ОМЕПРАЗОЛ ФОРМЫ А, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2003 года по МПК C07D401/12 A61K31/4439 A61P1/04 

Описание патента на изобретение RU2207339C2

Область изобретения
Изобретение относится к новой кристаллической форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]--бензимидазола. 5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] --бензимидазол известен под международным непатентованным названием омепразол, и его новая кристаллическая форма в дальнейшем именуется формой А омепразола. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению формы А омепразола для лечения желудочно-кишечных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим форму А омепразола, и способам получения формы А омепразола.

Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]--бензимидазол, имеющее международное непатентованное название омепразол, а также его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129. Рентгеновские данные одиночного кристалла и полученная молекулярная структура единственной известной до настоящего времени кристаллической формы омепразола описаны Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C.45, 1921-1923. Эта опубликованная кристаллическая форма омепразола в дальнейшем именуется формой Б омепразола.

Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса, т.е. эффективен при подавлении секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле омепразол можно использовать для лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и в особенности у человека.

Краткое описание графических материалов
Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы А омепразола.

Фиг.2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы Б омепразола.

Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что вещество омепразол может существовать более чем в одной кристаллической форме. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить форму А омепразола. Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения формы А омепразола, в значительной степени свободной от других форм омепразола. Рентгеновскую порошковую дифракцию (РПД) используют в качестве способа отличия формы А омепразола от других кристаллических и некристаллических форм омепразола. Дополнительно задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтические препараты, включающие в себя форму А омепразола.

Форма А омепразола является кристаллической формой, проявляющей полезные свойства, такие как то, что она является хорошо определяемой, термодинамически более устойчивой и менее гигроскопичной, чем форма Б омепразола, особенно при комнатной температуре. Форма А омепразола также демонстрирует более хорошую химическую стойкость, такую как термостойкость и светостойкость, чем форма Б омепразола.

Форма Б омепразола может при определенных условиях полностью или частично превращаться в форму А омепразола. Форма А омепразола, таким образом, отличается тем, что она является термодинамически более устойчивой, чем форма Б омепразола.

Форма А омепразола также отличается тем, что она является по существу негигроскопичной.

Форма А омепразола отличается положениями и интенсивностями пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме, а также параметрами элементарной ячейки. Размеры элементарной ячейки были рассчитаны на основе точных данных Гинье (Guinier). Данные рентгеновской порошковой дифрактограммы, а также параметры элементарной ячейки для формы Б омепразола отличаются по сравнению с формой А омепразола. Форму А омепразола, таким образом, можно отличать от формы Б омепразола, используя рентгеновскую порошковую дифракцию.

Форма А омепразола по настоящему изобретению отличается тем, что дает картину рентгеновской порошковой дифракции, такую как на Фиг.1, демонстрируя в основном d-значения и интенсивности, приведенные в табл.А.

Пики, идентифицированные по d-значениям, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, были получены из дифрактограмы Гинье формы А омепразола. Относительные интенсивности являются менее достоверными, и вместо численных величин используют следующие определения:
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - сл (слабая)
* Относительные интенсивности получены из дифрактограмм, измеренных при фиксированных щелях.

Форма А омепразола по настоящему изобретению также отличается триклинной элементарной ячейкой с параметрами



α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Форма А омепразола может быть также охарактеризована с использованием Рамановской спектроскопии, при которой форма А омепразола отличается отсутствием полосы 1364 см-1, которая наблюдается для формы Б омепразола, и отношением относительных интенсивностей полос 842 и 836 см-1. Отношение (интенсивность полосы 842 см-1/интенсивность полосы 836 см-1) <1 для формы А омепразола, тогда как для формы Б омепразола это отношение >1.

В соответствии с данным изобретением также предложен способ получения формы А омепразола.

Форму А омепразола получают путем медленной кристаллизации, а форму Б омепразола получают путем быстрой кристаллизации. Форму А омепразола можно получить путем реакции кристаллизации или перекристаллизации любой формы омепразола или смесей любых форм в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при приблизительно комнатной температуре и в течение продолжительного периода времени. Примеры продолжительных периодов времени включают в себя, но не ограничиваются несколькими часами, такими как от 2 часов до нескольких недель. Подходящие растворители представляют собой алкиловые спирты и, в частности, низший спирт, включающий в себя 1-4 атома углерода.

