СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОМЕПРАЗОЛА Российский патент 2003 года по МПК C07D401/12 A61K31/4439 A61P1/04 

Данное изобретение относится к новому способу получения 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, известного под международным непатентованным названием омепразол. Кроме того, данное изобретение также относится к изготовлению его фармацевтического препарата и его использованию в медицине,
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, имеющее международное непатентованное название омепразол, является ингибитором протонного насоса, то есть эффективно для ингибирования секреции желудочной кислоты, и полезно как средство против язвы. В более общем смысле, омепразол может использоваться для лечения болезней, связанных с секрецией желудочной кислоты у млекопитающих и особенно у человека.

Омепразол и его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5 129. Этот патент также раскрывает способ получения омепразола и других структурно сходных замещенных бензимидазолов.

Патент США 5,386,032 описывает улучшенный способ синтеза омепразола. Этот способ описывает стадию окисления и процедуру обработки омепразола. Стадия окисления использует м-хлорпероксибензойную кислоту в системе растворителей, состоящей из органического растворителя и водной фазы с постоянным рН. Процедура обработки включает стадию экстракции и осаждение омепразола путем добавления алкилформиата к водной фазе.

Другой альтернативный способ изготовления омепразола описан в патенте США 5,391,752. Этот способ использует монопероксифталат магния как окислитель.

Омепразол является сульфоксидом и хиральным соединением, в котором атом серы является стереогенным центром. Таким образом, омепразол представляет собой рацемическую смесь двух отдельных энантиомеров, R и S - энантиомеров омепразола. Энантиоселективный способ синтеза отдельного энантиомера омепразола описан в WO 96/02535. Для создания хиральности при асимметрическом окислении используется хиральный комплекс титана.

В свете вышеупомянутого до сих пор имелась потребность в новом удобном и более эффективном способе изготовления рацемического омепразола.

Задачей данного изобретения является создание нового способа получения омепразола. В данном изобретении 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио] -1Н-бензимидазол окисляют до омепразола в органическом растворителе окислителем в присутствии комплекса титана и возможно в присутствии основания. Данное изобретение также отличается тем, что омепразол осаждается из реакционной смеси. Омепразол, в значительной степени свободный от солей титана, может после этого легко быть отфильтрован от реакционной смеси, что позволяет избежать занимающих значительное время стадий, таких как процедуры обработки, включая экстракцию. Это осаждение омепразола из реакционной смеси неожиданно, так как соответствующие отдельные энантиомеры омепразола не выпадают из реакционной смеси при тех же условиях реакции.

Это осаждение омепразола из реакционной смеси выгодно, и данное изобретение - первый способ, описанный для получения омепразола, не включающий стадии экстракции. Осаждение омепразола дает множество дальнейших преимуществ. Омепразол чувствителен к кислоте и сверхокислению, то есть окислению от сульфоксида до сульфона. Однако, хотя обе эти реакции имеют место в фазе раствора, обе они подавляются осаждением омепразола из реакционной смеси. Осаждение омепразола также подавляет другие возможные побочные реакции, такие как термическое разложение омепразола.

Комплекс титана, подходящий для катализа способа по данному изобретению, получают из лигандов и соединений титана (IV), предпочтительно алкоксида титана (IV), и возможно в присутствии дополнительной воды. Особенно предпочтительным алкоксидом титана (IV) является титана (IV) изопропоксид или пропоксид. Количество комплекса титана, используемого в данном изобретении, не является существенным. Количество, меньшее, чем приблизительно 0,50 эквивалента (по отношению к сульфиду), предпочтительно и особенно предпочтительным является количество 0,05-0,30 эквивалента. Однако меньше чем 0,05 эквивалента могло бы также использоваться, и низший предел 0,05 эквивалента дается только по технологическим соображениям.

Лиганд, используемый в данном изобретении для получения комплекса титана, может быть либо ахиральным, либо хиральным, причем последний предпочтителен. Удобными лигандами являются спирты, такие как диолы, и предпочтительно вицинальные диолы. Диол может представлять собой разветвленный или неразветвленный алкилдиол или ароматический диол. Предпочтительными диолами являются эфиры винной кислоты, например этиловый эфир.

