СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ I-III КЛАССА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/138 A61K31/21 A61K31/341 A61K31/4748 A61K31/55 A61P9/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения острой левожелудочковой недостаточности у пациентов на фоне сахарного диабета, что позволяет сократить длительность лечения, и в конечном итоге ведет к уменьшению летальности данного контингента больных. В табл.1 (Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. - Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2006. - 28 с.) показаны основные классы тяжести и принципы фармакологического лечения острой левожелудочковой недостаточности (ОЛН) (по Киллипу).

Таблица 1 Классификация "клинической тяжести" острой левожелудочковой недостаточности сердца (на основе Killip Т. & Kimball J., 1967) Класс Клинические признаки недостаточности Смертность, % Основные принципы фармакологического лечения I Хрипов в легких и третьего тона нет 8 Лечение основного заболевания, профилактика прогрессирования ОЛН II Хрипы в легких не более чем над 50% поверхности или третий тон 30 Уменьшение преднагрузки в первую очередь с помощью в первую очередь диуретиков III Хрипы в легких более чем над 50% поверхности (картина отека легких) 44 Уменьшение преднагрузки диуретиками и нитратами, а при неэффективности - увеличение сердечного выброса негликозидными инотропными средствами IV Кардиогенный шок 80-100 В зависимости от клинического варианта, тяжести и типа гемодинамики различное сочетание инфузионной и инотропной терапии

Известен ряд способов лечения ОЛН.

Так, известен способ лечения острой левожелудочковой недостаточности (ОЛН) при ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне сахарного диабета (Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. - Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2006. - 28 с.). В рекомендациях для предотвращения повторных эпизодов ОЛН рекомендуются пульс-урежающие средства (бета-адреноблокаторы) (стр.27). Класс бета-адреноблокаторов, уменьшая тахикардию, способствует увеличению кровоснабжения сердца в диастолу, но характеризуется снижением сократительной способности миокарда. (В.И.Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. - М.: «Бином». - 2002 г., 925 с.). Способ заключается в ликвидации тахикардии путем назначения методом титрования от малых доз к целевым дозам препаратов указанной группы (метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол) для длительного лечения и рекомендуется к использованию только после купирования острых проявлений левожелудочковой недостаточности (II и III класса по Киллипу). Результат данного способа лечения - уменьшение летальных случаев от ОЛН. Недостаток способа - невозможность назначения препаратов группы бета-адреноблокаторов при приступе ОЛН в силу отрицательного влияния на сократимость миокарда, что может усугубить ОЛН.

Известен способ лечения отека легких (как частного проявления ОЛН) при остром коронарном синдроме путем назначения верапамила и обзидана (Даниленко A.M., Джавадов К.Ю. Сборник научных трудов Всероссийской конференции Скорой медицинской помощи, 2003. - Екатеринбург. - С.139-144). Способ заключается в уменьшении тахикардии при внутривенном введении 5-10 мг Верапамила или 1 мг Обзидана на фоне лечения дроперидолом в зависимости от уровня артериального давления. Результат лечения - уменьшение летальных случаев от ОЛН. Недостаток способа заключается в негативном влиянии на сократимость сердца, что может усугубить ОЛН, а также гипотензивное действие препаратов, что может вызвать кардиогенный шок (4 класс ОЛН по Киллипу с высокой вероятностью летального исхода).

Известен способ лечения ОЛН с использованием сердечного гликозида Дигоксина 0,25% раствора - 1 мл внутривенно, обладающего комплексным действием, в том числе - урежающим действием на частоту сердечных сокращений. Способ заключается в медленном внутривенном или капельном введении препарата в составе комплексной терапии (Eur. Heart J, 2005; 26: Р. 384-416, комитет экспертов Европейского общества кардиологов). Результат лечения - купирование ОЛН и уменьшение летальных случаев от ОЛН. Важным недостатком способа является отсроченное на 20-40 минут начало действия препарата, связанное с его фармакокинетикой, что может привести к усугублению ОЛН за счет временных потерь, потенциальное проаритмогенное действие препарата и угроза аритмического шока.

