СРЕДСТВО И СПОСОБ ОБЛЕГЧЕНИЯ СИМПТОМОВ БОЛЬНОГО ГОРЛА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/192 A61K9/20 A61P29/00 

Изобретение относится к новому медицинскому применению флурбипрофена. Флурбипрофен [2-(2-фтор-4-бифенил)пропионовая кислота] является хорошо известным нестероидным противовоспалительным лекарством, которое обладает также обезболивающей и жаропонижающей активностью. Молекула флурбипрофена существует в двух энантиомерных формах, и термин "флурбипрофен" в данном описании охватывает индивидуальные энантиомеры и их смеси в любой пропорции, включая смесь в отношении 1:1, которая в данном описании называется рацемическим флурбипрофеном. Флурбипрофен может существовать в форме фармацевтически приемлемых солей или в форме производных, таких как сложные эфиры, и такие соли и сложные эфиры в данном описании также охватываются термином "флурбипрофен".

Флурбипрофен и его S (+)энантиомер был предложен для лечения болезненных состояний десен.

В Европейском патенте 137668-A (Upjohn) описывается применение флурбипрофена для профилактики или ингибирования альвеолярной костной резорбции.

В Европейском патенте 486561-А (Sepracor) описывается применение S(+)-флурбипрофена для лечения периодонтального заболевания и для обеспечения возобновления роста кости, связанного с заболеванием. Термин "периодонтальное заболевание" включает периодонтит, гингивит и пародонтоз.

В обоих этих документах конкретно описывается лечение десен и они не относятся к какой-либо другой части полости рта.

Данное изобретение относится к применению флурбипрофена в лечении заболеваний горла, которое включает введение пациенту, который нуждается в таком лечении, фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, которую можно жевать или сосать, или в форме спрея, данная форма содержит терапевтически эффективное количество флурбипрофена и высвобождает флурбипрофен в полости рта, чтобы доставлять флурбипрофен на поверхность больного горла.

Твердая лекарственная форма может представлять собой лепешку, которая предназначена для рассасывания пациентом, или таблетку, капсулу, пастилку или резинку, например жевательную резинку, которая может рассасываться или разжевываться. Термин "лепешка" в данном описании предназначен для охвата всех лекарственных форм, где продукт образуется охлаждением расплавленной массы на основе сахара или на основе сахарного спирта (например, сорбита), содержащей активное вещество. Термин "таблетка" в данном описании предназначен для охвата стандартных лекарственных форм, изготовленных прессованием порошка или гранул или прессованием паст. Предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой лепешку, приготовленную охлаждением нагретой основы лепешки, включающей сахар, жидкую глюкозу, флурбипрофен и другие компоненты для получения твердых лепешек.

Установлено, что терапевтически эффективное количество составляет от 5 до 40% обычной дозы взрослого человека, когда принимается проглатыванием для достижения системного противовоспалительного и/или обезболивающего действия. Следовательно, флурбипрофен может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве от 2,5 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 12,5 мг. Там, где используется фармацевтически приемлемая соль флурбипрофена, количество используемой соли должно быть таким, чтобы обеспечить необходимое количество флурбипрофена. Подходящие соли включают соли щелочных металлов, например натриевую соль, или соли флурбипрофена и аминокислот, например лизина, аргинина или меглюмина.

Ожидалось, что флурбипрофен, как и другие нестероидные противовоспалительные агенты, вызывает на задней стенке ротовой полости неприятное чувство жжения, когда остается во рту. Ясно, что это было бы неприемлемо для пациента, проходящего лечение. Неожиданно было обнаружено, что неприемлемое чувство жжения не наблюдается, когда данное изобретение используется для лечения больного горла, но пациент получает облегчение симптомов больного горла.

