СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИИ И ПРОФИЛАКТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/155 A61K31/56 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии репродуктивной системы женщин, и касается способа лечения хронической ановуляции на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), и может быть использовано для достижения овуляторных циклов и наступления беременности на фоне эндокринного бесплодия, для уменьшения овариальной продукции андрогенов и для профилактики метаболических и опухолевых заболеваний, связанных с гиперандрогенией.

Многолетний опыт использования различных методов лечебного воздействия при синдроме поликистозных яичников в полной мере не удовлетворяет специалистов, занимающихся этой проблемой.

Известны два основных направления совершенствования методов лечебного воздействия при СПКЯ:
1) модернизация методов хирургического лечения (эндоскопическая хирургия, электропунктура, термокаутер, лазеры);
2) клиническая фармакотерапия с попытками индуцирования овуляции посредством медикаментозных средств [1].

Однако даже после успешно проведенного хирургического вмешательства большинству женщин требуется последующая медикаментозная терапия [2].

В медицинской практике широко применяются следующие способы стимуляции овуляции различными медикаментами: верошпирон, кломифен, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, гонадотропные гормоны и агонисты гонадолиберинов. Эффективность различных схем индукции овуляции по данным разных авторов колеблется от 24 до 88% с ухудшением прогноза при прогрессировании болезни [1].

В качестве прототипа использован способ применения кломифена и его аналогов для стимуляции овуляции, назначаемый как до, так и после оперативного вмешательства на яичниках [1].

Основными недостатками этого довольно распространенного приема являются существенный риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и резистентность к препаратам этой группы. Первичная неудача является основанием для назначения гонадотропинов, а при отсутствии результата - агонистов гонадолиберина, что значительно увеличивает стоимость лечения [1]. Положительный результат при монотерапии составляет 38%, при комбинированной - до 75%. Сравнительное изучение результатов различных видов лечения СПКЯ свидетельствует о том, что медикаментозные воздействия могут способствовать достижению лишь кратковременного эффекта в виде восстановления овуляции и беременности. Однако в последующем поликистозные яичники остаются поликистозными яичниками [3]. Восстановление репродуктивной функции и лечение гирсутизма не являются единственными аспектами терапии СПКЯ. Известно, что СПКЯ является существенным фактором риска последующего развития опухолевых заболеваний матки, яичников и молочных желез, а также метаболических нарушений и связанных с ними болезней (дислипопротеидемии, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа) [1]. Эти данные делают обоснованным поиск новых путей лечения этого самого распространенного среди женщин репродуктивного возраста заболевания.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения СПКЯ и связанных с ним метаболических нарушений, а также предупреждение осложнений индукции овуляции и профилактика опухолевых заболеваний женской половой сферы в более позднем возрасте.

Указанная задача достигается применением метформина - препарата из класса бигуанидов, в дозе 2 грамма в сутки, распределенной на четыре приема до появления регулярных овуляторных месячных циклов.

Обоснование терапии метформином СПКЯ: в последние годы было убедительно показано [4] , что в патогенезе СПКЯ имеет ведущее значение гиперинсулинемическая инсулинорезистентность, вызывающая овариальную продукцию андрогенов и снижающая уровень сывороточного секс-связывающего глобулина, что приводит к повышению концентрации свободного тестостерона в плазме и развитию ановуляторной дисфункции яичников. Гиперинсулинемия стимулирует активность овариального цитохрома Р-450, являющегося ключевым энзимом в биосинтезе овариальных андрогенов [5] , коррелирует с объемом яичников и способствует множественному фолликулогенезу [5, 6, 7] и ановуляции.

Следовательно, улучшение чувствительности к инсулину приведет к снижению циркулирующего инсулина и может допустить спонтанную овуляцию или сделать успешной стандартную схему, индуцирующую овуляцию. Метформин - бигуанид, который повышает периферическую чувствительность к инсулину и ингибирует печеночную продукцию глюкозы, но не вызывает гипогликемию и может быть назначен инсулинорезистентным, но недиабетическим пациентам [8, 9].

Предлагаемый нами алгоритм лечения отличается от прототипа тем, что:
1. Женщинам с СПКЯ и ановуляторной дисфункцией назначается метформин по определенной схеме: 1 неделя - 500 мг перед сном, 2 неделя - по 500 мг перед сном и вместе с завтраком, 3 неделя - 500 мг во время завтрака, обеда и перед сном, 4 неделя и далее по 1 таблетке 3 раза в день вместе с едой и перед сном.

