Способ коррекции нарушений менструального цикла у женщин с метаболическим синдромом Российский патент 2024 года по МПК A61K31/15 A61P5/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения нарушений менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом.

На сегодняшний день в мире 10-20% пациенток страдают ановуляторным бесплодием, при этом у них чаще встречаются ожирение, метаболические нарушения и симптомы гиперандрогенизма, а также морфологические признаки поликистозных яичников по сравнению с женщинами с регулярным менструальным циклом. Синдром поликистозных яичников является широко распространенным эндокринно-метаболическим расстройством, которое влечет за собой различные серьезные последствия для женского здоровья, включая тревожные показатели бесплодия. Хотя точная этиология остается неясной, известно, что он характеризуется рядом гормональных нарушений, включая гиперандрогению, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию (Rojas J, Chávez М, Olivar L, Rojas M, Morillo J, Mejías J, Calvo M, Bermúdez V. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the pathophysiologic labyrinth. Int J Reprod Med. 2014;2014:719050. doi: 10.1155/2014/719050. Epub 2014 Jan 28. PMID: 25763405; PMCID: PMC4334071.) Ключевым звеном метаболического синдрома является абдоминальное ожирение с последующим развитием инсулинорезистентности у лиц с генетической предрасположенностью к заболеванию и гиперинсулинемии, что приводит к усилению синтеза андрогенов яичниками и развитию гиперандрогенизма. Распространенность инсулинорезистентности среди пациенток с дисфункцией яичников чрезвычайно велика - по мнению ряда авторов, она наблюдается у 90-100% больных с ожирением и у 26-41% с нормальной массой тела.

Овуляторная дисфункция имеет место у женщин с ожирением из-за нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Ожирение изменяет качество яйцеклеток и восприимчивость эндометрия из-за избытка свободных жирных кислот и адипокинов. Жировая ткань может быть источником эстрогенов путем ароматизации андрогенов, может снижать способность эстрогенов связываться с глобулином, связывающим половые гормоны, и накапливать стероидные гормоны (Frisch RE. The right weight: body fat, menarche and fertility. Proc Nutr Soc. 1994 Mar; 53(l):113-29. doi: 10.1079/pns19940015. PMID: 8029220).

Однако вопросы этиологии и патогенеза нарушений менструальной и репродуктивной функций при ожирении и метаболическом синдроме еще далеки от полного понимания, равно как и подходы к лечению, среди которых выделяют два направления - модификацию образа жизни и медикаментозную терапию, включающую применение сенситайзеров инсулина (метформин), и/или комбинированных эстроген-гестагенных средств (оральные контрацептивы с антиандрогенным действием), каждый из которых имеет определенные недостатки и ограниченную эффективность (MantziosM, WilsonJC. Mindfulness, eating behaviours and obesity: a review and reflection on current findings. Curr.Obes.Rep.2015; 4(1): 141-6).

Применяемые методы медикаментозной терапии не всегда имеют исчерпывающий патогенетический подход, не способствуют более быстрому и интенсивному снижению массы тела, удержанию достигнутых результатов и предотвращению развития рецидива, и не развеиваются опасения усугубления расстройств метаболизма на фоне приема гормональных препаратов.

Используемый традиционно для коррекции инсулинорезистентности метформин оказывает положительное влияние на углеводный обмен, но не влияет на менструальную функцию и порой приводит к таким негативным явлениям как лактоацидоз, снижение уровня тестостерона, тиреотропного гормона, дефицит витаминов группы В, что может ограничивать его применение в борьбе с метаболическими нарушениями. Одними из грозных осложнений, ограничивающих применение эстроген-гестагенных препаратов, является негативное влияние на гемостатические показатели крови, а также они оказывают токсическое влияние на печень.

Прототип

В качестве прототипа нами выбран «Способ лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом» (патент №2749783).

Способ-прототип заключается в следующем: назначают перорально следующие лекарственные препараты: мио-инозитол в дозе 2000-3000 мг в день, D-хиро-инозитол в дозе 400-600 мг в день в сочетании с пероральным назначением Сулодексида в дозе 500-750 липопротеинлипазных единиц в день, в течение по меньшей мере 6 месяцев.

