СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ КАРДИОМИОПАТИЙ У ДЕТЕЙ С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Российский патент 2003 года по МПК A61K35/78 A61P3/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и кардиологии.

Сердечно-сосудистые заболевания являются частой причиной смерти больных сахарным диабетом. В известном Фремингском эпидемиологическом исследовании было показано, что риск развития недостаточности кровобращения у больных сахарным диабетом увеличен в 4-5 раз, что не может быть объяснено повышенной заболеваемостью ИБС, артериальной гипертензией, а также микроангиопатией, ожирением, возрастом, уровнем холестерина в плазме. Основываясь на этих данных, считают, что существует самостоятельная форма поражения сердца, называемая диабетической КМП [5].

Гемодинамические параметры группы больных сахарным диабетом, не страдающих гипертензией, без значительных атеросклеротических изменений коронарных артерий по данным ангиографии были исследованы T.Regan и соавт.[9]. У этих больных были обнаружены снижение индекса ударного объема и повышение диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) с развитием диастолической дисфункции ЛЖ. Наблюдаемые изменения, связанные с уменьшением растяжимости миокарда ЛЖ, были интерпретированы как предвестники субклинической кардиомиопатии [9].

Диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка относится к наиболее ранним признакам заболеваний сердца и предшествует развитию систолической сердечной недостаточности (СН) [3].

Под нарушениями диастолической функции (ДФ) понимают "невозможность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии" [3]. По данным многочисленных исследований диастолическая дисфункция ЛЖ свидетельствует об инфильтративных миокардиальных изменениях, миоцитолизе, интерстициальном фиброзе, очаговых или сливных рубцах, развитии микроангиопатий, увеличении миокардиальной жесткости, метаболическом дисбалансе или комбинации данных факторов [3, 10-12].

На основании результатов эхокардиографического обследования больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) Ch. Dimitar предложил следующие стадии развития диабетической кардиомиопатии:
I - повышение сократимости миокарда; II - систолическая и диастолическая функции не нарушены; III - начало развития диастолической дисфункции, снижение "податливости" левого желудочка и дилатация левого предсердия; IV - прогрессирование диастолической дисфункии миокарда и присоединение систолической дисфункции [10].

ДФ в основном определяется двумя параметрами - релаксацией и жесткостью миокарда и камер сердца. Диастолическая дисфункция левого желудочка при сахарном диабете может отражать развитие субклинической КМП. Диастолические нарушения часто возникают у пациентов с небольшим стажем сахарного диабета, в отсутствии повышенного артериального давления [12]. По результатам многочисленных исследований на диастолическое наполнение левого желудочка оказывают влияние сократительная способность миокарда ЛЖ, повышение артериального давления, сердечный ритм, поражение коронарных артерий [11-12].

При сахарном диабете нарушается способность миокарда полноценно расслабляться и наполняться кровью во время диастолы. С патофизиологической точки зрения эта способность объясняется увеличением ригидности (жесткости) миокарда, снижением его эластических свойств, обусловленная торможением окислительного фосфолирирования, снижением уровня АТФ. Возможная причина снижения "податливости" миокарда ЛЖ вследствие развития интерстициального фиброза связана с повреждающим действием свободных жирных кислот и промежуточных продуктов их окисления на деятельность клеточных органелл, контролирующих транспорт ионов, особенно ионов кальция. В результате происходит кальциевая перегрузка кардиомиоцитов и нарушение процессов расслабления миокарда ЛЖ [7].

Кроме того, патогенез диастолической дисфункции ЛЖ по мнению большинства авторов связан с внутримиокардиальными факторами (дезорганизацией мышечных волокон гипертрофированного миокарда). Диабетическая кардиомиопатия обусловлена большей частью нарушением метаболизма кардиомиоцитов, развитием микроангиопатий. Перечисленные факторы способствуют развитию гипоксии миокарда и его компенсаторной гиперфункции [7].

