ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ДИОКСОЛ/4,5-h//2,3/БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ AMPA/КАИНАТНОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D491/04 A61K31/551 A61P25/00 

Таблицы Т%

Изобретение относится к производным 1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I, способу получения этих соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти активные вещества, которые используются для селективного ингибирования АМРА/каинатных рецепторов.

где А и В являются атомами водорода, R¹ является группой формулы -(СН₂)_n-СО-(СН₂)_m-R, где R является атомом галогена, пиридильной группой или группой -NR³R⁴, где R³, R⁴, n и m имеют такие значения, которые определены в формуле изобретения, и R² является нитро- или аминогруппой. Изобретение также относится к способу лечения эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний. Технический результат - получение новых соединений, обладающих лечебным действием, что позволяет использовать их в медицине. 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Производное 1,3-диоксол/4,5-h//2,3/бензодиазепина формулы I

где А является атомом водорода;
В является атомом водорода;
R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом галогена, пиридильной группой или группой формулы -NR³R⁴, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_3-6 циклоалкильную группу, С_1-4 алкоксигруппу, аминогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С_1-4 алкильной группой (группами), С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 - 3 атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1 - 3 заместителями, которые представляют собой С_1-4 алкоксигруппу, или R³ и R⁴ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1 - 3 заместителями, которые представляют собой С_1-4 алкоксигруппу; n = 0, 1 или 2; m = 0, 1 или 2, или А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9 и в этом случае R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом галогена, феноксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей один или более атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем фенильная группа может быть замещена 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, которые представляют собой С_1-4 алкоксигруппу, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу, причем последняя может быть замещена, или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фенил(C_1-4 алкильной, группы или фенокси(C_1-4алкильной) группы, причем фенильная или феноксигруппа может быть замещена 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, которые представляют собой атом галогена или С_1-4 алкоксигруппу, а в фенокси(C_1-4 алкильной) группе алкил может быть замещен одной или двумя гидроксигруппами; р = 0, 1 или 2;
R² является нитрогруппой, аминогруппой,
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 2. Производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина по п.1, где А является атомом водорода, В является атомом водорода, R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом хлора, пиридильной группой или группой формулы -NR³R⁴, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, циклопропильную группу, С_1-4 алкоксигруппу, аминогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей 1 - 3 атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1 - 3 метоксигруппами, или R³ и R⁴ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена 1 - 3 метоксигруппами, n = 0, 1 или 2, m = 0, 1 или 2, R² является нитрогруппой или аминогруппой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 3. Производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина по п.2, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, циклопропильную группу, метоксигруппу, аминогруппу, диметиламинофенильную группу или C_1-2 алкильную группу, причем последняя замещена фенильной, морфолинильной или пиперазинильной группой, а пиперазинильная группа замещена метоксифенильной группой, или R³ и R⁴ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода имидазолильную, морфолинильную или пиперазинильную группу, причем пиперазинильная группа замещена метоксифенильной группой, n = 0 или 1, m = 0 или 1, R² является нитрогруппой или аминогруппой, А является атомом водорода, В является атомом водорода, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 4. Производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина по п.3, где R³ является атомом водорода, R⁴ является циклопропильной, метоксигруппой или аминогруппой, n = 0, m = 0, R² является аминогруппой, А является атомом водорода, В является атомом водорода, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 5. Производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I по п.1, где А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом галогена, феноксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена одной или двумя С_1-2 алкоксигруппами, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фенил(C_1-4 алкильной) группы или фенокси(С_1-4 алкильной) группы, причем фенильная или феноксигруппа может быть замещена атомом галогена или С_1-4 алкоксигруппой, р = 0, 1 или 2, R² является нитрогруппой или аминогруппой, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 6. Производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина по п. 5, где А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, R² является нитрогруппой или аминогруппой, R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом хлора, феноксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу или C_1-3 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной, диметоксифенильной или морфолинильной группой, или R⁷ и R⁸ образуют с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метоксифенильной, фторфенильной, бензильной или (метокси-фенокси)-(гидроксипропильной) группы, р = 0, 1 или 2, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 7. Производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина по п. 6, где R² является аминогруппой, R¹, А и В такие, как указано в п.6, и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 8. Способ получения производного 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом галогена или пиридильной группой, n = 0, 1 или 2, m = 0, 1 или 2, R² является нитрогруппой, А и В являются атомами водорода, и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, характеризующийся тем, что 7,8-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-9Н-1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепин формулы III

