Способ лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом Российский патент 2021 года по МПК A61K31/15 A61P5/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, может быть использовано в гинекологической практике для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), ассоциированного с метаболическим синдромом, предотвращения эндотелиальной дисфункции и кардиометаболических осложнений у данной группы пациенток.

СПКЯ является распространенным заболеванием женщин репродуктивного возраста с частотой встречаемости до 11%. В зависимости от клинической картины и с учетом метаболических характеристик выделяют два патогенетических варианта СПКЯ: первый - классический репродуктивный и второй, ассоциированный с метаболическим синдромом - с высоким риском кардиометаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции [Genazzani A.D. Inositol as putative integrative treatment for PCOS. Reprod Biomed online. 2016;33(6):770-780. DOI: 10.1016/j.rbmo.2016.08.024].

Последний тип следует рассматривать как междисциплинарную проблему с вовлечением в патогенез не только нарушений репродуктивной системы, но и метаболических, гемостазиологических расстройств различной степени тяжести [Jamwal S., Sharma S. Vascular endothelium dysfunction: a conservative target in metabolic disorders. Inflammation research: official journal of the European Histamine Research Society. 2018; 67: 391-405].

На данный момент первой линией лечения женщин с СПКЯ любого патогенетического варианта является назначение эстроген-гестагенных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в длительном режиме [Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19(1):41-47. DOI: 10.1093/humrep/deh098] (прототип).

Однако такая терапевтическая стратегия не влияет на метаболические нарушения, более выраженные у пациенток со вторым патогенетическим вариантом СПКЯ, что ведет к отсутствию профилактики данных нарушений и увеличению риска кардиометаболических осложнений.

Кроме того, известно негативное влияние гормонального лечения на систему гемостаза у женщин с СПКЯ. В крупных клинических исследованиях отмечается факт повышения риска венозных тромбоэмболических осложнений при использовании КОК [Lidegaard О., Nielsen L., Skovlund С.Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011; 343:d6423].

При анализе влияния эстроген-гестагенных препаратов на систему гемостаза наблюдается увеличение активности протеина С и уменьшение протеина S, усиление прокоагулянтной активности, а также снижение антифибринолитических параметров, что усугубляет и без того выраженные метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом [Jick S., Hernandez R. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: Casecontrol study using United States claims data.BMJ 2011; 342: d2151].

Прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, при этом отмечаются неблагоприятные эффекты, проявляющиеся снижением концентрации антикоагулянтных и повышением концентрации прокоагулянтных белков, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза.

Известно положительное влияние гликозаминогликанов, а именно сулодексида, на систему гемостаза у пациенток с СПКЯ, в том числе ассоциированного с метаболическим синдромом [Лапина И.А., Озолиня Л.А., Доброхотова Ю.Э., Гаврилов М.В., Таранов В.В., Кольтинова Т.Г. Комплексная оценка влияния гликозаминогликанов на систему гемостаза у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2019. - N 5. - С. 35-41].

Однако применение данного препарата в предлагаемой схеме лечения не исключает использования гормональных терапевтических средств при лечении СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом, патологии, которая имеет сложный патогенез, полиэтиологичную природу развития.

Известно применение инозитола в качестве препарата для лечения нарушений менструального цикла, предменструального синдрома и СПКЯ без метаболического синдрома.

Он существует в двух изоформах: мио-инозитола, который регулирует потребление глюкозы и передачу импульсов фолликулостимулирующего гормона, и D-хироинозитола, который контролирует синтез гликогена, участвует в синтезе андрогенов

Известно, что применение мио-инозитола значительно улучшает показатели гормонального профиля у пациентов с СПКЯ и снижает инсулинорезистентность [Genazzani A.D., Lanzoni С., Ricchieri F., Jasonni V.М. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology. 2008; 24(3):139-144. doi: 10.1080/09513590801893232].