2. Если желаемый результат в виде регулярных овуляторных циклов не достигнут в течение 3-6 месяцев лечения метформином, то подключаются другие медикаменты в зависимости от выявленной эндокринопатии (см. описание алгоритма лечения).

Способ осуществляется следующим образом.

1. Назначается метформин перорально (вместе с приемом пищи) в дозе 500 мг по следующей схеме:
- 1 неделя - 500 мг вместе с завтраком;
- 2 неделя - 500 мг во время завтрака и во время обеда;
- 3 неделя - 500 мг во время завтрака, обеда и ужина;
- 4 неделя и далее - 2000 мг/сут (1000 мг во время завтрака, 500 мг во время обеда, 500 мг во время ужина).

2. Если овуляторные циклы не достигнуты при монотерапии метформином в течение трех месяцев у женщин с избыточным весом (ИМТ > 25 кг/м²), то к лечению подключали антиэстроген: кломифен цитрат в дозе от 50 до 150 мг в сутки с пятого по девятый день менструального цикла до получения положительного результата в виде наступления беременности.

3. У женщин худых или имеющих нормальную массу тела после трехмесячного лечения метформином в случае отсутствия результата на монотерапии этим препаратом подключали на фоне его приема маленькие дозы эстрогенов. Показаниями к назначению эстрогенов считали недостаточную толщину эндометрия (менее 4 мм), который оценивали на 12-15 дни предыдущего менструального цикла. Использовали следующие препараты эстрогенов: микрофоллин с 5 дня цикла по 9 день в дозе 25 мг, с 10 по 14 день - 50 мг, с 15 по 20 день - 25 мг или премарин (конъюгированный эстроген) с 5 по 9 день цикла в дозе 625 мг, с 9 по 14 день - 125 мг, с 15 по 20 день - 625 мг.

4. У женщин с лютеиновой недостаточностью, установленной на основании графиков базальной температуры, подтвержденной сонографически, и на основании низких показателей прогестерона, исследуемого на 21-23 дни цикла на фоне лечения метформином по указанной схеме подключали лютеинизирующий гормон (прегнил) или прогестины (оргаметрил или дюфастон) по 5 мг в два приема в сутки с 14 по 25 дни цикла.

5. Если при монотерапии метформином не устанавливался менструальнуй цикл (на фоне аменореи до лечения препаратом), то лечение метформином сочетали с комбинированными оральными эстроген-гестагенными препаратами. Предпочитали назначать фемоден или диане-35, так как эти препараты не обладают андрогенными свойствами.

6. В случае сочетания болезни поликистозных яичников с тиреоидными дисфункциями (коллоидный диффузный или узловой зоб, аутоиммунный тиреоидит) сочетали лечение метформином с L-тироксином в дозе 150-200 мкг/сут.

Преимущества данного лечебного алгоритма заключаются в следующем.

1. Индивидуальный подход, основанный на патогенезе дисфункции яичников, способствующий более быстрому достижению положительного результата в виде наступления желанной беременности без оперативного вмешательства.

2. Устранение с помощью метформина гиперинсулинемической инсулинрезистентности, которая является основным патогенетическим фактором развития гиперандрогении у женщин.

3. Профилактика и предупреждение синдрома гиперстимуляции яичников, в возникновении которого решающая роль принадлежит гиперинсулинемии.

4. При назначении метформина у женщин с ожирением достигалось снижение массы тела, что является профилактикой в будущем заболеваний, ассоциированных с избыточным весом: миомы матки, рака эндометрия, сахарного диабета, атеросклероза и других болезней нарушенного метаболизма.

5. При назначении метформина улучшались липидные профили (со снижением коэффициента атерогенности) и фибринолитические свойства крови.

Обоснование способа лечения метформином хронической ановуляции на фоне болезни поликистозных яичников.

Синдром поликистозных яичников - преобладающая дисфункция эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста, характеризующаяся гиперандрогенизмом и ановуляцией.

Известно (John E Nestler), что гиперинсулинемия у женщин с синдромом поликистозных яичников продуцирует гиперандрогенизм и, возможно, овуляторную дисфункцию через 2 определенных и независимых механизма:
1) путем стимуляции овариальной андрогенной продукции;
2) путем прямого снижения уровня сывороточного секс-связывающего глобулина, что приводит к повышенной концентрации свободного тестостерона в плазме.