При лечении хронической сердечной недостаточности, связанной при сахарном диабете преимущественно с диастолической дисфункцией ЛЖ, патогенетической терапией являются антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона (торможение процессов интерстициального фиброзирования миокарда) [13].

Задачей лечащих врачей является снижение лекарственной нагрузки на организм, особенно детский, подбор оптимальных схем лечебного воздействия, сокращение числа побочных осложнений. В связи с масштабностью проблемы требуются новые комплексные препараты, влияющие на основные спектры патогенеза. Это способствовало бы более эффективному лечению вследствие использования данных средств, уменьшению побочных действий и явлений, а также появлению возможности их применения в амбулаторных условиях.

За прототип выбран известный способ профилактики и лечения диабетических кардиомиопатий при инсулинзависимом сахарном диабете у детей ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - капотеном [1].

Способ осуществляется следующим образом.

Дети с различными сроками заболевания сахарным диабетом в возрасте от 12 до 18 лет без клинических признаков сердечной недостаточности, но имеющие изменения на эхокардиограмме, характерные для диабетической кардиомиопатии, получали двухмесячный курс терапии капотеном по 12,4 мг в сутки. Аналогичный повторный курс проводился с интервалом 6 месяцев. Полученные данные свидетельствуют о полезности лечения капотеном у детей с ИЗСД, особенно проведения повторных курсов терапии на фоне, возможно, более полной компенсации углеводного объема. По сравнению с больными, не получавшими капотен, улучшаются показатели фазы диастолы, возрастает сократительная способность миокарда и толерантность к физической нагрузке. Капотен не требует изменения инсулинотерапии.

Однако капотен следует назначать достаточно осторожно больным с нормоальбуминурией и с сохраненным почечным резервом. Лечение этих больных ИАПФ только ухудшает функцию почек, вносит дисбаланс в существование прессорной и депрессорной систем почек, нарушая компенсаторные механизмы поддержания нормальной ауторегуляции внутриклубочковой гемодинамики. Поэтому таким больным, по данным И. И. Дедова и М.В. Шестаковой, назначение препаратов из группы ИАПФ не требуется [4]. Следовательно, назначение капотена имеет определенные ограничения при назначении больным ИЗСД, особенно в ранние сроки заболевания. Поэтому терапия капотеном диабетических кардиомиопатий должно проводиться крайне осторожно, только после контроля внутрипочечной гемодинамики [4].

Кроме того, нельзя не учитывать известные побочные эффекты капотена - снижение артериального давления, имеющее место в ряде случаев и развивающееся у пациентов при субпрессорных дозах ИАПФ.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности в профилактике и лечении начальных стадий диабетических кардиомиопатий с использованием многоуровневого препарата танакана путем снижения лекарственной нагрузки на детский организм, уменьшения числа побочных осложнений.

Поставленная задача решается способом улучшения диастолической функции левого желудочка при начальных стадиях кардиомиопатий у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом, включающим введение танакана по 2-3 дозы в день курсами в течение 3 месяцев.

Предлагаемый способ лечения отвечает критерию изобретения "новизна", так как в процессе информационного поиска не были выявлены материалы, порочащие новизну изобретения. В источниках литературы не выявлена информация о проведении схемы лечения начальных стадий диабетических кардиомиопатий с нарушениями диастолической функции танаканом.

В последние пять лет ведущими клиниками России для нормализации состояния сосудистой системы организма у взрослых широко применяется разработанный французской фармацевтической фирмой БОФУР ИПСЕН ИНТЕРНАСЬОНАЛЬ препарат ТАНАКАН. Отмечена хорошая переносимость танакана и его высокая активность в лечении осложнений сахарного диабета (ангиопатий и диабетических нейропатий) [6, 8].

Танакан (EGb 761) - стандартизованный экстракт из листьев реликтового дерева гингко билоба, основными компонентами которого являются флафоноидные гликозиды и терпеновые вещества. Стандартизированный и титрованный препарат, действие которого обусловлено влиянием на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови и микроциркуляцию, а также вазомоторные реакции кровеносных сосудов [8]. Танакан ингибирует фосфодиэстеразу, которая расщепляет гуанидинмонофосфат (цГМФ). Накопление цГМФ сопровождается расширением сосудов микроциркуляторного русла. Другие активные вещества танакана - гинкголиды - ингибируют фактор активации тромбоцитов, уменьшая их агрегацию, а также агрегацию эритроцитов, тем самым танакан улучшает реологические свойства крови [8, 14].