Недостатком данного способа восстановления менструальной функции у женщин с поликистозными яичниками и метаболическим синдромом является ограниченность применения одного из компонентов лечебного комплекса (Сулодексид) во время беременности (I триместр), в случае ее наступления во время лечения, и ряд нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, тошнота, боль в эпигастрии).

Цель изобретения

Целью изобретения является повышение эффективности лечения нарушений менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом. Достижение поставленной цели приведет к снижению частоты нарушений ритма менструаций, улучшению гормонального статуса, углеводного и липидного обмена, снизит частоту ановуляторного бесплодия, а также будет способствовать снижению окислительного стресса.

Сущность изобретения

Заявленный технический результат достигается при помощи применения комбинации двух изомеров инозитола (мио- и D-хироинозитола) и биологически активной добавки коэнзима Q10. Пациенткам что назначают перорально мио-инозитол в дозе 2000 мг 2 раза в день и D-хиро-инозитол в дозе 400 мг 2 раза в день с 1 дня менструального цикла, при его наличии, или в любой день при аменорее, и дополнительно назначают коэнзим-Q10 в дозе 100 мг 2 раза в день, в течение не менее 6 месяцев.

Как показывают результаты (табл. 1), совместное применение коэнзима Q10 и инозитола оказывает выраженное положительное синергетическое действие на показатели менструальной функции и метаболический профиль, их совместное применение является более эффективным, чем применение компонентов изобретения по отдельности.

Инозитолы и их фосфаты функционируют как вторичные молекулы-мессенджеры для различных клеточных сигнальных путей, включая передачу сигнала инсулина, транспорт кальция, метаболизм липидов, сборку белков цитоскелета, рост и дифференцировку клеток, модуляцию серотонинергических путей, а также участие в созревании яйцеклеток.

Митохондрии являются основным местом деградации липидов. Клетки защищают себя от липотоксичности и гибели, либо окисляя свободные жирные кислоты, либо изолируя их в триглицериды в виде липидных капель. Хорошо известно, что митохондриальная функция необходима для нормальной стимулированной глюкозой секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Окислительная активность митохондрий и синтез АТФ снижаются, эти данные подтверждают гипотезу о том, что резистентность к инсулину у человека возникает из-за дефектов окисления митохондриальных жирных кислот, которые, в свою очередь, приводят к увеличению внутриклеточных метаболитов жиров.

Сбалансированная выработка энергии и снижение окислительного стресса могут быть достигнуты добавлением коэнзима Q10 (CoQ10, убихинон), переносчика электронов во внутренней мембране митохондрий. Его физиологическая функция заключается в том, чтобы выступать в качестве важного кофактора для производства АТФ и выполнять важные антиоксидантные функции в организме.

Коэнзим Q10 в основном находится во внутренней мембране митохондрий, и участвует в переносе электронов по дыхательной цепи и таким образом участвует в синтезе АТФ. Известно, что именно митохондрии, являются основным источником активных форм кислорода - кислородных радикалов. При недостатке коэнзима Q10, в случае, когда его количества не хватает для транспорта электронов, они начинают уходить в межмембранное пространство и способствуют образованию активных форм кислорода. Поэтому митохондрии, с одной стороны, - это основной генератор энергии, АТФ, а с другой стороны - главный источник активных форм кислорода при малейших нарушениях, синтеза коэнзима Q10. Коэнзим Q10 обладает мощным антиоксидантным действием. В отличие от других антиоксидантов убихинон регенерируется ферментной системой организма, преобразуясь до восстановленной формы - убихинола (CoQH2).

Коэнзим Q10 не только поступает с пищей, но и синтезируется организмом во всех клетках. Синтез осуществляется из мевалоновой кислоты, и продуктов обмена тирозина и фенилаланина при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем и даже вне какой-либо патологии эндогенный биосинтез Q10 не обеспечивает потребностей организма. Физические нагрузки, стресс, потребление алкоголя в больших количествах, курение могут быть также причинами дефицита Q10, а также эндогенный синтез Q10 подавляют статины - препараты, снижающие синтез холестерина.

