СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК ФЛУРБИПРОФЕНА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/192 A61K9/20 A61P29/00 

Изобретение относится к усовершенствованному процессу получения фармацевтических композиций, содержащих флурбипрофен, причем указанная композиция представлена в виде таблеток. Флурбипрофен [2-(2-фтор-4-бифенилил) пропионовая кислота) - хорошо известное нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, которое обладает также анальгетической и жаропонижающей активностью. Молекула флурбипрофена существует в двух энантиомерных формах, и предполагается, что термин "флурбипрофен", как он используется здесь, охватывает отдельные энантиомеры и их смеси в любом соотношении, включая смесь 1: 1, которая здесь называется рацемическим флурбипрофеном. Флурбипрофен может существовать в форме фармацевтически приемлемых солей или в форме производных, таких как сложные эфиры, и такие соли или эфиры охватываются термином флурбипрофен, как он использован здесь.

Флурбипрофен и его S(+) энантиомер были предложены для лечения патологических состояний десен.

В ЕР 137668-А (Upjohn) описано использование флурбипрофена для предотвращения и подавления резорбции альвеолярной кости.

В ЕР 486561-А (Sepracor) описано использование S(+) - флурбипрофена для лечения патологии периодонта и для стимуляции возобновления роста кости, связанного с заболеванием. Определение заболевания периодонта включает периодонтит, гингивит и периодонтоз.

В обоих этих документах, в частности, описывается лечение десен, которое касается любой другой части полости рта.

Фармацевтические таблеточные лекарственные формы, представляемые данным изобретением, предназначены для использования при лечении ангины путем применения пациентом, нуждающимся в таком лечении, фармацевтической таблетированной композиции, содержащей терапевтически эффективное количество флурбипрофена, которая выделяет флурбипрофен в полость рта, так что флурбипрофен попадает на поверхность воспаленного горла.

Твердая дозированная форма представляет собой таблетку (лепешку), которая предназначена для сосания пациентом. Термин "лепешка", как он использован здесь, предназначен охватывать все дозированные формы, в которых продукт формируется путем охлаждения расплавленной массы на основе сахара или сахарного спирта (например, изомальт), содержащей флурбипрофен.

Терапевтически эффективное количество флурбипрофена, как было обнаружено, составляет от 5 до 40% нормальной дозы для взрослых, которая вводится путем перорального приема для достижения системного противовоспалительного и/или анальгетического эффекта, поэтому флурбипрофен может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве от 2,5 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 12,5 мг. Когда используется фармацевтически приемлемая соль, количество используемой соли должно быть таким, чтобы обеспечивалось желаемое количество флурбипрофена. Соответствующие соли включают соли щелочных металлов, например, натриевую соль, или аминокислотные соли, например, лизиновая, аргининовая или меглуминовая соли флурбипрофена.

Флурбипрофен, как полагают, так же как и другие нестероидные противовоспалительные средства, вызывает неприятное ощущение жжения в задней полости рта, когда остается во рту. Это явно было бы неприемлемо для пациента, которого нужно лечить. Неожиданно было обнаружено, что неприемлемое ощущение жжения не появляется, когда фармацевтические таблетированные лекарственные препараты данного изобретения используются для лечения ангины, что больной получает облегчение симптомов воспаления горла.

По данному изобретению представлен способ получения фармацевтической таблеточной формы, включающий стадии:
1) гранулирования смеси флурбипрофена и вещества наполнителя с раствором связывающего вещества в полярном растворителе для образования гранул;
2) расплавления образующей таблетку (пастилку) композиции;
3) смешивания гранул с расплавленной, образующей пастилку, композицией;
4) формования полученной смеси в таблетки, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество флурбипрофена.