Форму А омепразола можно также получить путем суспендирования любой формы омепразола или смесей любых форм в подходящем растворителе при приблизительно комнатной температуре и в течение продолжительного периода времени. Примеры подходящих растворителей включают в себя, но не ограничиваются метанолом, этанолом, ацетоном, этилацетатом, метил-трет-бутиловым эфиром, толуолом или любой их смесью. Примеры продолжительных периодов времени включают в себя, но не ограничиваются несколькими часами, такими как от 2 часов до нескольких недель.

Форма А омепразола, получаемая по настоящему изобретению, в значительной степени свободна от других кристаллических и некристаллических форм омепразола, таких как форма Б омепразола. Следует понимать, что по существу свободная от других форм означает, что форма А омепразола содержит менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5% любых других форм омепразола, например формы Б омепразола.

Форма А омепразола в смеси с другой твердой формой/формами омепразола, например формой Б омепразола, также проявляет полезные свойства, такие как то, что она является химически более устойчивой, чем чистая форма Б омепразола. Смеси, включающие в себя некоторое количество формы А омепразола по массе, также являются химически более устойчивыми, чем другие смеси, включающие в себя меньшее количество формы А омепразола по массе. Такие смеси, включающие в себя форму А омепразола, можно приготовить, например, путем смешивания формы А омепразола, полученной по настоящему изобретению, с другими твердыми формами омепразола, такими как форма Б, полученная в соответствии с предыдущим уровнем техники.

Настоящее изобретение также относится к смесям, содержащим в себе форму А омепразола в смеси с другими твердыми формами омепразола. Такие смеси содержат предпочтительно более чем 50% по массе формы А омепразола. Другие воплощения включают в себя, например, смеси, содержащие детектируемое количество формы А омепразола, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% (по массе) формы А омепразола.

Примеры других твердых форм омепразола включают в себя, но не ограничиваются формой Б омепразола, аморфными формами и другими полиморфами.

Детектируемое количество формы А омепразола представляет собой количество, которое можно обнаружить с использованием обычных способов, таких как инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье, Рамановская спектроскопия, РПД и т.п.

Выражение химической стойкости включает в себя, но не ограничивается термостойкостью и светостойкостью.

Соединение по данному изобретению, т.е. форму А омепразола, полученную по настоящему изобретению, анализируют, описывают и отличают от формы Б омепразола путем использования рентгеновской порошковой дифракции, способа, который известен сам по себе. Другим подходящим способом для анализа, описания и отличия формы А омепразола от формы Б омепразола является Рамановская спектроскопия.

Форма А омепразола является эффективной в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и является полезной в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле ее можно использовать для лечения состояний, связанных с желудочной кислотой, включающих в себя, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки, у млекопитающих и, в частности, у человека. Кроме того, ее можно использовать для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желательно ингибиторное действие на желудочную кислоту, например, у пациентов, находящихся на лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), у пациентов, страдающих от неязвенной диспепсии, у пациентов, страдающих от симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, и у пациентов, страдающих от ульцерогенной аденомы поджелудочной железы. Соединение по данному изобретению может также использоваться пациентами в случаях интенсивного лечения, пациентами, страдающими от острого кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, до- и послеоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для лечения стрессового изъязвления. Кроме того, соединение по данному изобретению может быть полезно при лечении псориаза, а также при лечении инфекций, вызванных Helicobacter, и связанных с ними заболеваний. Соединение по данному изобретению можно также использовать для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека.

Для того, чтобы ввести пациенту эффективную дозу формы А омепразола по данному изобретению, можно использовать любой подходящий путь введения. Например, можно использовать препараты для перорального или парентерального введения и тому подобное. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, коллоидные растворы, суспензии и тому подобное, например покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулы и/или таблетки, капсулы и/или таблетки, содержащие покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы омепразола. Во всех лекарственных формах форма А омепразола может быть смешана с другими подходящими составляющими.