Твердые лекарственные формы могут быть получены способами, которые хорошо известны для получения лепешек, таблеток, капсул и жевательных резинок, и могут содержать другие ингредиенты, известные в таких лекарственных формах, такие как регуляторы кислотности, реагенты, способствующие помутнению формы, стабилизаторы, буферные агенты, вкусовые добавки, подслащивающие добавки, красители и консерванты. Например, предпочтительные твердые композиции данного изобретения могут быть получены в виде лепешек нагреванием основы лепешки (например, смеси сахара и жидкой глюкозы) под вакуумом для удаления избыточной воды и оставшиеся компоненты затем смешивают с получением смеси. Полученную смесь затем вытягивают в непрерывную цилиндрическую массу, из которой формуют отдельные лепешки. Лепешки затем охлаждают, подвергают визуальной проверке и расфасовывают в подходящую упаковку. Одной из подходящих форм расфасовки является вытяжная прозрачная упаковка из водонепроницаемого пластичного материала (например, поливинилхлорида), покрытая металлической, например, алюминиевой фольгой. Пациент достает лепешку, надавливая на упаковку для того, чтобы лепешка прорвала и прошла через герметично закрытую фольгу. Лепешки будут обычно рассасываться пациентом для выделения флурбипрофена. Твердые лекарственные композиции, предназначенные для разжевывания, могут быть изготовлены способами, используемыми для получения жевательных леденцов или жевательных резинок. Например, лекарство в твердой, предназначенной для разжевывания форме может быть получено из экструдированной смеси сахара и сиропа глюкозы, в которую добавлен флурбипрофен с необязательным добавлением взбивающего агента, увлажнителя, смазки, вкусовой добавки и красителей. (См. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Second Edition edited by H.A. Lieberman, L. Lachman and Schwartz published in 1989).

Композиции в виде спрея могут быть получены растворением или суспендированием флурбипрофена в жидкой среде, которая может также содержать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, буферные агенты, вкусовые добавки, подслащивающие добавки, красители и консерванты. Например, спрей может быть получен растворением в совместном растворителе (например, в спирте) не растворимых в воде ингредиентов. Две фазы затем смешивают и образующуюся смесь фильтруют и помещают в распределительный контейнер. Распределительные контейнеры могут быть снабжены мерным ручным механизмом разбрызгивания или распределитель может содержать диспергатор под давлением и снабжаться подходящим распределительным клапаном.

Одна форма из предпочтительных композиций для применения в данном изобретении представляет собой композиции, которые могут рассасываться или разжевываться пациентом и которые медленно высвобождают флурбипрофен. Флурбипрофен затем проходит через слизистую оболочку горла, где некоторое его количество абсорбируется, обеспечивая местное облегчение. Неабсорбированный флурбипрофен затем проглатывается пациентом и абсорбируется потоком крови. Флурбипрофен, абсорбированный таким образом, может оказывать системное действие, обеспечивая обезболивание, противовоспалительное и жаропонижающее действие в дополнение к тому, которое приходит в результате местного нанесения флурбипрофена на слизистую оболочку горла.

Вторая форма их предпочтительных композиций для применения в данном изобретении представляет собой спреи, которые вводятся так, чтобы жидкий состав контактировал со слизистой оболочкой горла так, чтобы часть активного ингредиента абсорбировалась, обеспечивая местное облегчение. Проглатывание жидкой композиции после этого значит, что неабсорбированный флурбипрофен может абсорбироваться потоком крови для обеспечения системного обезболивающего, противовоспалительного или жаропонижающего действия в добавлении к облегчению, которое приходит в результате местного применения флурбипрофена на слизистой оболочке горла.

Изобретение далее будет проиллюстрировано примерами, которые приведены только в качестве примеров.

Примеры 1-4
Получали лепешки, содержащие ингредиенты, масса которых выражена в миллиграммах на лепешку (табл. 1).

Смесь сахара и жидкой глюкозы нагревали до 140^oС и создали вакуум для снижения содержания воды в смеси. В герметично закрытую емкость добавляли вкусовую добавку. Флурбипрофен, диоксид кремния (повышает текучесть) и карбонат кальция смешивали и смесь добавляли к остальным ингредиентам. Полученную смесь охлаждали и формовали в непрерывную цилиндрическую массу, из которой формовали отдельные лепешки. Отдельные твердые лепешки проверяли визуально и затем расфасовывали.