Веществом-наполнителем является карбонат кальция, трехзамещенный фосфат кальция, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза (например, та, которая продается под торговым названием Авицел (Avicel)). Связывающим веществом может быть поливинилпирролидин, а полярный растворитель представляет собой спиртовой растворитель, такой как промышленный метилированный спирт (ПМС) или изопропанол (ИПА). Количество связывающего вещества должно быть достаточным, для того чтобы обеспечить гранулам достаточную прочность, чтобы не разрушаться во время хранения и транспортировки. Для удаления полярного растворителя гранулы могут быть высушены перед смешиванием с расплавленной образующей таблетку (пастилку) композицией. Образующей таблетку композицией может быть композиция на основе сахара или композиция на основе сахарного спирта. Если образующая таблетку композиция является композицией на основе сахара, она может содержать единственный сахар (например, сахарозу) или смесь сахаров (например, смесь сахарозы и глюкозы). Если образующая таблетку композиция является композицией на основе сахарного спирта, она может включать сорбит, ксилит, мальтит, мальтитный сироп, лактит, маннит или их смеси, которые могут быть в форме свободных сахарных спиртов, их производных или их смесей. Одна из предпочтительных образующих таблетку композиций включает примерно эквимолярную смесь альфа-D-глюкопиранозил-1,6-D-сорбита и альфа-D-глюкозопиранозил-1,1-D-маннита (изомальт), необязательно в сочетании с сиропом гидрогенизированной глюкозы, таким как ликазин. Образующую таблетку композицию, предпочтительно, нагревают до температуры в интервале от 110 до 170^oC под пониженным давлением для удаления воды перед тем, как добавляют гранулированные компоненты фармацевтической таблеточной рецептуры. Содержание влаги составляет, предпочтительно, менее 2%, более предпочтительно менее 1%. Расплавленная смесь может протекать в отдельные формы, в которых формируется каждая таблетка, или может быть вытянута в непрерывную цилиндрическую массу, из которой формируются отдельные таблетки. Затем таблетки охлаждают, они проходят визуальный контроль и упаковываются в соответствующую упаковку. Одна форма соответствующей упаковки представляет собой блистерный блок из водонепроницаемой пластмассы (например, поливинилхлорида), покрытый металлической, например алюминиевой, фольгой. Пациент вынимает таблетку (пастилку), надавливая на дно выдутой лунки, чтобы заставить таблетку разорвать пленку фольги и пройти через нее. Для выделения из таблетки флурбипрофена пациенту обычно надо сосать ее.

Кроме того, компоненты, перечисленные выше, фармацевтические таблеточные рецептуры, представляемые данным изобретением, могут содержать другие ингредиенты, такие как регуляторы кислотности, вещества, создающие светонепроницаемость, стабилизирующие вещества, вещества, улучшающие вкус и запах, подсластители, окрашивающие вещества и консерванты. Эти дополнительные ингредиенты можно растворять в расплавленной образующей таблетки композиции или перед добавлением содержащих флурбипрофен гранул или после него. В другом осуществлении изобретения эти дополнительные ингредиенты могут быть включены в гранулы. Если необходимо, один или более дополнительных ингредиентов могут быть инкапсулированы, чтобы предотвратить взаимодействия с другими ингредиентами, или один или более дополнительных ингредиентов могут быть включены в покрытие, наносимое на охлажденные таблетки.

Фармацевтические таблеточные рецептуры, представляемые данным изобретением, являются композициями, которые могут рассасываться пациентом и которые медленно выделяют флурбипрофен. Флурбипрофен поступает на слизистую оболочку горла, где некоторое его количество абсорбируется, создавая местное облегчение. Неабсорбированный флурбипрофен затем проглатывается пациентом и всасывается в кровоток. Поглощенный таким образом флурбипрофен может действовать системно с оказанием анальгезии, противовоспалительного или жаропонижающего действия в дополнение к облегчению, которое наступает в результате местного нанесения флурбипрофена на слизистую оболочку горла.

Это изобретение проиллюстрируется следующими примерами, которые даются только для примера.

Пример 1
Получение фармацевтической таблеточной рецептуры, содержащей следующие компоненты, выраженные в миллиграммах на таблетку.

Рацемический флурбипрофен - 8,75
Карбонат кальция - 7,5
Поливинилпирролидин - 1,43
Коллоидная двуокись кремния (аэросил) - 0,036
Стеарат магния - 0,18
Твердые частицы смеси сахара и жидкой глюкозы 1:1 - До 2350
Флурбипрофен и карбонат кальция смешивают в течение двух минут и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидина в изопропаноле. Гранулы сушат и добавляют коллоидную двуокись кремния и стеарат магния, и полученную смесь перемешивают в течение пяти минут. Смесь сахара и жидкой глюкозы нагревают до 140^oС при пониженном давлении для снижения содержания воды в расплавленной сахарной основе для таблеток. Затем к расплавленной сахарной основе для таблеток добавляют перемешанную смесь для гранул. Полученную смесь охлаждают и формуют в непрерывную цилиндрическую массу, из которой получают отдельные таблетки.

Гранулы, полученные по вышеописанному методу, достаточно прочны, чтобы не разрушаться во время транспортировки, проявляют удовлетворительную текучесть в процессе и не прилипают к каким-либо из контактирующих металлических поверхностей технологических механизмов.