За прототип взяли способ лечения ОЛН при сахарном диабете с использованием общих подходов лечения ОЛН (кислородотерапия 6-8 литров в минуту, возвышенное изголовье, морфина гидрохлорид дробно 1% - до 1 мл внутривенно, нитраты и мочегоные средства в вену) с добавлением в терапию бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, аспирина, статинов (Рекомендации Американской диабетической ассоциации по диагностике, профилактике и ведению сахарного диабета. Diabetes care 2009; 32(1):42). Результат лечения - купирование ОЛН и уменьшение летальных случаев от ОЛН при СД. Важным недостатком способа является гипотензивное действие препаратов, что может вызвать кардиогенный шок (4 класс ОЛН по Киллипу).

Задачей изобретения является повышение безопасности пульс-урежающего воздействия медикамента у пациентов с сахарным диабетом при тахикардии, обусловленной как наличием ОЛН, так и диабетической кардиомиопатии у пациента.

Результат, достигаемый при решении задачи, заключается в уменьшении летальности у данного контингента больных, сокращении сроков и затрат на оказание медицинской помощи, включая длительность госпитализации.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения ОЛН I-III классов у больных сахарным диабетом, включающем в комплексной терапии проведение неотложных мероприятий, таких как кислородотерапия 6-8 литров в минуту, возвышенное изголовье, морфина гидрохлорид дробно 1% - до 1 мл внутривенно, нитраты и мочегонные средства по уровню артериального давления, наряду с применением в меньших в 2-3 раза, чем необходимо дозами бета-адреноблокаторов, пациенту дополнительно назначается при частоте сердечных сокращений (ЧСС) 100-110 в минуту и систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. ивабрадин в суточной дозе 10 мг в два приема, а при ЧСС 120-125 и систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. - ивабрадин в суточной дозе 15 мг в два приема под контролем ЭКГ (сердечного ритма и проводимости) и при измерении АД каждые 6 часов.

Анализ отличительных признаков предлагаемого способа показал, что применение для лечения ОЛН препарата ивабрадин обеспечивает более эффективное нивелирование тахикардии и, как следствие, купирование ОЛН I-III классов.

При использовании препарата ивабрадин для лечения больных ишемической болезнью сердца с возникновением ОЛН I-III класса на фоне сахарного диабета нами применялся препарат ивабрадин («Регистр лекарственных средств России. - 2009, М.: РЛС - 2008, С.1438). Как неочевидный дополнительный эффект нами было отмечено отсутствие гипотензивного действия препарата в случаях тенденции к гипотонии (конституциональная), наличия систолического АД менее 100 мм рт.ст. (в силу действия других антиангинальных препаратов). В инструкции к препарату ивабрадин («Регистр лекарственных средств России. - 2009, М.: РЛС - 2008, С.352), основным действием которого является урежение синусовой тахикардии путем воздействия на синусовый узел сердца, основным показанием является стенокардия напряжения, в противопоказаниях не содержится указания на острую левожелудочковую недостаточность (за исключением кардиогенного шока - ОЛН класса 4 по Киллипу), а также на сахарный диабет 2 типа. Поскольку урежение ЧСС при отсутствии гипотензивных влияний при применении ивабрадина явилось не случайным результатом, важным в неотложной кардиологии, нами проведены клинические исследования. Назначая данный препарат по дополнительному показанию острая левожелудочковая недостаточность при ИБС на фоне сахарного диабета, предполагали коррекцию ивабрадином также неблагоприятного эффекта синусовой тахикардии, обусловленной сахарным диабетом (диабетической кардиомиопатией и полинейропатией), которая усугубляет тяжесть и скорость развития ОЛН. Назначение ивабрадина в указанных дозировках способствует более быстрому купированию синусовой тахикардии, что прерывает патологический порочный круг, связанный с укорочением диастолы сердца, и улучшает коронарный кровоток. Тем самым достигается улучшение кровоснабжения сердца, следствием которого становится увеличение сократимости левого желудочка сердца. При этом препарат не обладает отрицательным инотропным действием (в отличие от указанных выше бета-адреноблокаторов и верапамила, ивабрадин не уменьшает сократительную способность сердца, а в отличие от дигоксина потенциально безопасен при коронарной недостаточности).

