СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ МЕТФОРМИНОМ И/ИЛИ СНИЖЕНИЕМ ВЕСА Российский патент 2011 года по МПК G01N33/74 A61P3/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности лечения больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) метформином и/или снижением веса.

СПКЯ является распространенным эндокринным заболеванием у женщин, частой причиной ановуляторного бесплодия, олигоменореи и гирсутизма. По разным данным он встречается у 5-10% женщин репродуктивного возраста. В целом ряде исследований показано, что для этих женщин характерно более частое наличие инсулинорезистентности, чем в популяции, причем независимо от индекса массы тела. Не менее 40% женщин с СПКЯ имеют ожирение, и они являются более инсулинорезистентными, чем женщины аналогичного веса с нормальной функцией яичников.

Известен способ лечения СПКЯ у женщин с избыточным весом снижением веса. Это способствует уменьшению количества абдоминального жира, инсулинорезистентности и восстановлению нормальной менструальной функции (Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinal Metab 2003; 88:812-9).

Известен способ лечения СПКЯ, включающий использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, в частности метформина. Это может способствовать восстановлению нормальных эндокринологических и клинических параметров у женщин с СПКЯ за счет снижения секреции инсулина (Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 327:951). По данным многих исследований лечение метформином приводит к снижению уровня лютеинизирующего гормона, тестостерона, повышению регулярности менструального цикла, частоты спонтанных овуляций и развития беременности.

Существует ограниченное количество работ, где исследуются возможные предикторы эффективности снижения веса и лечения метформином в восстановлении овуляции.

Известны работы, в которых в качестве прогностических показателей эффективности снижения веса и лечения метформином в восстановлении овуляции описаны высокий уровень инсулинорезистентности (Eisenhardt S. Early Effects of Metformin in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Prospective Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Endocrinol & Metab. 2006. Vol.91, No.3, 946-952), инсулина, низкий андростендион и менее выраженные нарушения менструального цикла (Moghetti P, Castello R, Negri С, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M 2000 Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 85:139-146).

Однако в известных способах нет количественных критериев для прогнозирования менструального ответа у отдельных пациенток.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении точности прогнозирования эффективности лечения больных с СПКЯ метформином и/или снижением веса за счет использования количественного критерия прогнозирования.

Сущность изобретения заключается в достижении заявленного технического результата в способе прогнозирования эффективности лечения больных с синдромом поликистозных яичников метформином и/или снижением веса, согласно которому у больной определяют уровень антимюллерова гормона и при его повышении не более чем на 1/3 от верхней границы нормы прогнозируют положительный менструальный ответ на лечение.

Способ основан на результатах проведенного авторами клинического исследования эффективности снижения веса и/или лечения метформином в отношении менструального ответа у женщин с СПКЯ.

В исследование были включены 38 женщин с СПКЯ. Средний возраст в группе составил 25±0,8 лет, индекс массы тела (ИМТ) 27,0±,2 кг/м² (18-39 кг/м²). 12 женщин имели нормальный вес (ИМТ 18-24,2 кг/м², средний 20,6±2,2 кг/м²) и получали лечение метформином (группа А). 26 женщин имели избыточный вес или ожирение (ИМТ 25-39 кг/м², средний 30,9±4,9 кг/м²). 13 из них были рандомизированы на изменение образа жизни (группа Б), но одной из них снизить вес не удалось, и ей был назначен метформин. Тринадцати другим пациенткам в дополнение к изменению образа жизни был назначен метформин (группа В). Из них четырем женщинам не удалось снизить вес. Таким образом, была сформирована группа из 5 женщин с избыточным весом, получавших терапию метформином без изменения веса (группа Г).

После завершения лечения пациентки с СПКЯ были разделены на 2 группы: женщины, у которых на фоне терапии был получен менструальный ответ в виде увеличения количества менструальных циклов, появления овуляции, наступления беременности и женщин, не получивших данный ответ.