В соответствии с данным изобретением также предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя форму А омепразола в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Композиции, включающие в себя другие терапевтические ингредиенты, ообенно интересны при лечении инфекций, вызванных Helicobacter. Данное изобретение также предлагает применение формы А омепразола в приготовлении лекарства для применения при лечении состояния, связанного с желудочной кислотой, и способ лечения состояния, связанного с желудочной кислотой, при котором субъекту, страдающему от указанного состояния, вводят терапевтически эффективное количество формы А омепразола.

Композиции по данному изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального или парентерального введения. Эти композиции для удобства могут быть представлены в стандартных лекарственных формах и приготовлены с использованием любых способов, известных из области фармации.

При практическом использовании данного изобретения наиболее подходящий путь введения, а также величина терапевтической дозы формы А омепразола в любом заданном случае будут зависеть от природы и тяжести заболевания, которое лечат. Доза и частота введения дозы могут также изменяться в соответствии с возрастом, массой тела и ответной реакцией индивидуального пациента. Для пациентов, страдающих от синдрома Золлингера-Эллисона, могут потребоваться особые условия, такие как необходимость в более высоких дозах, чем для среднего пациента. Для детей и пациентов, страдающих от заболеваний печени, а также пациентов, подвергающихся длительному лечению, как правило, полезными будут дозы, несколько более низкие по сравнению со средними. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимым использовать дозы, выходящие за пределы диапазона, установленного ниже. Такие более высокие и более низкие дозы находятся в объеме настоящего изобретения.

Как правило, подходящая лекарственная форма для перорального введения может охватывать диапазон доз от 5 мг до 250 мг общей суточной дозы, вводимой в виде одной разовой дозы или поровну разделенных доз. Предпочтительный диапазон доз составляет от 10 мг до 80 мг.

Соединение по данному изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами, такой как препараты для перорального введения, описанные в WO 96/01623 и ЕР 247983.

Могут также использоваться комбинированные способы лечения, включающие в себя форму А омепразола и другие активные ингредиенты в раздельных лекарственных формах или в одной постоянной лекарственной форме. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные препараты, антацидные средства, альгинаты и прокинетические агенты.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют получение соединения по данному изобретению, т.е. форму А омепразола, но не предполагается, что они ограничивают объем данного изобретения как определено выше или как утверждается ниже.

Пример 1
Получение формы А омепразола
Омепразол (55,8 г) добавляют при комнатной температуре к метанолу (348 мл), содержащему аммиак (1,3 мл; 25%). Эту суспензию затем перемешивают в темноте в течение приблизительно 45 часов и затем фильтруют. Фильтрат сушат в течение 18 часов при 30oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 43,9 г.

Пример 2
Получение формы Б омепразола
Омепразол (50 г) добавляют к метанолу (750 мл), содержащему аммиак (0,7 мл; 25%), при 50oС. Раствор затем фильтруют и охлаждают в течение примерно 20 минут до приблизительно 0oС. Образовавшиеся кристаллы фильтруют и промывают охлажденным на льду метанолом и затем сушат. Фильтрат сушат в течение 24 часов при 40oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 39 г.

Пример 3
Описание формы А омепразола и формы Б омепразола с использованием рентгеновской порошковой дифракции
Рентгеновский дифракционный анализ осуществляли в соответствии со стандартными способами, которые можно найти, например, в Bunn С.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug H.P. & Alexander L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Параметры элементарной ячейки для форм А и Б омепразола были рассчитаны из рентгеновских порошковых дифрактограмм Гинье, используя программу "TREOR" Werner Р.-E., Eriksson L. and Westdahl M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985), 367-370. Тот факт, что положения всех пиков на дифрактограммах для формы А и формы Б омепразола можно рассчитать, используя соответствующие параметры элементарной ячейки, доказывает то, что элементарные ячейки являются точными и что дифрактограммы свидетельствуют о чистых формах. Дифрактограмма формы А омепразола, полученной в соответствии с Примером 1 в настоящей заявке, изображена на Фиг.1, и дифрактограмма формы Б омепразола, полученной в соответствии с Примером 2 в настоящей заявке, изображена на Фиг.2.

Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, были получены из дифрактограмм для формы А и формы Б омепразола и приведены в таблице 1. В этой таблице также приведены параметры элементарной ячейки для форм А и Б омепразола. Относительные интенсивности являются менее достоверными и вместо числовых величин используются следующие определения:
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - cл (слабая)
Некоторые дополнительные слабые или очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, были опущены в таблице 1.