Полученные лепешки, как установлено, обеспечивают приятное на вкус стабильное и эффективное лечение больного горла.

Примеры 5-7
По методике, аналогичной описанной в примерах 1-4, приведенных выше, получали лепешки, содержащие ингредиенты, масса которых выражена в миллиграммах на лепешку (табл. 2).

Примеры 8 и 9
По методике, аналогичной описанной в примерах 1-4, приведенных выше, получали лепешки, содержащие ингредиенты, масса которых выражена в миллиграммах на лепешку (табл. 3).

Примеры 10 и 11
По методике, аналогичной описанной в примерах 1-4, приведенных выше, получали лепешки, содержащие ингредиенты, масса которых выражена в миллиграммах на лепешку (табл. 4).

Примеры 12 и 13
По методике, аналогичной описанной в примерах 1-4, приведенных выше, получали лепешки, содержащие ингредиенты, масса которых выражена в миллиграммах на лепешку (табл. 5).

Пример 14
Указанные в табл. 6 компоненты смешивали для получения фармацевтической композиции, которая может быть расфасована в распределительный контейнер, снабженный мерным ручным механизмом для разбрызгивания, который способен распылять композицию в виде тонкого спрея на слизистую оболочку горла. Все проценты приводятся из расчета на массу конечной композиции.

Эффективность лечения была продемонстрирована посредством клинических испытаний, в которых пациентам, страдающим заболеванием горла, вводят композиции, описанные в одном из примеров 2, 3 и 4 или плацебо. Пациента просили оценить эффективность лечения по таким параметрам, как облегчение боли, связанной с болезнью горла, уменьшение припухлости горла и/или улучшение глотания после лечения. Пациенты также проверялись клинически для определения количества тонзилофарингита.

Предложено: фармацевтические композиции для облегчения симптомов больного горла и способ, включающий введение в полость рта указанной фармацевтической композиции. Композиция представляет собой рассасываемую твердую лекарственную форму в виде лепешки на основе сахара или сахарного спирта с содержанием флурбипрофена от 2,5 до 20 мг. Композиции и способ отличаются тем, что при облегчении симптомов больного горла в результате местного нанесения флурбипрофена на слизистую оболочку горла в процессе лечения не возникает чувство жжения, а также обеспечивается системное обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. 2 с. и 2 з. п. ф-лы, 6 табл.

1. Рассасываемая твердая лекарственная форма в виде лепешки для облегчения симптомов больного горла, отличающаяся тем, что она содержит от 2,5 до 20 мг флурбипрофена, заключенного в лепешку на основе сахара или сахарного спирта, и предназначена для высвобождения терапевтически эффективного количества флурбипрофена в полости рта таким образом, чтобы доставлять флурбипрофен на поверхность горла указанного пациента для облегчения симптомов больного горла в результате местного нанесения флурбипрофена на слизистую оболочку горла, а также для обеспечения системного обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. 2. Рассасываемая твердая лекарственная форма по п. 1, содержащая от 5 до 12,5 мг флурбипрофена. 3. Способ облегчения симптомов больного горла у пациента, включающий введение в полость рта указанного пациента фармацевтической композиции, содержащей рассасываемую твердую лекарственную форму в виде лепешки, отличающийся тем, что указанная твердая лекарственная форма содержит от 2,5 до 20 мг флурбипрофена, заключенного в лепешку на основе сахара или сахарного спирта, таким образом, что когда лекарственная форма вводится в полость рта пациента, она высвобождает терапевтически эффективное количество флурбипрофена в полости рта, доставляя флурбипрофен на поверхность горла указанного пациента для облегчения симптомов больного горла в результате местного нанесения флурбипрофена на слизистую оболочку горла для лечения больного горла, а также для обеспечения системного обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия. 4. Способ по п. 3, где твердая лекарственная форма содержит от 5 до 12,5 мг флурбипрофена.