Кроме того, в большинстве экспериментальных работ были продемонстрированы мембранопротекторные и антиоксидантные, антиишемические свойства танакана [2, 8, 14] . Препарат обладает свойством предотвращать поражение клеточных мембран свободными радикалами. Эндотелийзависимая вазорелаксация объясняется также антиоксидантными свойства танакана, а именно инактивацией супероксидного анион-радикала (О^2-) флавоноидами, приводящей к увеличению времени жизни эндотелиального расслабляющего фактора (NO') [2].

Метаболическое действие танакана связано с его способностью воздействовать на клеточный метаболизм путем ассимиляции глюкозы и кислорода, увеличивать синтез АТФ в клетках, устранять лактаты [8].

По данным литературы именно антиоксидантный механизм действия танакана используется в лечении диабетической нейропатии и ангиопатий [2, 6, 8].

В литературе отсутствуют сообщения о применении танакана в лечении диабетических кардиомиопатий у детей, связанных при начальных стадиях преимущественно с диастолической дисфункцией миокарда, отсюда можно сделать вывод о соответствии предлагаемого изобретения критерию "изобретательский уровень".

Отличительные признаки заявленного изобретения позволяют повысить эффективность лечения и профилактики диабетических кардиомиопатий у детей с сахарным диабетом.

В исследование включены 67 детей (47 мальчиков и 20 девочек - с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), средний возраст 14,5±5,8), из них 11 детей (6 мальчиков и 5 девочек, средний возраст 12,1±4,6) получали лечение танаканом.

Контрольную группу составляли 57 здоровых детей в возрасте от 4 до 14 лет. Признаки поражения миокарда по данным ЭХО-КГ и ЭКГ исследованиям у больных СД определялись на доклиническом периоде, до появления симптомов недостаточности кровообращения.

Дети были все обследованы в состоянии клинической и биохимической компенсации.

Диагностика диабетической кардиомиопатии включала проведение эхокардиографического исследования в одно-, двухмерных режимах с использованием доплерэхокардиографии с цветным картированием внутрисердечных потоков. Доплерэхокардиографическое исследование трасмитрального диастолического потока (ТМДП) выполнялось в импульсно-волновом режиме в точке получения наибольших скоростей спектра. При этом определялась максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е), в систолу предсердий (А) и их соотношение (Е/А), отражающее структуру диастолического наполнения левого желудочка. Рассчитывалось время изоволюмического расслабления (IVRT) как время между закрытием аортального клапана и открытием митрального клапана при одновременной регистрации трансаортального и трансмитрального потоков [3]. Дополнительно рассчитывался систоло-диастолический индекс (Tei) как отношение суммы времени изометрического расслабления IVRT и сокращения ЛЖ к времени изгнания ЛЖ, наиболее точно, по мнению многих исследователей, характеризующей процессы расслабления миокарда ЛЖ.

Для диагностики кардиоваскулярной вегетативной нейропатии использовались стандартные кардиоваскулярные тесты (проба Вальсальвы, проба с глубоким дыханием, проба "30/15" - измерение ЧСС при вставании с вычислением R-R интервала тридцатого к пятнадцатому.

В 85% случаев у детей ИЗСД выявлялась вегетативная кардиоваскулярная нейропатия с парасимпатической недостаточностью по результатам КВТ (патологические результаты трех проб - коэфффициента выдох/вдох <1,1, коэффициента 30:15<1,00, коэффициента Вальсальвы <1,1). У обследованных детей не отмечалось повышение систолического артериального давления, микроальбуминурии.

