ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2003 года по МПК C07D413/14 C07D413/12 C07D263/24 C07C257/18 A61K31/155 A61K31/422 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тм

Изобретение относится к производным бензамидина формулы I, где R¹ обозначает -С(=NH)-NH₂; R² обозначает Н; R³ обозначает -[С(R⁵)₂]_m-СООR⁵, R³ и Х вместе обозначают также -СО-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R³ обозначает - С = О, а Х обозначает N, R⁴ обозначает А, циклоалкил, -[С(R⁵)₂] _mAr; Х обозначает О, NR⁵ или СН₂, Y обозначает О, NR⁵, N[С(R⁵)₂]_m-Ar, N[С(R⁵)₂] _m-Het, N[С(R⁵)₂] _m-СООR⁵, W обозначает связь, -SO₂-, -СО- или -СОNR⁵-. Соединения представляют собой ингибиторы фактора свертывания крови (ФСК) Ха и могут применяться для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний. Описан также способ получения соединений, фармацевтическая композиция на их основе и лекарственное средство. 5 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Производные бензамидина формулы I

где R¹ обозначает -С(= NH)-NH₂;
R² обозначает Н;
R³ идентичен R⁵ или обозначает -[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,
R³ и Х вместе обозначают также -CO-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом R³ обозначает -С= O, а Х обозначает N,
R⁴ обозначает А, циклоалкил, -[C(R⁵)₂] _mАr;
R⁵ обозначает Н, А или бензил,
Х обозначает О, NR⁵ или СН₂,
Y обозначает О, NR⁵, N[C(R⁵)₂] _m-Ar, N[C(R⁵)₂] _m-Het, N[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,



W обозначает связь, -SO₂-, -CO- или -CONR⁵-,
А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна или две СН₂-группы могут быть заменены на О- либо S-атомы или на -CR⁵= CR⁵-rpyппы и/или 1-7 Н-атомов могут быть заменены на F,
Аr представляет собой нафтил или фенил, незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный группами R¹, А, Аr', OR⁵ или галогеном;
Аr' представляет собой фенил;
Het представляет собой моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два идентичных либо разных гетероатома, таких как азот, кислород и сера, которая является незамещенной либо одно- или полизамещенной галогеном или группой А;
Hal обозначает F, C1, Вr или I,
m обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и
n обозначает 0, 1 или 2,
а также их соли,
при условии, что нижеперечисленные соединения исключены:
1-изопропиламино-3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол,
1-[2-(3,4-диметоксифенил)этиламино-3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол,
1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил] -3-[4-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)фенокси] пропан-2-ол. 2. Соединения по п. 1
а) 4-{ 3-[4-(2,6-дихлор-4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
б) 4-{ 3-[(4-изопропилбензолсульфонил)метиламинo] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
в) 4-{ 3-[4-(1-нафтилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
г) 3-(4-амидинофенил)-5-[(3-амидинофенокси)метил] оксазолидин-2-он,
а также их соли. 3. Способ получения производных бензамидина формулы I по п. 1, а также их солей, заключающийся в том, что их высвобождают из их функциональных производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза, при этом амидиновую группу высвобождают из ее оксадиазольного производного путем гидрогенолиза, и/или основание или кислоту формулы I переводят в одну из их солей. 4. Способ получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом изготавливают соответствующую дозированную форму. 5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей. 6. Соединения формулы I по п. 1 и их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующей способностью в отношении фактора свертывания крови Ха. 7. Лекарственное средство в качестве ингибитора фактора свертывания крови Ха, включающее соединение формулы I по п. 1 или его физиологически приемлемую соль.