Таблица 1: Данные рентгеновской порошковой дифракции для формы А и формы Б омепразола изображены на фиг. 1 и 2. Все пики, указанные для формы А и формы Б омепразола, могут быть снабжены указателями элементарных ячеек,приведенными ниже.

Триклинные элементарные ячейки представляют собой:
Элементарная ячейка формы А



α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Элементарная ячейка формы Б



α=112,14(7)o
β=115,56(5)o
γ=91,76(7)o
Термодинамическую стабильность формы А омепразола изучали в опытах на суспензиях. Было обнаружено, что данная форма является термодинамически стабильной при комнатной температуре. С помощью дифференциальной сканирующей калориметрии были определены точки плавления и энтальпии плавления для форм А и Б омепразола (см. табл. 2).

Более высокое значение энтальпии плавления и более высокая точка плавления формы А омепразола указывают на то, что данная форма является более термодинамически стабильной, чем форма Б омепразола, а порядок этих значений указывает на монотропию.

Экспериментально было обнаружено, что форма А омепразола имеет более низкую гигроскопичность при комнатной температуре, чем форма Б омепразола. Данные, приведенные в табл.3, выражены как поглощение воды при относительной влажности (ОВ) 90%.

Более низкая гигроскопичность является положительным качеством, характеризующим активный фармацевтический ингредиент.

Также сравнивали стабильность форм А и Б омепразола при хранении. Исследования проводили в течение 1 и 3 месяцев соответственно при температуре 40oС и относительной влажности 75%. Было обнаружено, что форма А обладает значительно лучшей стабильностью, чем форма Б.

Таким образом, при сравнении форм А и Б омепразола было показано, что форма А является термодинамически более стабильной, менее гигроскопичной, а также обладает лучшей стабильностью при хранении.

Относительно данных по биологической активности заявленной формы омепразола заявитель сообщает следующее. Формы А и Б омепразола являются различными кристаллическими формами омепразола и отличаются только по своим свойствам в отношении приготовления и хранения фармацевтических препаратов. Омепразол независимо от своей формы обладает одной и той же биологической активностью, а именно является ингибитором протонной помпы, что хорошо известно из уровня техники. Поэтому форма А омепразола может использоваться при лечении тех же заболеваний, что и иные формы омепразола.

Похожие патенты RU2207339C2

название год авторы номер документа
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ОМЕПРАЗОЛА ФОРМЫ Б, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ НАТРИЕВУЮ СОЛЬ ОМЕПРАЗОЛА ФОРМЫ Б 1998
  • Густавссон Андерс
  • Кьельбом Кристина
  • Имен Ингвар
RU2186778C2
КАЛИЕВАЯ СОЛЬ (S)-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ЕЕ ОСНОВЕ 2000
  • Нильссон Матс
RU2237666C2
S-ОМЕПРАЗОЛ В НЕЙТРАЛЬНОЙ ФОРМЕ, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ S-ОМЕПРАЗОЛ В НЕЙТРАЛЬНОЙ ФОРМЕ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННОГО С ЖЕЛУДОЧНОЙ КИСЛОТОЙ СОСТОЯНИЯ 1997
  • Бохлин Мартин
  • Хорват Кароль
  • Вон Унге Сверкер
RU2184734C2
ТРИГИДРАТ МАГНИЕВОЙ СОЛИ S-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1998
  • Коттон Ханна
  • Кронстрем Андерс
  • Маттсон Андерс
  • Меллер Эва
RU2184115C2
НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ СОЛИ МЕЗИЛАТА 2,3-ДИМЕТИЛ-8-(2, 6-ДИМЕТИЛБЕНЗИЛАМИНО)-N-ГИДРОКСИЭТИЛ-ИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИДИН-6-КАРБОКСАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИХ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 2004
  • Лилльекуист Ларс
  • Линдквист Мария
  • Нордберг Петер
  • Петтерссон Урсула
  • Себхату Тесфаи
RU2376306C2
НОВЫЙ ПРЕПАРАТ 2000
  • Лундберг Пер Йохан
  • Сьёблом Брита
RU2240110C2
НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[-2[[(2,3-ДИФТОРФЕНИЛ)МЕТИЛ]ТИО]-6-{[(1R, 2S)-2,3-ДИГИДРОКСИ-1-МЕТИЛПРОПИЛ]ОКСИ}-4-ПИРИМИДИНИЛ]-1-АЗЕТИДИН-СУЛЬФОНАМИДА 2011
  • Гулльберг Бритт Анне Инджела
  • Ларссон Петер Томас
  • Стоунхаус Джеффри Пол
RU2548044C2
НОВАЯ СОЛЬ I 2006
  • Джованнини Жюльен
  • Йосефссон Бо-Йеран
RU2417220C2
ПО СУЩЕСТВУ, КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МЕЛАГАТРАНА 2000
  • Хедстрем Лена
  • Лундблад Анита
  • Ногор Софиа
RU2243973C2
Кристаллические формы (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида 2013
  • Томкинсон Гари Питер
RU2652377C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 207 339 C2