В группе больных ИЗСД показатели массы миокарда левого желудочка (ММ/ППТ) были достоверно увеличенными в сравнении с контрольной группой здоровых детей (ММ/ППТ 128,4±4,7% и 101,2±2,6; р<0,05), показатели конечно-диастолического объема ЛЖ (КДО/ППТ) не носили статистически значимых различий.

Нами были выявлены нарушения диастолической функции ЛЖ в виде увеличения пиковых скоростей быстрого наполнения (98,5±5,1см/с и 68,4±2,4 см/с, р<0,05), особенно атриального наполнения (62,3±4,1 см/с и 40,6±3,2 см/с, р<0,05), уменьшения индекса их отношения (Е/А 1,15±0,16 и 1,43±0,17, р<0,05). Нарушения ТМДП приводили к изменениям диастолических интервалов по сравнению с контрольной группой. У 26 пациентов (57%) без систолической дисфункции ЛЖ определялся патологический СДП (>0,48). В этой группе у 5 пациентов наблюдались различные нарушения сердечного ритма. СДП коррелировал с ФВ (r=0,56, р<0,005), с ММ/ППТ (r=0,44, р<0,005).

Показатели ТМДП для больных ИЗСД и контрольной группы приведены в табл. 1.

Данные доплерэхокардиографические показатели диастолической функции характеризовали начальные стадии диабетической кардиомиопатии.

Показатели Е, А, фракция выброса левого желудочка (ФВ) коррелировали с уровнем гликозированного гемоглобина в крови (r-0,487, р<0,05; r-0,521, р<0,050; r-611, р<0,05).

11 Детей с диабетическими кардиомиопатиями (сочетающейся в 45% случаев с признаками вегетативной кардиоваскулярной нейропатии) получали следующее лечение: танакан от 2-х доз в день у детей от 6 до 12 лет и 3-х доз в день у детей старше 12 лет в течение 3 месяцев.

На фоне лечения танаканом получены результаты, представленные в табл. 2.

По результатам проведенного исследования значительные изменения функционального состояния миокарда были связаны с улучшением расслабление миокарда по показателям трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ.

Способ улучшения диастолической функции левого желудочка при начальных стадиях кардиомиопатий у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом осуществляют следующим образом: включают в лекарственную терапию танакан по 2-3 дозы в день курсами в течение 3 месяцев.

Пример 1. Устимова М.О., 1986, 14 лет, находилась в эндокринологическом отделении Государственного учреждения " Нижегородская детская областная клиническая больница" с 07.12.99 истории болезни 12932. Диагноз: Сахарный диабет первого типа, фаза компенсации, диабетическая кардиомиопатия, вегетативная кардиоваскулярная нейропатия. Больна в течение 4,5 лет, в семье родственников больных сахарным диабетом нет. В течение последнего года заболевания выявлен ускоренный ритм до 88 ударов в минуту, быстрая утомляемость. По данным доплерографии выявлен гиперкинетический тип гемодинамики, умеренная симметричная гипертрофия миокарда ЛЖ, умеренные диастолические нарушения в виде увеличения пиковых скоростей быстрого наполнения (Е 88,5 см/с), особенно атриального наполнения (А 79 см/с), уменьшения индекса их отношения (Е/А 1,1), увеличения систолодиастолического показателя (Tei 0,78).

После проведения КВТ получены следующие показатели: проба Вальсальвы 1,1, проба с глубоким дыханием 1,11, проба "30/15" 0,89. Полученные результаты свидетельствовали о парасимпатической недостаточности в кардиоваскулярной системе.

На основании перечисленных клинических и функциональных признаков был поставлен диагноз диабетической кардиомиопатии и кардиоваскулярной вегетативной нейропатии.

Проведено лечение: инсулин 1 ЕД/кг в сутки, танакан - 120 мг в сутки в течение 3 месяцев.

В настоящее время состояние ребенка значительно улучшилось. Нормализовались показатели диастолической функции левого желудочка (Е 69 см/с, А 47 см/с, Tei 0,48).