Для сравнения, подобный способ, при котором флурбипрофен и карбонат кальция не гранулируют, а их только смешивают перед добавлением к расплавленной сахарной основе для таблеток, в результате чего образуется смесь, которая обладает плохой текучестью и таким образом дает повышение неприемлемой вариабельности в содержании флурбипрофена в полученных таблетках. Способ, при котором флурбипрофен и карбонат кальция гранулируют с водой перед добавлением к расплавленной сахарной основе, дает гранулы, которые крошатся в условиях, при которых они должны использоваться, и которые имеют тенденцию прилипать к технологическим механизмам. Поэтому данное изобретение представляет усовершенствованный способ производства фармацевтических таблеточных лекарственных форм, содержащих флурбипрофен.

Пример 2
Способом, подобным описанному в примере 1, получают гранулы, которые дополнительно содержат порошковидное улучшающее вкус и запах вещество. Получают таблетки с приятным вкусом, в которых улучшающее вкус и запах вещество не разрушается и не реагирует с флурбипрофеном.

Пример 3
Получение фармацевтического таблеточного состава, содержащего следующие компоненты, выраженные в миллиграммах на таблетку.

Рацемический флурбипрофен - 8,75
Карбонат кальция - 7,5
Поливинилпирролидон - 1,43
Коллоидная окись кремния (аэросил) - 0,036
Стеарат магния - 0,18
Изомальт - 1885
Ликазин - 440
Улучшающие вкус и запах вещества - См. ниже
Флурбипрофен и карбонат кальция смешивают в течение двух минут и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидина в изопропаноле. Гранулы сушат и добавляют коллоидную окись кремния и стеарат магния, и полученную смесь перемешивают в течение пяти минут. Расплавленную основу для таблеток получают путем растворения изомальта в минимальном количестве воды. Добавляют ликазин и смесь нагревают при 110-120^oС. Затем смесь нагревают до 145^oС под пониженным давлением для удаления воды с получением расплавленной основы для таблеток. Затем к расплавленной основе для таблеток добавляют смешанные гранулы и улучшающие вкус и запах вещества, которые являются смесью грейпфрутового (3,75 мг), апельсинового (1,65 мг) и анисового (0,348 мг) компонентов, где количества в скобках представляют собой количества каждого вкусового и ароматизирующего компонента, присутствующего в каждой таблетке. Полученную смесь охлаждают и формуют в непрерывную цилиндрическую массу, из которой получают отдельные таблетки.

Гранулы, полученные по вышеописанному способу, достаточно прочны, не разрушаются при транспортировке и проявляют удовлетворительные свойства текучести в процессе переработки и не прилипают при контакте с какими-либо металлическими поверхностями технологических механизмов.

Изобретение относится к медицине и касается способа получения фармацевтической таблеточной лекарственной формы, включающей стадии: 1) грануляции смеси флурбипрофена и наполнителя с раствором связывающего вещества в полярном растворителе для образования гранул, 2) расплавления образующей таблетки композиции, 3) смешивания гранул с расплавленной образующей таблетки композицией, 4) формования полученной смеси в таблетки, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество флурбипрофена. Таблетки имеют приятный вкус и улучшенный запах. 7 з.п.ф-лы.

1. Способ получения фармацевтической таблеточной лекарственной формы, включающий стадии: 1) грануляция смеси флурбипрофена и вещества наполнителя, выбранного из карбоната кальция, трехзамещенного фосфата кальция или микрокристаллической целлюлозы с раствором связывающего вещества в промышленном метилированном спирте или изопропаноле для формирования гранул, 2) расплавление образующей таблетки композиции, 3) смешивание гранул с расплавленной композицией, 4) формование полученной смеси в таблетки, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество флурбипрофена. 2. Способ по п.1, где веществом-наполнителем является карбонат кальция. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, где связывающим веществом является поливинилпирролидин. 4. Способ по п.3, где композиции, образующие таблетки, включают один или более сахаров. 5. Способ по п. 4, где образующие таблетки композиции включают смесь сахарозы и глюкозы. 6. Способ по любому одному из пп.1-3, при котором образующая таблетки композиция включает одно или более веществ, выбранных из сорбита, ксилита, мальтита, мальтитного сиропа, лактита, маннита или их производных. 7. Способ по п.6, где образующая таблетки композиция включает примерно эквимолярную смесь альфа-D-глюкопиранозил-1,6-D-сорбита и альфа-D-глюкопиранозил-1,1-D-маннита. 8. Способ по п.7, где образующая таблетки композиция также включает сироп гидрогенизированной глюкозы.