Реферат патента 2003 года ОМЕПРАЗОЛ ФОРМЫ А, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ

Изобретение относится к форме А омепразола, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. Описывается форма А омепразола, причем эта форма дает определенную картину рентгеновской порошковой дифракции. Также раскрыт способ получения формы А омепразола, фармацевтический препарат, содержащий форму А омепразола, и способ лечения желудочно-кишечных расстройств. 7 с. и 14 з.п.ф-лы, 2 ил., 4 табл.

Формула изобретения RU 2 207 339 C2

1. Форма А омепразола, отличающаяся тем, что она дает картину рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующую, по существу, следующие значения d (см. графическую часть). 2. Форма А омепразола по п.1, отличающаяся тем, что она является термодинамически устойчивой при комнатной температуре. 3. Форма А омепразола по п.1, отличающаяся тем, что она является, по существу, негигроскопичной. 4. Форма А омепразола по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она имеет триклинную элементарную ячейку с параметрамиа α=111,51(3)o, β=116,78(3)o, γ=90,77(3)o. 5. Форма А омепразола по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что отсутствует полоса 1364 см-1, которая наблюдается при Рамановской спектроскопии для формы Б. 6. Форма А омепразола по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что отношение интенсивности полосы 842 см-1 к интенсивности полосы 836 см-1, которые наблюдаются при Рамановской спектроскопии, составляет меньше 1. 7. Омепразол, отличающийся тем, что он содержит более чем 80% по массе формы А омепразола, как она определена в любом из пп.1-6. 8. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 90% по массе указанной формы А омепразола. 9. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 95% по массе указанной формы А омепразола. 10. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 98% по массе указанной формы А омепразола. 11. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 99% по массе указанной формы А омепразола. 12. Способ получения формы А омепразола по любому из пп.1-6, включающий в себя стадии, на которых: а) растворяют или суспендируют омепразол в любой форме или смеси любых форм в подходящем растворителе; б) кристаллизуют раствор, и в) выделяют полученную таким образом форму А омепразола. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворитель, применяемый на стадии (а), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира, толуола или любой их смеси. 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют при 15-25oС. 15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что стадию (б) осуществляют в течение продолжительного периода времени. 16. Способ по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что стадию (б) осуществляют в течение по меньшей мере 2 ч. 17. Способ по любому из пп.12-16, отличающийся тем, что для индуцирования кристаллизации возможно применяют форму А омепразола. 18. Форма А омепразола, полученная способом по любому из пп.12-17. 19. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, включающий в себя омепразол, как он определен в любом из пп.1-6, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом. 20. Омепразол по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента в изготовлении лекарства для лечения желудочно-кишечных расстройств. 21. Способ лечения желудочно-кишечных расстройств, при котором пациенту, страдающему от желудочно-кишечных расстройств, вводят терапевтически эффективное количество омепразола, как он определен по любому из пп.1-6.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2207339C2

Экономайзер 0
  • Каблиц Р.К.
SU94A1
Автоматический огнетушитель 0
  • Александров И.Я.
SU92A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОМЕПРАЗОЛА 1991
  • Арне Элоф Брендстрем[Se]
RU2061693C1

RU 2 207 339 C2

Авторы

Лёвквист Карин

Нореланд Давид

Сунден Гуннель

Имен Ингвар

Даты

2003-06-27Публикация

1998-11-10Подача