Отношение гиперинсулинемии и поликистозных яичников является важной клинической позицией, потому что позволяет предположить, что медикаменты, снижающие уровень инсулина путем ингибирования его высвобождения его из поджелудочной железы или путем улучшения периферической чувствительности к нему, могут привести к снижению циркулирующих андрогенов и улучшению репродуктивной функции.

В течение последнего года появились научные публикации о положительном влиянии на фертильность препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, путем воздействия на гиперинсулинемическую инсулинорезистентность и снижения продукции овариальных андрогенов. Исходя из вышеизложенного, мы использовали метформин ВМС, препарат из группы бигуанидов, который ингибирует глюконеогенез в печени и улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, тем самым уменьшая секрецию инсулина у худых женщин и у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). С целью снижения продукции овариальных андрогенов и, следовательно, восстановления регулярных овуляторных менструальных циклов у женщин с СПКЯ.

В группу метформина были рандомизированы 38 женщин с верифицированным СПКЯ с нормальным, пониженным и избыточным весом. У всех женщин регистрировалась олигоаменорея, клинические проявления гиперандрогении, нормальный уровень пролактина, была исключена гиперплазия надпочечников и при ультразвуковом обследовании были обнаружены характерные признаки СПКЯ. Ни одна из женщин не пользовалась никакими лекарствами, ни у одной не было сахарного диабета. Исследование проводилось в Архангельской государственной медицинской академии на базе 1 городской клинической больницы г. Архангельска.

Экспериментальный протокол.

Женщины обследовались натощак после 12-часового голодания, кровь забирали в 8.30-9.00-10.00 и 11.00 для определения базальных и стимулированных уровней глюкозы, инсулина, а также холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) до и после орального теста на толерантность к глюкозе с нагрузкой 75 г глюкозы. После проведения глюкозотолерантного теста назначали метформин по схеме, описанной в формуле изобретения, на протяжении 12 недель.

Контроль за побочными эффектами препарата осуществлялся еженедельно, а на двенадцатый - четырнадцатый день цикла проводилось сонографическое исследование яичников и матки для оценки толщины эндометрия, наличия лидирующего фолликула и овуляции. Если в течение 12 недель беременность не наступала, то лечение проводили в соответствии с алгоритмом, описанным в формуле изобретения.

Результатом нашего исследования явилось достижение овуляторных циклов, наступление спонтанных беременностей, улучшение липидного профиля, улучшение толерантности к глюкозе и снижение массы тела у женщин с избыточным весом.

Клинические примеры
Пример 1.

Больная К., 23 лет, обратилась в связи с аменореей в течение 30 месяцев и бесплодием. Установлен диагноз поликистозных яичников на основании: гирсутизма, который манифестировал в пубертатном возрасте, андрогенной дермопатии с вульгарными акне, жирной себоррей, аменореи, повышенного уровня тестостерона 6.9 нмоль/л (при норме до 5.0), характерного индекса ЛГ/ФСГ=3,32, повышенного уровня ЛГ - 12.3 мЕ/л и сонографического исследования матки и яичников, где яичниково-маточный индекс (ЯМИ) составил 3,09. Структура яичников имела мелкокистозное строение и утолщенную капсулу (2 мм). Объем правого яичника был 15,20 см³, левого - 10,24 см³.

При обследовании щитовидной железы был установлен диагноз эутиреоидного коллоидного зоба.

Липидограмма: ХС -5,6 ммоль/л, триглицериды - 2,4 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,0 ммоль/л.

Кроме того, у пациентки было выявлено нарушение толерантности к глюкозе в ходе ОГТТ: 5,89-9,42-7,18 ммоль/л (капиллярная кровь) на фоне ожирения (ИМТ - 31 кг/м², ИТ/Б - 0,85). Сразу же была начата терапия метформином по описанному протоколу в сочетании с L-тироксином в дозе 150 мг/сут и через месяц лечения впервые пришли месячные. В последующем установился менструальный цикл через 31-45 дней с тенденцией гиперплазии эндометрия по данным сонографии. К лечению подключили гестагены и кломифен в начальной дозе 50 мкг в сутки.

Овуляторные циклы появились через 6 месяцев от начала терапии. Отмечена положительная динамика в липидограмме: общий ХС - 4,4 ммоль/л, триглицериды - 2,1 ммоль/л, ЛПВП - 0,54 ммоль/л. Гликемия натощак - 3,8 ммоль/л. Масса тела снизилась на 2,5 кг. Беременность пока не наступила из-за семейной ситуации. Лечение продолжается. Самочувствие значительно улучшилось, сохраняются регулярные овуляторные циклы.

Пример 2.