Примеры конкретного выполнения способа.

Приводим 3 случая коррекции нарушений менструального цикла у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом.

Клинический пример 1. (табл. 1)

Пациентка Р., 31 год, Диагноз: Синдром поликистозных яичников. Метаболический синдром. Ожирение 1 ст.

Жалобы: на нерегулярный менструальный цикл в течение двух лет, обильные менструации.

Менструальный цикл длительностью по 7 дней, через 35-48 дней. Менструации обильные, болезненные, нерегулярные.

Данные лабораторно-инструментальных исследований:

ИМТ-32,2 кг/м². САД - 135 мм рт. ст., ДАД-80 мм рт. ст.

УЗИ органов малого таза (15 день цикла): правый яичник 2,9 см ×1,6 см × 2,6 см, объем -12,8 см³, количество фолликулов - 10, размером до 6 мм, левый яичник - 3,7 см ×1,8 см ×2,1 см, объем - 13,9 см³, количество фолликулов - 12, размером до 7 мм.

ТТГ - 1,55 мкЕД/л, ФСГ - 5,19 мМЕ/мл, ЛГ - 9,24 мМЕ/мл, пролактин - 201,1 мкМЕ/мл, тестостерон свободный - 4,5 нг/мл, ДГА-S- 401,5 мкг/дл, инсулин натощак - 15,3 мкЕД/мл, глюкоза - 5,4 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 5,7%, индекс НОМА - 3,6, триглицериды - 2,1 ммоль/л, ЛПВП - 0,91 ммоль/л, ЛПНП - 3,9 ммоль/л. На фоне проведенного по схеме лечения (мио-инозитол 2000 мг 2 раза в день, D-хиро-инозитол 400 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев+коэнзим Q10 100 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев) у пациентки была отмечена положительная динамика: менструальный цикл стал регулярный по 5-6 дней, через 28-30 дней; ИМТ снизился до 29,4 кг/м², САД в пределах 125 мм.рт.ст., ДАД 80 мм рт. ст. По данным УЗИ малого таза объем яичников с обеих сторон уменьшился до 6,2 см³ и 7,2 см³, в левом яичнике определяется доминирующий фолликул 18 мм (15 день цикла). Также отмечена положительная динамика в результатах метаболического профиля: инсулин натощак - 9,4 мкЕД/мл, глюкоза - 4,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 4,8%, индекс НОМА - 2,0, триглицериды - 1,0 ммоль/л, ЛПВП - 1,4 ммоль/л, ЛПНП - 2,5 ммоль/л. Отмечено улучшение показателей гормонального профиля: снизился уровень ЛГ до 6,1 мМЕ/мл, снижение тестостерона свободного до 3,2 ммоль/л, ДГА-S - 298 мкг/дл.

Клинический пример 2. (табл. 2)

Пациентка П., 27 лет, Диагноз: Синдром поликистозных яичников. Вторичная аменорея. Метаболический синдром. Ожирение 1 ст. Бесплодие I.

Жалобы: на нерегулярность менструального цикла в течение семи лет, отсутствие менструаций в течение последних 8 месяцев. Планирует беременность. Менструальный цикл длительностью по 6-8 дней, последняя менструация 8 месяцев назад. Беременностей - 0.

Данные лабораторно-инструментальных исследований: ИМТ - 34,1 кг/м². САД -135 мм рт. ст., ДАД - 85 мм рт. ст.

УЗИ органов малого таза (15 день цикла): М-эхо - 6 мм. Правый яичник 3,1 см × 1,7 см × 2,9 см, объем 15,2 см³, количество фолликулов - 11, размером до 9 мм, левый яичник - 4,1 см × 1,5 см × 2,3 см, объем - 14,1 см³, количество фолликулов - 10, размером до 8 мм. ТТГ - 1,8 мкЕД/л, ФСГ - 6,3 мМЕ/мл, ЛГ - 11,8 мМЕ/мл, пролактин - 312 мкМЕ/мл, тестостерон свободный - 3,5 нг/мл, ДГА-S - 398,2 мкг/дл, инсулин натощак - 13,9 мкЕД/мл, глюкоза - 5,8 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 5,9%, индекс НОМА - 3,58, триглицериды - 2,4 ммоль/л, ЛПВП - 1,0 ммоль/л, ЛПНП - 2,6 ммоль/л.