На базе Больницы скорой медицинской помощи №1 г.Омска (в соответствии с Письмом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 23 марта 2009 г. N 2196-Пр/09 "Об утверждении Перечня учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств" и Приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 6 февраля 2009 г. N 788-Пр/09 "Об утверждении Перечня учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств") нами проведены клинические исследования назначения препарата ивабрадин по вновь выявленному назначению. Тридцати шести пациентам с сахарным диабетом под постоянным наблюдением при возникновении ОЛН (I класса - 12, II класса - 11, III класса - 13 больных) (группа 1) и сопутствующей относительной гипотензией с систолическим артериальным давлением (АД) не выше 100 мм рт.ст. при поступлении в составе комплексной терапии (кислородотерапия, ацетилсалициловая кислота 125 мг 1 раз в сутки, метопролол 6,25 мг 2 раза в сутки, верошпирон 25-50 мг в сутки в один прием), по уровню ЧСС назначен ивабрадин 5 мг каждые 12 часов или 7,5 мг каждые 12 часов. Поводом для неназначения целевых доз бета-адреноблокаторов явилась относительная гипотензия с систолическим АД не выше 100 мм рт.ст. У всех пациентов в сравнении с группой из 18 человек без назначения ивабрадина (группа 2) получено более эффективное урежение синусовой тахикардии и купирование ОЛН, а также положительное влияние на показатели вариабельности сердечного ритма (выражавшиеся в уменьшении избыточных симпатических и увеличении парасимпатических влияний на сердце). Достигнуто уменьшение сроков лечения на 5% (3 койко-дня) и снижение летальности на 3,1% по сравнению с группой больных, не получавших ивабрадин (табл.1).

Таблица 2 Гемодинамические показатели больных в динамике в группах 1 и 2 (М±σ) Показатели Здоровые лица
(n=18) Группа 1 (n=36)
(1 сутки) Группа1 (n=36)
(5 сутки) Группа 2 (n=18)
(1 сутки) Группа 2 (n=18)
(5 сутки) Частота сердечных сокращений, мин^-1 87,9±2,1 104,5±2,5⁺ 87,3±7,1^* 98,0±2,0⁺ 81,0±4,3^* Ударный объем сердца, мл 92,3±1,2 38,7±2,5⁺ 46,8±14,1^* 42,6±1,2⁺ 59,3±7,3^* Минутный объем кровообращения, л 4,1±0,6 5,2±0,3⁺ 4,9±1,1^* 6,5±0,1 5,1±0,9^* Сердечный индекс, л/мин·м² 3,3±0,1 2,4±0,2⁺ 2,8±0,7^* 3,5±0,1 3,8±1,1^* Общее периферическое сопротивление сосудов, дин·см·с^-5 2254,0±54,1 2031,0±61,0⁺ 1865,1±61,0⁺ 1681,2±22,4⁺ 2081,1±19,4^* Объем циркулирующей крови, л 4,51±0,02 4,6±0,1⁺ 4,5±0,9^* 4,78±0,02⁺ 4,1±0,8^* Фракция выброса по Тейхольц, % 68±1,12 47±6,3⁺ 56±4,2^* 48±3,3⁺ 61±11,2^* Конечно-систолический размер ЛЖ, см 3,33±0,41 3,63±0,32 3,36±0,45^* 3,71±0,31 3,21±0,42^* Конечно-диастолический размер ЛЖ, см 5,24±0,35 5,63±0,32 5,47±0,31^* 5,65±0,41 5,05±0,33^* Диастолический объем ЛЖ, мл 132,71±4,31 158,21±5,22 146,62±6,14^* 155,78±6,21 130,92±5,78^* Систолический объем ЛЖ, мл 45,62±2,15 58,45±3,10 49,60±2,22^* 59,73±2,64 42,33±2,81^* Достоверность различий в динамике данных 1 группы и 2 группы: ^*p≤0,05 ^**р≤0,01 Достоверность различий в сравнении с контролем: ⁺p≤0,05 ⁺⁺p≤0,01