Показатели КВТ несколько приблизились к нормальным показателям (проба Вальсальвы 1,2, проба с глубоким дыханием 1,25, проба "30/15" 1,05, ЧСС в пределах возрастной нормы.

Ребенок продолжает находиться на диспансерном наблюдении.

Таким образом, танакан является перспективным препаратом именно для лечения и профилактики начальных стадий диабетических кардиомиопатий. Целесообразно дальнейшее его изучение в первую очередь в отношении профилактики формирования диабетической КМП. Влияние танакана на кровообращение и клеточный метаболизм наиболее эффективно на данной стадии, когда отсутствуют необратимые органические изменения на органных и системных уровнях. Препарат обладает мягким потенцирующим многоуровнем действием, отсутствием побочных действий (по результатам нашего исследования), может быть использован в терапии диабетических кардиомиопатий. Особенно перспективным является его назначении в педиатрии.

Наше исследование показало эффективность танакана в лечении диастолической дисфункции ЛЖ при начальных стадиях диабетических кардиомиопатий у детей.

Источники информации
1. В. А. Галенок, Т.В. Озерная, Ю.Ю. Ясюлюнас, Л.М. Потанина. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние сердца при инсулинзависимом сахарном диабете/Проблемы эндокринологии. - 1999 г., 5, - с. 21-25 (прототип).

2. Балашова Т.С., Кубатиев А.А. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.// Терапевтический архив - 1998 г., 12, том 70, - с. 49-54.

3. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации.//Кардиология - 1998 г., 5, - с. 69-76.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - Москва: Универсум Паблишинг, 2000 г., с. 145-147.

5. Джанашия П.Х., Круглов В.А., Назаренко В.А, Николенко С.А. Кардиомиопатии и миокардиты. - Москва, 2000 г., с.89.

6. Строков И. А. , Смирнова В.Ю., Мясоедов С.П. Роль "окислительного стресса" в развитии поражения периферического нерва при сахарном диабете./ Сб. ЦКБ МПС РФ "Актульные вопросы железнодорожной медицины". М. -1997. - С. 404-406.

7. Соколов Е.И. Диабетической сердце, М.: Медицина, 2000 г., с. 340-341.

8. Танакан - пятилетний опыт применения в странах СНГ (Сборник клинических работ) - 2000 г. - С. 8-9. Москва: Бофур ипсен интернасьональ.

9. Физиология и патофизиология сердца./ Под редакцией Н. Сперелакиса. - М.: Медицина, 1988, 2 том, с. 287-288.

10. Dimitar Ch. R. // Clm.Cardiol/-1993.-Vol.l6.-P.784-790.

11. Gambarella S. et al: "Increased left ventricular mass in normotensive diabetic paiens with autonomic neuropathy".// American Journal of Hypertension-Febriary 1993-vol 6, Nо. 2-97-102.

12. Hausdorf G. Et al: "Cardiomyopathy in childhood diabetes mellitus: incidence, time of onset, and relation to metabolic control".// International Journal of Cardiology, 19(1988) 225-236.

13. Rosen P., Pogatsa G., Tschope D, Addicks K., Reinauer H. "Diabetic cardiopathy. Pathophysiologic concepts and therapeutic approaches"//Klin Wochenschr 1992; 69 Suppl 29:3-15.

14. Warburton D.M.// Clinical Psychopharmacology og Ginkgo biloba extract //Rocan (Ginkgo biloba). Recent results in Pharmacology and Clinic//Ed. E.W.Funfeld. - New york, 1988. - P. 327-345.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и кардиологии, и касается лечения детей с сахарным диабетом первого типа. Для этого детям при начальных стадиях кардиомиопатии вводят танакан по 80-120 мг дозы в день курсами в течение 3-х месяцев. Способ обеспечивает предупреждение прогрессирования поражения сердца при диабете и улучшает функциональные возможности за счет нормализации диастолической функции левого желудочка. 2 табл.

Способ улучшения диастолической функции левого желудка при начальных стадиях кардиомиопатий у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом, включающий введение танакана по 80-120 мг в день курсами в течение 3 месяцев.