Также известно, что D-хиро-инозитол усиливает действие инсулина у пациентов с синдромом поликистозных яичников, тем самым улучшая овуляторную функцию и снижая концентрацию андрогенов в сыворотке, артериальное давление и концентрацию триглицеридов в плазме [Nestler J.Е., Unfer V. Reflections on inositol(s) for PCOS therapy: steps toward success. Gynecological Endocrinology. 2015; 31(7):501-505. doi: 10.3109/09513590.2015.1054802; [Costantino D., Minozzi G., Minozzi F., Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2009; 13(2): 105-110].

Однако, в предлагаемых дозировках, схемах лечения изолированные формы инозитола не позволяют считать его препаратом выбора при лечении сложной патологии СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом, исключающим назначение гормональных лекарственных средств. Данное положение подтверждается тем, что СПКЯ, ассоциированный с метаболическим синдромом, сопровождается серьезными нарушениями в системе гомеостаза, такими как повышение гликированного гемоглобина, холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициента атерогенности, на которые не известно влияние инозитола.

Нами поставлена задача: разработать доступный способ лечения СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом, позволяющий исключить назначение гормональных препаратов и связанных с ними осложнений.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике осложнений, обусловленных назначением гормональных препаратов при консервативном лечении СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом, путем одномоментного восстановления функции эндотелия сосудов яичников, коррекции метаболических нарушений, липидного профиля и гемостазиологических показателей, а также профилактике развития кардиоваскулярных осложнений за счет использования предлагаемой схемы лечения, предполагающей назначение комплекса патогенетических лечебных средств в оригинальных дозировках и длительности лечения.

Нами установлено, что две формы инозитола (мио-инозитол и D-хиро-инозитол) потенцирует действие сулодексида на систему гемостаза и эндотелиальную дисфункцию, усиливая его терапевтический эффект у пациенток с СПКЯ, ассоциированным с метаболическим синдромом.

Согласно результатам проведенного нами исследования при применении комбинации сулодексида и инозитола отмечается значительное улучшение как параметров системы гемостаза, так и показателей липидного и углеводного обменов у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом.

Причем, как оказалось, при использовании инозитола наличие метаболических нарушений не препятствует реализации терапевтической эффективности сулодексида, а наоборот, способствует большей выраженности благоприятного воздействия данного препарата на динамику гемостатических и метаболических параметров.

Ранее считалось, что наличие ожирения и избыточной массы тела как компонентов метаболического синдрома, является серьезным ограничением в реализации терапевтических эффектов сулодексида на систему гемостаза за счет ослабления энергетического обеспечения саногенетических реакций.

При этом на фоне более выраженного терапевтического эффекта и нормализации метаболического профиля в подавляющем большинстве случаев происходит спонтанное восстановление овуляторной функции.

Принимая во внимание тесную взаимосвязь этиопатогенеза СПКЯ, метаболических нарушений и состояния системы микроциркуляторного русла, нами предложен вариант медикаментозного лечения СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом, с помощью двух негормональных препаратов.

Один из них - сулодексид (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат) обладает высокой тропностью к эндотелию, что способствует предотвращению развития эндотелиальной дисфункции и осложнений с ней связанных.

В качестве второго препарата, который потенциирует действие сулодексида и оказывает собственный терапевтический эффект, использовали две формы инозитола в оригинальной дозировке.

Предлагаемый способ позволяет снизить риск развития эндотелиальной дисфункции и неблагоприятных кардиометаболических исходов у пациенток с СПКЯ при наличии метаболического синдрома, инсулинорезистентности за счет восстановления эндотелия, антитромботического, и ангиопротективного воздействия. Присутствие в составе гликозаминогликанов, гепариноидов и дерматан сульфата также обуславливает осуществление антиадгезивного, гиполипидемического, антикоагулянтного эффектов, что препятствует прогрессированию или возникновению нарушений метаболического профиля и гемостатической системы.

Таким образом, применение данной комбинации способствует снижению риска тромбообразования и эндотелиальной дисфункции за счет положительного влияния на параметры системы гемостаза, отсутствия повреждающего воздействия на эндотелий сосудов, восстановления благоприятного метаболического фона и восстановление овуляторной функции.