взаимодействует с реагентом формулы VI

где Y является отщепляемой группой;
R⁵ является атомом галогена или пиридильной группой,
и, если необходимо, полученное соединение формулы I, где R² является нитрогруппой, R¹, А и В такие, как указано в формуле I, превращают в соединение формулы I, где R² является аминогруппой, путем восстановления; и, если необходимо, полученное основание формулы I превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении АМПА/каинатного рецептора, содержащая в качестве активного ингредиента производное 1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где А является атомом водорода;
В является атомом водорода;
R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом галогена, пиридильной группой или группой формулы -NR³R⁴, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_3-6 циклоалкильную группу, С_1-4 алкоксигруппу, аминогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С_1-4 алкильной группой (группами), С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R³ и R⁴ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, n = 0, 1 или 2, m = 0, 1 или 2, или А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, и в этом случае R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом галогена, феноксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу, причем последняя может быть замещена, или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фенил(C_1-4 алкильной) группы или фенокси(С_1-4 алкильной) группы, причем фенильная или феноксигруппа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителем (заместителями), который(ые) представляют собой атом галогена или С_1-4 алкоксигруппу, а в фенокси(С_1-4 алкильной) группе алкил может быть замещен одной или двумя гидроксигруппами, р = 0, 1 или 2,
R² является нитрогруппой, аминогруппой,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в смеси с одним или более традиционными носителями. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая в качестве активного ингредиента производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где А является атомом водорода, В является атомом водорода, R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом хлора, пиридильной группой или группой формулы -NR³R⁴, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, циклопропильную группу, С_1-4 алкоксигруппу, аминогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одной или двумя метильными группами, или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 метоксигруппами, или R³ и R⁴ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 метоксигруппами, n = 0, 1 или 2, m = 0, 1 или 2, R² является нитрогруппой или аминогруппой, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, содержащая в качестве активного ингредиента производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, циклопропильную группу, метоксигруппу, аминогруппу, диметиламинофенильную группу или C_1-2 алкильную группу, причем последняя замещена фенильной, морфолинильной или пиперазинильной группой, и эта пиперазинильная группа замещена метоксифенильной группой, или R³ и R⁴ образуют вместе с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода имидазолильную, морфолинильную или пиперазинильную группу, причем эта пиперазинильная группа замещена метоксифенильной группой, n = 0 или 1, m = 0 или 1, R² является нитрогруппой или аминогруппой, А является атомом водорода, В является атомом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая в качестве активного ингредиента производное 1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где R³ является атомом водорода, R⁴ является циклопропильной, метоксигруппой или аминогруппой, n = 0, m = 0, R² является аминогруппой, А является атомом водорода, В является атомом водорода, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 13. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом галогена, феноксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной или морфолинильной группой, причем фенильная группа может быть замещена одной или двумя С_1-2 алкоксигруппами, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную, фтальимидогруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фенил(С_1-4 алкильной) группы или фенокси(С_1-4 алкильной) группы, причем фенильная или феноксигруппа может быть замещена атомом галогена или С_1-4 алкоксигруппой, р = 0, 1 или 2, R² является нитрогруппой или аминогруппой, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, R² является нитрогруппой или аминогруппой, R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом хлора, феноксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу или С_1-3 алкильную группу, которая может быть замещена фенильной, диметоксифенильной или морфолинильной группой, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, метоксифенильной, фторфенильной, бензильной или (метокси-фенокси)-(гидроксипропильной) группы, р = 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, содержащая в качестве активного ингредиента производное 8-метил-7Н-1,3-диоксол-(4,5-h)(2,3)-бензодиазепина формулы I, где R² является аминогруппой, R¹, А и В такие, как указано в п.6, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. 16. Способ лечения, который включает введение пациенту, страдающему особенно от эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, или находящемуся в состоянии после удара, нетоксичной дозы производного 1,3-диоксол-/4,5-h//2,3-бензодиазепина формулы I

где А является атомом водорода;
В является атомом водорода;
R¹ является группой формулы -(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, где R является атомом галогена, пиридильной группой или группой формулы -NR³R⁴, где R³ и R⁴ означают, независимо друг от друга, атом водорода, С_3-6 циклоалкильную группу, С_1-4 алкоксигруппу, аминогруппу, фенильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С_1-4 алкильной группой (группами), С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- иди шестичленной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 атомов азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R³ и R⁴ образуют с примыкающим атомом азота и, возможно, с еще одним атомом азота или атомом кислорода насыщенную или ненасыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая может быть замещена фенильной группой, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, n = 0, 1 или 2, m = 0, 1 или 2,
или А образует с В валентную связь между атомами углерода в положениях 8 и 9, и в этом случае R¹ является группой формулы -CO-(CH₂)_p-R⁶, где R⁶ является атомом галогена, феноксигруппой, С_1-4 алкоксигруппой или группой формулы -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ означают, независимо друг от друга, атом водорода, гуанильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу или С_1-4 алкильную группу, причем последняя может быть замещена фенильной группой или насыщенной пяти- или шестичленной гетероциклической группой, содержащей один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем фенильная группа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителем (заместителями), который(ые) представляет(ют) собой С_1-4 алкоксигруппу, или R⁷ и R⁸ образуют вместе с примыкающим атомом азота оксопирролидинильную группу, фтальимидогруппу, причем последняя может быть замещена, или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более атом(ов) азота или атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фенил(C_1-4 алкильной) группы или фенокси(С_1-4 алкильной) группы, причем фенильная или феноксигруппа может быть замещена от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителем (заместителями), который(ые) представляют собой атом галогена или С_1-4 алкоксигруппу, а в фенокси(С_1-4 алкильной) группе алкил может быть замещен одной или двумя гидроксигруппами, р = 0, 1 или 2;
R² является нитрогруппой, аминогруппой,
или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.