Менструальный ответ был получен у 21 пациентки, которые составили 55% от всей группы с СПКЯ: у 4 женщин с регулярным циклом и хронической ановуляцией восстановилась овуляция (у 3 из них зафиксирована беременность) и у 17 женщин (шестнадцати с олигоменореей и одной с аменореей) увеличилось количество менструальных циклов за 6 месяцев лечения. У 8 из них появилась овуляция и у 3 из них - беременность. Всего овуляция наблюдалась у 11 пациенток (29%) и у 6 из них наблюдалась беременность (15,8% от всех пролеченных женщин).

Пациентки, ответившие и не ответившие на лечение, достоверно не отличались по исходным характеристикам. В группе ответивших и не ответивших на лечение женщин с СПКЯ соответственно средний возраст (25.8 против 26.7 лет), средний ИМТ (27.8 против 28.7 кг/м²), средняя окружность талии (88.4 против 90,8 см), среднее гирсутное число (9.9 против 10.2 балла) и среднее количество менструальных циклов за 6 месяцев, предшествующих лечению, (2.9 против 2.5) были аналогичными. Группы исходно не отличались и по основным гормональным показателям.

Единственным исходным показателем, по которому группы достоверно отличались, был АМГ, который оказался достоверно ниже в группе ответивших (6,3±3,4 нг/мл), чем не ответивших на лечение (9,8±4,5 нг/мл), р=0.043.

Кроме того, была набрана группа контроля - 50 здоровых женщин без нарушений менструального цикла и признаков гиперандрогенемии, которым определяли уровень АМГ. За диапазон нормы был принят межквартильный размах значения АМГ в контрольной группе. Он составил 2,28-6,09 нг/мл.

При помощи дискриминационного анализа и ROC-кривых было рассчитано значение АМГ, имеющее оптимальное соотношение чувствительности и специфичности для прогнозирования менструального ответа. Оно составило 8,1 нг/мл, чувствительность 81,3%, специфичность 61,5%.

Таким образом, если уровень АМГ у пациентки составляет менее 8,1 нг/мл или повышен не более чем на 1/3 от верхней границы нормы, можно прогнозировать положительный менструальный ответ на лечение СПКЯ, направленное на снижение инсулинорезистентности с помощью снижения веса и/или метформина.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Больной с СПКЯ определяют уровень АМГ в крови, и при повышении его не более чем на 1/3 от верхней границы нормы прогнозируют положительный менструальный ответ на лечение метформином и/или снижением веса.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная А., 19 лет. Жалобы: нарушение менструального цикла (2 менструальных цикла за 6 месяцев), избыточный вес с детства.

Объективно: Рост 170 см, вес 109,4 кг, индекс массы тела (ИМТ) 37,9 кг/м². Гирсутное число 9 баллов (по шкале Ferriman-Gallwey).

УЗИ малого таза: Правый яичник 4,2*1,8*2,0 см, левый яичник 2,8*1,5*1,8 см, в каждом содержится более 12-13 фолликулов диаметром до 9 мм в скане, ановуляция.

По данным гормонального исследования:

Тестостерон общий - 2,3 нмоль/л.

Глобулин, связывающий половые гормоны - 11,8 нмоль/л.

Индекс свободных андрогенов - 19,5%.

Антимюллеров гормон - 5,51 нг/мл.

Диагноз: синдром поликистозных яичников.

Уровень АМГ<8,1 нг/мл позволяет прогнозировать эффективное лечение снижением веса и метформином.

Проведенное лечение: метформин 850 мг 2 раза в день, гипокалорийная диета и регулярные физические нагрузки, на фоне чего произошло снижение веса на 8 кг.

Результат: наступление овуляции и беременности.

Пример 2. Больная В., 23 лет. Жалобы: нарушение менструального цикла (1-2 менструальных цикла в год), избыточный рост волос на лице и теле, избыточный вес с детства.

Объективно: Рост 158 см, вес 95 кг, индекс массы тела (ИМТ) 38 кг/м². Гирсутное число 14 баллов (по шкале Ferriman-Gallwey).