Как оказалось, предложенная схема лечения надежно купируя различные проявления метаболического синдрома, в результате обеспечивает нормализацию функции яичников - эффективна при СПКЯ, и, способствуя «обратному развитию» сочетанной патологии, позволяет отказаться от дополнительного назначения гормональных средств при СПКЯ в сочетании с метаболическим синдромом.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом назначают перорально следующие лекарственные препараты: мио-инозитол в дозе 2000-3000 мг, D-хиро-инозитол в дозе 400-600 мг в день в сочетании с пероральным назначением сулодексида в дозе 500-750 липопротеинлипазных единиц в день в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.

Способ осуществляют следующим образом.

С целью подтверждения диагноза СПКЯ проводился тщательный сбор анамнестических данных и полноценное обследование. Постановка диагноза основывалась на наличии как минимум 2-х из 3-х следующих признаков согласно клиническим протоколам ESHRE/ASRM 2003 г.:

1) хроническая олиго/ановуляция (нарушение менструального цикла - длительность цикла <21 или >35 дней или наличие <8 циклов в год), при наличии нормального менструального цикла оценивалось наличие овуляторной дисфункции по результатам определения уровня прогестерона в сыворотке крови за 7 дней до предполагаемой менструации. Снижение уровня прогестерона ниже 3-4 нг/мл подтверждало ановуляцию;

2) гиперандрогения (клинические и/или биохимические признаки);

3) поликистозная морфология яичников по данным трансвагинального ультразвукового исследования (наличие 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм и/или увеличение овариального объема более 10 мл).

Диагноз метаболический синдром подтверждался на основании наличия хотя бы 3 из 5 следующих критериев IDF, 2009:

1) окружность талии более 80 см;

2) триглицериды (ТГ) ≥1,7 ммоль/л (≥150 мг/дл) или прием гиполипидемических препаратов;

3) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл);

4) артериальное давление (АД): систолическое АД (САД) ≥130 мм рт.ст. или диастолическое АД (ДАД) ≥85 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии;

5) глюкоза плазмы натощак ≥5,6 ммоль/л (≥100 мг/дл).

Для лечения одномоментно назначают мио-инозитол в дозе 2000-3000 мг и D-хиро-инозитол в дозе 400-600 мг в день в сочетании с сулодексидом в дозе 500-750 липопротеинлипазных единиц в день. В качестве препарата, сочетающего в составе необходимые дозы мио-инозитола и D-хиро-инозитола можно использовать, например, Дикироген с формой выпуска в саше или препараты мио-инозитола и D-хиро-инозитола с одноименным названием в капсулах (производство «Fairhaven Health» и «Klaire Labs»), а в качестве препарата с действующим веществом сулодексид можно применять Вессел ДУЭ Ф или Ангиофлюкс с формой выпуска в капсулах.

Применение осуществляется при помощи перорального приема лекарственных средств на курс лечения не менее 6 месяцев.

В процессе лечения следует проводить динамическую оценку параметров системы гемостаза, обмена углеводов, липидов, а также анализировать состояние взаимосвязей между свертывающими, антикоагулянтными компонентами крови и уровнем маркеров цитотоксического повреждения путем измерения концентраций фибриногена, гомоцистеина и коагулограммы.

Для доказательств возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного медико-технического результата приводим следующие данные.

Клинический пример 1.

Пациентка Б., 29 лет при обращении к врачу-акушеру-гинекологу поликлиники отмечает жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение трех лет, отсутствие менструаций в течение 42 дней. Соматически не отягощена, постоянно лекарственные препараты не принимает. Пациентка планирует беременность.

