ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ЗАМЕЩЕННОГО-9H-1,3-ДИОКСОЛ/4,5-h//2,3/БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ AMPA/КАИНАТНОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D491/04 A61K31/551 A61P25/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т

Изобретение относится к новым производным 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти активные вещества. Соединения (I) ингибируют АМРА/каинатные рецепторы

где Х является карбонильной или метиленовой группой, Y является водородом или метальной группой, или вместе с R³ образуют валентную связь, R¹-R³ имеют такие значения, как это определено в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний. Технический результат - получение новых соединений, обладающих лечебным действием, что позволяет использовать их в медицине. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I

где Х является карбонильной или метиленовой группой;
R¹ является атомом водорода, гидроксигруппой, C_1-4 алкоксигруппой, С_1-4алканоилоксигруппой, (C_1-4 алкил) сульфонилоксигруппой или группой формулы -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода, C_1-4 алкоксигруппу, C_1-4 алканоильную или C_1-6 алкильную группу, причем последняя может быть замещена насыщенной или ненасыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 или 2 атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, или N-/фенил-(С_1-4 алкил)/-N-(С_1-4 алкил)аминогруппой, в которой фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой C_1-4 алкоксигруппу, или R⁴ и R⁵ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - десятичленную гетероциклическую группу, или
Х образует с R¹ цианогруппу, тетразолильную группу, группу формулы -CHNOH или группу формулы -COR⁶, где R⁶ является гидроксигруппой, C_1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, нафтоксигруппой или аминогруппой, причем аминогруппа может быть замещена C_1-4 алкильной группой;
R² является нитрогруппой, аминогруппой или (С_1-4 алканоил) аминогруппой;
R³ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, С_1-4 алкоксигруппой, феноксигруппой, пиридильной группой, фенильной группой или нафтильной группой, причем две последние группы могут быть замещены 1-3 заместителями, или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей одну азотную группу или азотную и кислородную группу, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена или С_1-4 алкоксигруппы, n имеет значение 0, 1 или 2;
Y является атомом водорода или метильной группой, или Y образует с R³ валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7,
при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R³ валентную связь и Х является метиленовой группой, то R¹ не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R³ является С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, то Х не является метиленовой группой,
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония. 2. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где Х является карбонильной или метиленовой группой, и R¹ является атомом водорода, гидроксигруппой, метоксигруппой, ацетоксигруппой, метилсульфонилоксигруппой или группой формулы -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ означают, независимо друг от друга, атом водорода, метоксигруппу, ацетильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена морфолинильной или N-(диметоксифенилэтил)-N-(метил)-аминогруппой, или R⁴ и R⁵ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти - девятичленную гетероциклическую группу, или Х образует вместе с R¹ цианогруппу, тетразолильную группу или группу формулы -CHNOH, R² является нитрогруппой или аминогруппой, R³ является атомом водорода или ацетильной группой, Y является атомом водорода, или Y образует вместе с R³ валентную связь между атомом углерода в положении 8 и атомом азота в положении 7, при условии, что 1) если Y является атомом водорода или образует вместе с R³ валентную связь и Х является метиленовой группой, то R¹ не является атомом водорода, и 2) если Y является атомом водорода или метильной группой, а R³ является С_1-4 алкильной группой или группой формулы -COR⁷, то Х не является метиленовой группой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и его производные четвертичного аммония. 3. 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин-8-карбоксиламид, 5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их производные четвертичного аммония. 4. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п. 1, где R³ является атомом водорода или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой, С_1-4 алкильной группой, замещенной 1-3 атомами галогена, или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена одной или двумя метоксигруппами, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, причем фенильная группа может быть замещена атомом галогена или метоксигруппой, n имеет значение 0, 1 или 2, Х образует вместе с R¹ цианогруппу или группу формулы -COR⁶, где R⁶ является гидроксигруппой или аминогруппой, Y является метильной группой, R² является нитрогруппой, аминогруппой или (С_1-4 алканоил)аминогруппой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 5. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п.4, где R³ является атомом водорода или группой формулы -COR⁷, где R⁷ является атомом водорода, С_1-4 алкильной группой, C_1-2 алкильной группой, замещенной атомом хлора, трифторметильной группой, трихлорметильной группой или группой формулы -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ означают, независимо друг от друга, атом водорода, C_1-2 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена двумя метоксигруппами, или R⁸ и R⁹ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода пиридинильную, пирролидинильную, морфолинильную или пиперазинильную группу, причем пиперазинильная группа замещена фторфенильной или метоксифенильной группой, n имеет значение 0,1 или 2, Х образует вместе с R¹ цианогруппу, R² является аминогруппой или (С_1-4 алканоил)аминогруппой, Y является метильной группой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 6. Производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина по п.5, где R² является ацетиламиногруппой или пропиониламиногруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в п.5, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 7. Способ получения 8-формил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы II

который принадлежит группе соединений формулы I, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и его производных четвертичного аммония, отличающийся тем, что 8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепин подвергают взаимодействию с окисляющим агентом, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R² является нитрогруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в формуле I, превращают в соединение формулы I, где R² является аминогруппой, путем восстановления, и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R² является аминогруппой, R¹, R³, Х и Y такие, как указано в формуле I, взаимодействует с С_1-4 алканкарбоновой кислотой или ее реакционноспособным ацилирующим производным, и, если необходимо, полученное основание формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты, и, если необходимо, полученное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты превращают в производное четвертичного аммония. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АМПА/каинатного рецептора, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония в смеси с одним или более традиционными носителями. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его производное четвертичного аммония. 10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, содержащая в качестве активного ингредиента одно из следующих соединений: 5-(4-аминофенил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин-8-карбоксиламид, 5-(4-аминофенил)-8-циано-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин, 5-(4-аминофенил)-8-(5-тетразолил)-9Н-1,3-диоксол/4,5-h//2,3-бензодиазепин или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или их производное четвертичного аммония. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.4, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I, где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.5, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 13. Способ лечения, который включает введение пациенту, страдающему особенно от эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, или находящемуся в состоянии после удара, нетоксичной дозы производного 8-замещенный-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где X, Y, R¹, R² и R³ такие, как указано в п.1,
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или его производного четвертичного аммония.