Данной пациентке с целью исключения маточной формы аменореи была проведена проба с прогестагенами (назначен дидрогестерон 20 мг 1 раз в день в течение 10 дней) с последующей положительной менструальноподобной реакцией.

Затем проведено лечение по предложенной по схеме (мио-инозитол 2000 мг 2 раза в день, D-хиро-инозитол 400 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев+коэнзим Q10 100 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев).

Спустя 6 месяцев по результатам клинико-лабораторных обследований у пациентки был отмечен положительный результат: менструальный цикл стал регулярный, длительностью 6 дней, через 27-29 дней; ИМТ снизился до 28,7 кг/м², САД в пределах 120 мм рт.ст. ДАД - 70 мм рт.ст. Ультразвуковые данные органов малого таза: М-эхо 13 мм, объем яичников с обеих сторон уменьшился до 7,0 см³ и 6,8 см³, в правом яичнике определяется доминирующий фолликул 21 мм (15 день цикла). Метаболические показатели демонстрируют положительные сдвиги - инсулин натощак - 8,8 мкЕД/мл, глюкоза - 4,4 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 5,0%. НОМА - 1,9, триглицериды - 1,2 ммоль/л, ЛПВП - 1,6 ммоль/л, ЛПНП - 1,7 ммоль/л. Гормональный статус: снизились уровни ЛГ до 7,4 мМЕ/мл, тестостерона свободного до 2,8 ммоль/л, ДГА-S до 251,3 мкг/дл, ТТГ - 1,72 мкЕД/л, ФСГ - 4,21 мМЕ/мл

Клинический пример №3 (табл. 3)

Пациентка В., 35 лет, Диагноз: Синдром поликистозных яичников. Метаболический синдром. Ожирение 2 ст.

Жалобы: на нерегулярный менструальный цикл в течение 4 лет.

Менструальный цикл длительностью по 7-8 дней, через 32-60 дней. Менструации обильные, болезненные, нерегулярные.

Данные лабораторно-инструментальных исследований:

ИМТ-35,4 кг/м². САД - до 145 мм рт.ст., ДАД - до 90 мм рт.ст.

УЗИ органов малого таза (15день цикла): правый яичник 3,6 см × 2,1 см ×3,0 см, объем - 22,68 см³,количество фолликулов - 11, размером до 5 мм, левый яичник - 3,2 см × 1,9 см × 2,7 см, объем - 16,4 см³, количество фолликулов - 12, размером до 6 мм. ТТГ - 1,31 мкЕД/л, ФСГ - 4,8 мМЕ/мл, ЛГ - 11,2 мМЕ/мл, пролактин - 350,1 мкМЕ/мл, тестостерон свободный - 3,8 нг/мл, ДГА-S - 380 мкг/дл.

Инсулин натощак - 18,8 мкЕД/мл, глюкоза - 4,8 ммоль/л, гликированный гемоглобин - 4,7%. Индекс НОМА - 4,01, триглицериды - 2,13 ммоль/л, ЛПВП - 0,79 ммоль/л, ЛПНП - 4,1 ммоль/л.

На фоне проведенного по схеме лечения (мио-инозитол - 2000 мг, D-хиро-инозитол - 400 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев+коэнзим-Q10 100 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев) у пациентки была отмечена положительная динамика: менструальный цикл стал регулярный по 5 дней, через 28-31 день; ИМТ снизился до 31,4 кг/м², САД в пределах 120 мм.рт.ст. ДАД - 80 мм.рт.ст. По данным УЗИ малого таза объем яичников с обеих сторон уменьшился до 12 см³ и 10 см³, в правом яичнике определяется доминирующий фолликул 17 мм (15 день цикла). Также отмечена положительная динамика в результатах метаболического и гормонального профиля: инсулин натощак - 10,3 мкЕД/мл, глюкоза - 4,3 ммоль/л, гликированный гемоглобин-4,8%, индекс НОМА - 1,9, триглицериды - 1,1 ммоль/л, ЛПВП - 1,6 ммоль/л, ЛПНП - 2,0 ммоль/л, ТТГ - 2,1 мкЕД/л, ФСГ - 3,4 мМЕ/мл, ЛГ - 6,5 мМЕ/мл, пролактин - 402 мкМЕ/мл, тестостерон свободный - 1,6 нг/мл, ДГА-S - 189 мкг/дл.