По данным объективного осмотра отмечается наличие признаков гиперандрогении в виде акне, при измерении ИМТ - 29 кг/м². По данным УЗИ органов малого таза (17 день цикла) отмечается увеличение яичников с обеих сторон до 12 см³, в правом яичнике 8 фолликулов размерами до 7 мм, в левом яичнике 6 фолликулов размерами до 8 мм. Анализ крови на В-хорионический гонадотропин - отрицательный. Учитывая нерегулярные менструации, наличие клинических признаков гиперандрогении и ультразвуковые критерии СПКЯ (объем яичников более 10 см³) пациентке рекомендовано комплексное обследование: 1) развернутое исследование показателей системы гемостаза с целью оценки состояния системы гемостаза и наличия маркеров эндотелиальной дисфункции: тромбоциты, фибриноген, тромбиновое время, фибринолитическая активность, активированное частичное тромбопластиновое время, антитромбин III, протеин С, протеин S, протромбин, гомоцистеин, PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена -1); 2) анализ наличия компонентов метаболического синдрома: окружность талии более 80 см, уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л (≥150 мг/дл) или прием гиполипидемических препаратов, уровень липопротеидов высокой плотности <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл), артериальное давление: САД ≥130 мм рт.ст. или (ДАД)≥85 мм рт.ст., уровень глюкозы плазмы натощак ≥5,6 ммоль/л (≥100 мг/дл); 3) анализ основных предикторов метаболического синдрома: индекс инсулинорезистентности, липидограмма и коэффициент атерогенности.

При анализе проведенного обследования отмечались следующие патологические характеристики: повышение индекса инсулинорезистентности до 2.9, ИМТ 29 кг/м², окружность талии 83 см, уровень триглицеридов 2 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - 0,83 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - 3,89 ммоль/л, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) - 1,98 ммоль/л, холестерин- 6,1 ммоль/л коэффициент атерогенности - 4,02, гликированный гемоглобин 6,0%, повышение уровня протромбина на 10,1% на фоне снижения концентрации антитромбина III и протеина С по сравнению с референтными значениями, повышение уровня гомоцистеина - 21 мкмоль/л, уровень глюкозы натощак 5,5 ммоль/л, уровень артериального давления: САД 135 мм рт.ст., ДАД 85 мм рт.ст.,

Диагноз: СПКЯ. Метаболический синдром.

Учитывая наличие СПКЯ в сочетании с метаболическим синдромом, пациентке назначено лечение по следующей схеме: инозитол (мио-инозитол 2000 мг и D-хиро-инозитол 400 мг) 1 р/день по 2 саше (общая доза в день -2400 мг) в течение 6 месяцев + сулодексид по 500 липопротеинлипазных единиц (2 капсулы) в день в течение 6 месяцев с последующей оценкой метаболического профиля.

Через 6 месяцев в процессе проводимого лечения отмечалось: уменьшение концентрация фибриногена на 29,0%, удлинение тромбинового времени на 3 секунды, снижение концентрации протромбина на 10,1%, повышение уровня естественных антикоагулянтов - протеина С +5,8% и S +9,5%, снижение уровня гомоцистеина до 10 мкмоль/л и снижение PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена -1), что свидетельствует о благоприятном воздействии на гемостатические параметры и уменьшение концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции. Также отмечалась нормализация индекса инсулинорезистентности - 2,0, коэффициента атерогенности - 3,2, ЛПВП - 1,07 ммоль/л, ЛПНП - 2,76 ммоль/л, ЛПОНП-1,02 ммоль/л, холестерина - 4,9 ммоль/л, гликированного гемоглобина 5,6%, и снижение ИМТ до 26.2 кг/м², что характеризует корригирующее воздействие на метаболический профиль. Через 6 месяцев на фоне лечения отмечалась значительная эффективность в виде снижения выраженности акне, восстановления менструального цикла, а также снижение объема яичников до 5-6 см3 по данным УЗИ органов малого таза.

Клинический пример 2.

Пациентка М., 32 лет при обращении к врачу-акушеру-гинекологу поликлиники отмечает жалобы на нерегулярный менструальный цикл в течение пяти лет. Соматически не отягощена, постоянно лекарственные препараты не принимает. Пациентка планирует беременность.

По данным объективного осмотра отмечается наличие признаков гиперандрогении в виде гирсутизма, при измерении ИМТ - 31,9 кг/м2. По данным УЗИ органов малого таза (8 день цикла) отмечается увеличение яичников с обеих сторон до 12 см³, в правом яичнике 10 фолликулов размерами до 7 мм, в левом яичнике 12 фолликулов размерами до 8 мм.