Описание способа. При диагностике у больного сахарным диабетом ОЛН I-III класса по Киллипу (табл.1) в комплексной терапии ОЛН после проведения неотложных мероприятий (кислородотерапия 6-8 литров в минуту, возвышенное изголовье, морфина гидрохлорид дробно 1% - до 1 мл внутривенно, нитраты и мочегонные средства в вену) при ЧСС 100-110 в минуту и систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. назначают ивабрадин в суточной дозе 10 мг в два приема, при ЧСС 120-125 и систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. назначают ивабрадин в суточной дозе 7,5 мг в сочетании с метопрололом 6,25 мг два раза в сутки. Данное назначение при ограничении к приему средств, уменьшающих сократимость сердца и вызывающих артериальную гипотензию (бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов) прерывает патологический порочный круг, связанный с укорочением диастолы сердца и улучшает коронарное кровоснабжение сердца. Следствием этого достигается увеличение сократимости левого желудочка сердца на фоне сахарного диабета (диабетической кардиомиопатии), более эффективное купирование явлений ОЛН, сокращение сроков и затрат на госпитализацию данных пациентов, и в конечном итоге - снижение их летальности от данной патологии.

Обязателен контроль ЭКГ (ритма и проводимости сердца), измерение АД каждые 6 часов. Терапия ивабрадином характеризовалась высокой антиишемической и антиангинальной эффективностью, хорошей переносимостью, не приводила к развитию толерантности и не сопровождалась развитием синдрома отмены.

Данный способ позволяет эффективно уменьшать синусовую тахикардию, что прерывает патологический порочный круг, связанный с укорочением диастолы сердца и улучшает кровоснабжение сердца, вследствие чего достигается увеличение сократимости левого желудочка сердца при сочетанном диабетическом поражении сердца (диабетической кардиомиопатии), более эффективное купирование явлений ОЛН, а в целом - способствует сокращению сроков и затрат на госпитализацию данных пациентов, и в конечном итоге - снижению летальности от данной патологии.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения острой левожелудочковой недостаточности (ОЛН) I-III класса у больных с сахарным диабетом. Для этого осуществляют комплексное лечение, включающее кислородотерапию 6-8 литров в минуту, возвышенное изголовье, введение морфина гидрохлорид дробно 1% - до 1 мл внутривенно, нитратов, мочегонных, инотропных средств, метопролола в дозе 6,25 мг 2 раза в сутки и ивабрадина. Причем при систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. и ЧСС 100-110 в минуту ивабрадин вводят в суточной дозе 10 мг в два приема, при ЧСС 120-125 ивабрадин вводят в суточной дозе 15 мг в два приема под контролем сердечного ритма и проводимости и при измерении АД каждые 6 часов. Данный способ позволяет эффективно уменьшать синусовую тахикардию, что прерывает патологический порочный круг, связанный с укорочением диастолы сердца и улучшает кровоснабжение сердца и сократимость левого желудочка. Это, в свою очередь, обеспечивает более эффективное купирование явлений ОЛН I-III класса, сокращение сроков лечения и снижение летальности в данной группе больных. 2 табл.

Способ лечения острой левожелудочковой недостаточности I-III класса у больных сахарным диабетом 2 типа, включающий кислородотерапию 6-8 л в минуту, возвышенное изголовье, морфина гидрохлорид дробно 1% - до 1 мл внутривенно, нитраты, мочегонные и инотропные средства по уровню артериального давления, отличающийся тем, что наряду с дозой 6,25 мг метопролола 2 раза в сутки, пациенту дополнительно назначают при ЧСС 100-110 в минуту и систолическом АД не выше 100 мм рт.ст. ивабрадин в суточной дозе 10 мг в два приема, при ЧСС 120-125 - ивабрадин в суточной дозе 15 мг в два приема под контролем сердечного ритма и проводимости и при измерении АД каждые 6 ч.