расплав, содержащий наряду с одним или несколькими активными началами по крайней мере один термопласт, подвергают экструзии, еще пластичный расплав формуют и потом твердую, содержащую активное начало форму пропитывают под давлением одним из вышеупомянутых газообразных вспенивателей, например, в обычном автоклаве при давлении от 10 до 300 бар, предпочтительно 50 до 200 бар, и после этого сбрасывают давление. При сбросе до атмосферного давления пропитанная форма переходит в частично или полностью вспененный препарат.

Степень вспенивания зависит от продолжительности пропитки и может регулироваться в широких пределах. Этот вариант особенно годится для изготовления частично вспененных препаратов, которые имеют внешнюю вспененную оболочку и невспененное ядро и вследствие этого имеют ступенчатый профиль выделения активного начала.

Вспененные препараты могут быть снабжены обычным пропускающим активное начало покрытием, так что можно простым образом получать используемые в жидких средах плавающие препараты. Такие плавающие препараты могут использоваться для фармацевтических целей или же в продуктах для ветеринарии или аграрной техники, например, для изготовления медленно оседающего корма для рыб.

Полученные согласно изобретению твердые, вспененные препараты, которые содержат активное начало гомогенно диспергированным в полимерной матрице, быстро растворяются и обеспечивают таким образом быстрое выделение активного начала. Вышеописанный способ обеспечивает простое и экономичное получение вспененных препаратов активного начала. Преимуществом является также и то, что благодаря регулирующему вязкость действию вспенивателя экструзию можно проводить при значительно более низких температурах, чем без вспенивателя, так что активные начала подвергаются меньшей термической нагрузке.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Смесь из 20 вес.% ибупрофена и 80 вес.% полимера из 60 вес.% N-винилпир-ролидона и 40 вес.% винилацетата с величиной К, равной 30, расплавляют в двухшнековом экструдере при 150^oС и при внутреннем давлении 100 бар и получаемый расплав пропитывают двуокисью углерода. При этом в расплаве растворяется 4 вес. % двуокиси углерода. В прифланцованном одношнековом экструдере содержащий вспениватель расплав охлаждают до 80^oС и экструдируют. Вследствие выхода жгута в атмосферу с атмосферным давлением при одновременном охлаждении до комнатной температуры получают твердый вспениватель активного начала. При визуальном контроле под микроскопом содержащая активное начало пена проявляет в воде в 30 раз более высокую скорость растворения, чем соответствующий компактный препарат, который получают посредством экструзии в отсутствии вспенивателя.

Пример 2
Смесь из 26 вес.% ибупрофена и 74 вес.% сополимера из 60 вес.% винилпирролидона и 40 вес.% винилацетата с величиной К, равной 30, расплавляют в двухшнековом экструдере при температуре в 150^oС и экструдируют. Еще термически эластичный жгут формуют в таблетки продолговатой формы весом 650 мг, которые после этого пропитывают двуокисью углерода в автоклаве при 40^oС и при давлении 100 бар в течение 4 ч. Потом производят сброс давления и охлаждение до комнатной температуры. Скорость выделения активного начала определяют на аппаратуре Паддле по стандарту .XII фармакопеи США. Через 30 мин выделяется 85% активного начала. По сравнению с этим для аналогично изготовленных таблеток продолговатой формы, которые не пропитывают и не вспенивают, через 30 мин выделяется только 40% активного начала.

Твердые, вспененные лекарственные препараты содержат активное начало и по крайней мере один термопластичный полимер. Активное начало выбирается из ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, парацетамола, нифедипина, кофеина, каптоприла и витаминов или смеси из двух или нескольких указанных активных начал. Термопластичный полимер представляет собой гомополимер или сополимер N-винилпирролидона с коэффициентом Фикентшера в диапазоне от 10 до 30. Полученные вспененные препараты быстро растворяются за счет гомогенно диспергированного в полимерной матрице активного начала и обеспечивают таким образом быстрое выделение активного начала.

Твердые частично или полностью вспененные препараты, содержащие активное начало, выбранное из ибупрофена, кетопрофена, флурбипрофена, ацетилсалициловой кислоты, верапамила, парацетамола, нифедипина, кофеина, каптоприла и витаминов или смеси из двух или нескольких указанных активных начал, и, по крайней мере, один термопластичный полимер, представляющий собой гомополимер или сополимер N-винилпирролидона с коэффициентом Фикентшера в диапазоне от 10 до 30.