При анализе проведенного обследования отмечались следующие патологические характеристики: повышение индекса инсулинорезистентности до 4.8, ИМТ 31,9 кг/м², окружность талии 95 см, уровень триглицеридов 2,5 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - 0,78 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - 3,77 ммоль/л, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) - 1,9 ммоль/л, холестерин- 7,3 ммоль/л коэффициент атерогенности - 8,3, гликированный гемоглобин 6,0%, повышение уровня протромбина на 18,4% на фоне снижения концентрации антитромбина III и протеина С по сравнению с референтными значениями, повышение уровня гомоцистеина - 28 мкмоль/л, уровень глюкозы натощак 5,7 ммоль/л, уровень артериального давления: САД 135 мм рт.ст., ДАД 85 мм рт.ст.

Диагноз: СПКЯ. Метаболический синдром.

Учитывая наличие СПКЯ в сочетании с метаболическим синдромом, пациентке назначено лечение по следующей схеме: инозитол (мио-инозитол 3000 мг и D-хиро-инозитол 600 мг) 1 р/день по 3 саше (общая доза в день -3600 мг) в течение 7 месяцев + сулодексид по 750 липопротеинлипазных единиц (3 капсулы) в день в течение 7 месяцев с последующей оценкой метаболического профиля.

Через 7 месяцев в процессе проводимого лечения отмечалось уменьшение концентрация фибриногена на 21,0%, удлинение тромбинового времени на 2 секунды, снижение концентрации протромбина на 9,6%, повышение уровня естественных антикоагулянтов - протеина С +7,9% и S +10,7%, снижение уровня гомоцистеина до 16 мкмоль/л, что свидетельствует о благоприятном воздействии на гемостатические параметры и уменьшение концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции. Также отмечалось улучшение показателей: индекса инсулинорезистентности - 2,9, коэффициента атерогенности - 3,69, ЛПВП -1,07 ммоль/л, ЛПНП - 2,56 ммоль/л, ЛПОНП- 1,05 ммоль/л, холестерина -5,1 ммоль/л, гликированного гемоглобина 5,6%, и снижение ИМТ до 28.2 кг/м², что характеризует корригирующее воздействие на метаболический профиль. Через 7 месяцев на фоне лечения отмечалась значительная эффективность в виде снижения выраженности акне, восстановления менструального цикла, а также снижение объема яичников до 6-7 см³ по данным УЗИ органов малого таза.

По данной схеме нами было пролечено 25 пациенток в возрасте с 25 до 34 лет с СПКЯ, ассоциированным с метаболическим синдромом. На фоне лечения отмечалась нормализация индекса инсулинорезистентности, коэффициента атерогенности, уровня гликированного гемоглобина и показателей липидограммы, снижение ИМТ, восстановление менструального цикла. Кроме того, было отмечено положительное воздействие на параметры системы гемостаза и другие маркеры эндотелиальной дисфункции. Кардиоваскулярных осложнений отмечено не было.

Таким образом, предложенный алгоритм лечения обладает высокой эффективностью в отношении лечения СПКЯ второго патогенетического варианта, обеспечивает снижение риска развития эндотелиальной дисфункции, нормализацию показателей липидного и углеводного профилей и профилактику кардиометаболических осложнений у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом без применения гормональных препаратов.

Заявленное изобретение позволит оптимизировать лечебно-профилактическую тактику в практике врача-акушера-гинеколога и улучшить состояние системы гемостаза и метаболических показателей у пациенток с СПКЯ.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом. Сущность способа заключается в том, что назначают перорально следующие лекарственные препараты: мио-инозитол в дозе 2000-3000 мг. А также D-хиро-инозитол в дозе 400-600 мг в день в сочетании с пероральным назначением сулодексида в дозе 500-750 липопротеинлипазных единиц в день в течение по меньшей мере 6 месяцев. Использование способа позволяет эффективно лечить СПКЯ, ассоциированного с метаболическим синдромом. 2 пр.

Способ лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом, включающий пероральное назначение мио-инозитола в дозе 2000-3000 мг и D-хиро-инозитола в дозе 400-600 мг в день в сочетании с пероральным назначением сулодексида в дозе 500-750 липопротеинлипазных единиц в день в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.