Больная А., 23 года. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Диффузный эутиреоидный (коллоидный) зоб 1 степени. Диагноз установлен на основании бесплодия, олигоопсоменореи, гиперандрогении с синдромом диффузного поредения волос (общий тестостерон - 9,6 нмоль/л при норме до 3,5), адрогенной дермопатии (акне, жирная себоррея, гирсутизм), характерного отношения ЛГ/ФСГ = 1,6, где уровень ЛГ - 7,1 мЕд/л, нормального уровня пролактина - 5,8 нг/мл. Сонография яичников: объем левого яичника - 10,3 см³ и объем правого яичника - 18,19 см³ с гипоэхогенными образованиями в структуре, отсутствием лидирующего фолликула. Графики базальной температуры монофазные, ановуляторного типа. ЯМИ составил 3,96. Липидограмма: ХС - 3,21 ммоль/л, триглицериды - 1,79 ммоль/л, ХС ЛПВП - 0,61 ммоль/л. Гликемия натощак - 4,2 ммоль/л. Щитовидная железа: объем 6,54 см³, гипоэхогенная с кистозными включениями небольших размеров 0,5х0,2 и 0,3х0,2 см справа и слева. Цитология: густой коллоид, единичные тиреоциты, характерные для коллоидного зоба. Антитела к пероксидазе: 4,49 Ед/мл (норма до 20), ТТГ - 3,2 мЕд/л, Т4 - 117,5 нмоль/л, Т3 - 2,1 нмоль/л.

Лечение: метформин в течение трех месяцев по описанной схеме с последующим подключением микрофоллина по схеме.

Результат лечения: уменьшились проявления андрогенной дермопатии, установился регулярный овуляторный цикл длительностью 32 дня.

Пример 3.

Больная Р., 22 года. Диагноз: синдром поликистозных яичников, вторичная аменорея. Дисгормональная мастопатия.

Диагноз установлен на основании клинических и сонографических симптомов: ожирение с ИМТ - 25,52 кг/м², ИТ/Б - 0,76, гирсутизм - 9 баллов, вульгарные акне, отношение ЛГ/ФСГ - 6,28, ЛГ - 20,1 мЕд/л, ФСГ - 3,2 мЕд/л, пролактин - 20,0 нг/мл, ЯМИ - 3,62. Яичники увеличены в объеме, кистозно изменены. Липидный профиль: холестерин - 4,51 ммоль/л, триглицериды - 1,10 ммоль/л. Натощаковая глюкоза - 5,4 ммоль/л.

Пациентка получила в течение 3 месяцев лечение метформином, затем был подключен фемоден на 3 месяца и через месяц после отмены фемодена наступила беременность, которая в настоящее время прогрессирует. За время лечения похудела на 5 кг.

Пример 4.

Больная X. , 35 лет. Диагноз: синдром поликистозных яичников. Бесплодие I. Имела регулярные, но ановуляторные циклы с недостаточностью лютеиновой фазы (прогестерон во II фазу - 14,82 нмоль/л), по графикам базальной температуры - монофазная кривая, отсутствовал лидирующий фолликул при сонографическом исследовании. В 20-летнем возрасте перенесла клиновидную резекцию яичников, беременность после операции не наступила. После операции неоднократно проходила курсы терапии кломифеном в сочетании с подколкой ХГ для овуляции, однако эффекта от терапии не было.

Пациентка страдает абдоминальным ожирением (ИМТ - 25,7 кг/см², ИТ/Б - 0,90), артериальной гипертензией, гиперлипидемией, у нее был положительный тест на микроальбуминурию.

Получала лечение в дозе 2000 мг/сут в течение четырех месяцев, на фоне которого впервые появились овуляторные циклы (сонографически регулярно регистрировали наличие лидирующего фолликула).

Пример 5.

Больная В. , 24 года. Диагноз: cиндром поликистозных яичников. Ановуляция, бесплодие. Ожирение III степени (ИМТ - 36,57 кг/м²). Диффузно-узловой эутиреоидный (коллоидный) зоб.

Диагноз установлен на основании клинических проявлений СПКЯ: гирсутизм, олигоменорея, монофазные графики базальной температуры, избыточный вес, артериальная гипертензия, мелкофолликулярная, поликистозная структура яичников при сонографическом исследовании, бесплодие в течение 3 лет.

Лечение: метформин в дозе 2000 мг/сут в течение 2 месяцев, на 3 месяце лечения наступила спонтанная беременность, которая в настоящее время успешно прогрессирует.