Признаки изобретения отличительные от прототипа

Отличие предлагаемого способа коррекции нарушений менструального цикла у женщин с метаболическим синдромом от прототипа, заключается в том, что используемые в прототипе стереоизомеры инозитола требует дополнительного назначения патогенетически обоснованных компонентов, направленных на восстановление углеводного и липидного обменов, с учетом сложных разнонаправленных механизмов развития инсулинорезистентности, и сопровождающего данное состояние окислительного стресса. По предлагаемому способу дополнительно назначают коэнзим -Q10 в дозе 100 мг 2 раза в день, в течение не менее 6 месяцев. Данный препарат по прототипу не используют

По предлагаемому способу назначают перорально мио-инозитол в дозе 2000 мг 2 раза в сутки, D-хиро-инозитол в дозе 400 мг 2 раза в сутки, в течение не менее 6 месяцев. По прототипу назначают дозы: мио-инозитол в дозе 2000-3000 мг, D-хиро-инозитол в дозе 400-600 мг в день 1 раз в сутки.

Положительный эффект от применения изобретения

Предлагаемое изобретение направлено на повышение эффективности лечения нарушений менструальной функции по типу олигоменореи и аменореи у пациенток с метаболическим синдромом. Оно приведет к улучшению параметров менструальной функции, показателей углеводного и липидного спектров, в частности - восстановлению чувствительности клеток к инсулину и уменьшению индекса массы тела, а также снижению системного воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции. Применение данного метода для восстановления овуляции у пациенток с нарушением менструальной функции станет эффективным инструментом для борьбы с бесплодием и осложнениями беременности. Изобретение будет эффективным способом для предупреждения таких тяжелых заболеваний как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени.

Данный способ обеспечивает положительный результат с минимальными или полностью отсутствующими побочными эффектами, что позволяет высокоэффективно проводить терапию в предгравидарный период и на фоне наступления беременности. А также разнонаправленность способа позволяет восстановить функцию яичников и устранить инсулинорезистентность, воздействуя на различные патогенетические механизмы ее развития. Данная композиция позволяет обогатить выбор негормональных средств, использующихся для лечения аменореи и олигоменореи у пациенток с метаболическим синдромом

Информация, принятая во внимание

«Способ лечения синдрома поликистозных яичников, ассоциированного с метаболическим синдромом» (патент №2749783) - прототип.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения нарушений менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом. Применяют перорально мио-инозитол в дозе 2000 мг 2 раза в день, D-хиро-инозитол в дозе 400 мг 2 раза в день с 1 дня менструального цикла, при его наличии, или в любой день при аменорее, и дополнительно применяют коэнзим-Q10 в дозе 100 мг 2 раза в день, в течение не менее 6 месяцев. Данный способ обеспечивает положительный результат с минимальными или полностью отсутствующими побочными эффектами, что позволяет высокоэффективно проводить терапию в предгравидарный период и на фоне наступления беременности, восстановить функцию яичников и устранить инсулинорезистентность. Также изобретение позволяет повысить эффективность лечения нарушений менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом. 3 табл., 3 пр.

Способ коррекции нарушений менструального цикла у женщин с метаболическим синдромом, включающий использование комплексного препарата, содержащего изомеры инозитола, отличающийся тем, что применяют перорально мио-инозитол в дозе 2000 мг 2 раза в день, D-хиро-инозитол в дозе 400 мг 2 раза в день с 1 дня менструального цикла, при его наличии, или в любой день при аменорее, и дополнительно применяют коэнзим-Q10 в дозе 100 мг 2 раза в день, в течение не менее 6 месяцев.