УЗИ малого таза: Правый яичник 4,6*2,2*2,0 см, левый яичник 4,8*3,2*1,9 см, в каждом содержится более 15 фолликулов диаметром до 9 мм в скане.

По данным гормонального исследования:

Тестостерон общий - 2,7 нмоль/л.

Глобулин, связывающий половые гормоны - 33,8 нмоль/л.

Индекс свободных андрогенов - 7,99%.

Антимюллеров гормон - 4,19 нг/мл.

Диагноз: синдром поликистозных яичников.

Уровень АМГ<8,1 нг/мл позволяет прогнозировать эффективное лечение снижением веса.

Проведенное лечение: гипокалорийная диета и регулярные физические нагрузки, на фоне чего произошло снижение веса на 20,5 кг.

Результат: увеличение количества менструальных циклов до 5 за 6 месяцев.

Пример 3. Больная С., 22 лет. Жалобы: нерегулярность менструального цикла (4 менструальных за 6 месяцев), избыточный рост волос на лице и теле.

Объективно: Рост 164 см, вес 56 кг, индекс массы тела 20,8 кг/м². Гирсутное число 10 баллов (по шкале Ferriman-Gallwey).

УЗИ малого таза: Правый яичник 4,2*2,2*2,1 см, левый яичник 4,0*2,4*1,8 см, в каждом содержится более 15 фолликулов диаметром до 9 мм в скане, ановуляция при наблюдении в динамике.

По данным гормонального исследования:

Тестостерон общий - 3,0 нмоль/л.

Глобулин, связывающий половые гормоны - 51,2 нмоль/л.

Индекс свободных андрогенов - 5,9%.

Антимюллеров гормон - 6,22 нг/мл.

Диагноз: синдром поликистозных яичников.

Уровень АМГ<8,1 нг/мл позволяет прогнозировать эффективное лечение метформином.

Проведенное лечение: метформин 850 мг 2 раза в день.

Результат: наступление овуляции и восстановление регулярного менструального цикла.

Пример 4. Больная Г., 26 лет.

Жалобы: нарушение менструального цикла с периодами аменореи (1-2 менструальных цикла в год), избыточный рост волос на лице, груди, белой линии живота.

Объективно: Рост 166 см, вес 65 кг, индекс массы тела 23,6 кг/м². Гирсутное число 13 баллов (по шкале Ferriman-Gallwey).

УЗИ малого таза: Правый яичник 4,0*3,6*2,9 см, левый яичник 4,0*3,6*2,0 см, в каждом содержится более 12 фолликулов диаметром до 9 мм в скане, ановуляция.

По данным гормонального исследования:

Тестостерон общий - 3,1 нмоль/л.

Глобулин, связывающий половые гормоны - 45 нмоль/л.

Индекс свободных андрогенов - 6,9%.

Антимюллеров гормон - 13,99 нг/мл.

Диагноз: синдром поликистозных яичников.

Уровень АМГ>8,1 нг/мл не позволяет прогнозировать эффективное лечение метформином.

Проведенное лечение: метформин 850 мг 2 раза в день.

Результат: отсутствие менструаций за 6 месяцев лечения.

Использование заявленного способа позволяет с высокой точностью прогнозировать эффективность лечения больных с СПКЯ метформином и/или снижением веса за счет использования количественного критерия прогнозирования. Способ обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и гинекологии, и касается способа прогнозирования эффективности лечения больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) метформином и/или снижением веса. Сущность способа заключается в том, что у пациентки определяют уровень антимюллерова гормона. При его повышении не более чем на 1/3 от верхней границы нормы прогнозируют положительный менструальный ответ на лечение. Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать эффективность лечения больных с СПКЯ метформином и/или снижением веса, обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Способ прогнозирования эффективности лечения больных с синдромом поликистозных яичников метформином и/или снижением веса, отличающийся тем, что у больной определяют уровень антимюллерова гормона и при его повышении не более чем на 1/3 от верхней границы нормы прогнозируют положительный менструальный ответ на лечение.