Пример 6.

Больная Д., 21 год. Бесплодный брак в течение 1 года. Установлен диагноз синдрома поликистозных яичников при лапароскопическом обследовании с резекцией яичников. После операции сохранялись ановуляторные циклы.

Лечение метформином по указанной схеме с подключением через 3 месяца "Диане-35" на 4 месяца. Затем на фоне отмены "Диане-35" один курс стимуляции овуляции кломифеном в дозе 50 мг. Наступила беременность, которая в настоящее время прогрессирует.

Таким образом, из предлагаемых примеров следует, что метформин приводит к возобновлению регулярных овуляторных циклов у всех пациентов с СПКЯ и своевременная терапия, корригирующая сопутствующие эндокринные дисфункции или стимулирующая овуляцию, приводит к наступлению желанной беременности. Кроме этого основного эффекта у всех женщин достигнута положительная динамика в липидограмме (снижение уровня холестерина, повышение ХС ЛПВП), улучшение толерантности к углеводам, устранение альгодисменореи и масталгии или мастопатии. У пациенток, имеющих избыточный вес, снизилась масса тела и уменьшился объем талии, а при исходном нормальном или сниженном весе масса тела осталась неизменной. Аппетит изменялся избирательно: снизилась потребность в жирах и сладких продуктах, не было необходимости есть вечером. Предлагаемый способ позволил избежать синдрома гиперстимулированных яичников и оперативного вмешательства (кроме тех женщин, которые были включены в исследование после безуспешных предшествовавших лечению метформином оперативных вмешательств).

Литература
1. Вихляева Е М., "Руководство по эндокринной гинекологии", М., 1997, с. 360-395.

2. Ельцов-Стрелков В. И. , Орлова В.Г., Грозовская Л.В. "Эффективность различных методов хирургического лечения больных поликистозом яичников", Акушерство и гинекология, 1984, 11, 44-48.

3. Burger С., Korsen Т., Hompes P. et al. "Ovulation induction with pulsate luteinsing hormone - releasing hormone in women with clomiphene resistant polycystic ovary - like disease", Fertil. Steril. - 1986, Vol. 46, 11, 1045-1054.

4. John E. Nestler, MD. "Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implication", In: Seminars in reproductive endocrinology, pp. 111-122, Copyright 1997 by Thieme Medical Publishers Inc.

5. Ehrmann D.A., Rosenfield R.L., Barness R.B., Brigell D.F., Sheikh Z. "Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess", N. Engl. J. Med., 327: 157-162, 1992.

6. Nobels F., Dewailly D. "Puberty and polycystic ovarian syndrome: The insulin/insulin-like growth factor I hypothesis", Fertil. Steril, 58: 655-666, 1992.

7. Filicori M, Flamigni С., Cognigni G., Dellai P., Michelacei L., Arnone R. , "Increased insulin secretion in patients with multifollicular and polycystic ovaries and its impact on ovulation induction", Fertil. Steril, 62: 279-285, 1994.

8. DeFronzo R.A., Barsilai N., Simonson D.C. "Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin dependent diabetic subjects", J. Clin. Endocrinol. Metab., 73: 1294-1301, 1991.

9. Velazques E.M., Mendosa S., Hamer Т., Sosa F., Glueck C.J. "Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulinresistance, hyperandrogenia and systolic blood pressure while facilitating normal menses and pregnancy", Metabolism, 43: 647-654, 1994.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения хронической ановуляции, в т.ч. СГЯ. Для этого вводят метформин по определенной схеме, затем вводят кломифен цитрат с 5 по 9 дни менструального цикла. В случае недостаточной толщины эндометрия или при лютеиновой недостаточности метформин сочетают с введением эстрогенов, гестагенов и ЛГ. Способ обеспечивает возобновление регуляторных овуляторных циклов при снижении веса пациенток и предупреждении СГЯ.

Способ лечения хронической ановуляции и профилактики синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с синдромом поликистозных яичников, отличающийся тем, что перед использованием стандартных схем индукции овуляции вводят метформин в дозе 500 мг перед сном и еженедельно увеличивают дозу на 500 мг до 2000 мг в сутки при четырехкратном введении и продолжают лечение в течение 3-6 месяцев, затем вводят кломифен цитрат в дозе 50-150 мг в сутки с 5 по 9 дни менструального цикла, а в случае недостаточной толщины эндометрия или при лютеиновой недостаточности введение метформина сочетают с введением эстрогенов, гестагенов и лютеинизирующего гормона.