Комплекс титана может быть также приготовлен путем взаимодействия тетрохлорида титана с подходящим лигандом в присутствии основания.

Данное изобретение также отличается использованием ахирального лиганда или смеси стереоизомеров, таких как смесь энантиомеров, хирального лиганда. Все смеси, включая рацемические смеси, находятся в пределах данного изобретения.

В данном изобретении предпочтительно используется рацемическая смесь хиральных лигандов для приготовления комплекса титана.

Окислители могут использоваться различные, и подбираются так, чтобы удовлетворять условиям реакции и используемому оборудованию. Примеры таких окислителей включают, но не ограничены, пероксикислоты, такие как м-хлорпероксибензойная кислота, и пероксиды, такие как гидропероксид кумола, трет-бутил гидропероксид и перекись водорода. Одно преимущество данного изобретения состоит в том, что менее сильный и менее коррозионно-способный окислитель может быть использован для приготовления омепразола по сравнению с использующимися в предшествующей практике. Количество окислителя, используемого согласно данному изобретению, предпочтительно приблизительно один эквивалент, например от 0,9 до 1,05 эквивалента, по отношению к сульфиду.

Согласно изобретению предпочтительно используются как окислители гидропероксид кумола или трет-бутил гидропероксид.

Согласно одному из аспектов изобретения окисление выполняется в присутствии основания, например 0,05-1,0 эквивалента, предпочтительно 0,15-0,3 эквивалента. Окисление также может быть выполнено в отсутствии основания.

Основание может быть неорганическим или органическим. Органические основания предпочтительны и особенно предпочтительными основаниями являются амины, предпочтительно триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Количество основания, добавленного к реакционной смеси, не является существенным.

Окисление предпочтительно выполняется в органическом растворителе при комнатной температуре или выше, например между 10-60^oС. Подходящими органическими растворителями являются толуол, этилацетат и т.п. Толуол является предпочтительным растворителем.

Порядок, в котором реагенты, т.е. соединение титана, лиганд, основание, растворитель, вода и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио] -1Н-бензимидазол, загружаются в реакционный сосуд, не является существенным и может быть приспособлен к используемому оборудованию. Однако предпочтительно, чтобы все реагенты загружались в реакционный сосуд перед добавлением окислителя.

Приготовление комплекса титана может быть выполнено при комнатной температуре или при повышенной температуре и/или в течение длительного времени подготовки и в присутствии или отсутствии 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола.

Согласно одному из аспектов данного изобретения комплекс титана готовят в присутствии 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола.

Преимущество способа согласно данному изобретению заключается в том, что омепразол осаждается из реакционной смеси без одновременного осаждения солей титана. Из-за этого осаждения омепразол может быть легко отделен из реакционной смеси фильтрацией или центрифугированием, и таким образом удается избежать занимающих значительное время процедур обработки.

Способ по данному изобретению может также использоваться для получения не только омепразола, но также и других замещенных сульфинильных гетероциклических соединений, известных из уровня техники, например соединений с международными непатентованными названиями: лансопразол, пантопразол, леминопразол и рабепразол.

Следующий пример, который далее иллюстрирует изобретение, но не предназначен для ограничения его объема, как определено выше или как заявлено ниже.

Пример 1.

5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио] -1Н-бензимидазол (15,4 г, 46,7 ммоль) растворяли в толуоле (70 мл). Раствор нагревали до 50^oС и добавляли воду (0,030 мл). К полученной смеси добавляли диэтиловый эфир (D, L) винной кислоты (2,02 г, 9,78 ммоль) в толуоле (8 мл) и изопропилат титана (IV) (1,33 г, 4,68 ммоль). Смесь охлаждали до 30^oС и добавляли диизопропилэтиламин (0,962 г, 7,44 ммоль), а затем гидропероксид кумола (8,21 г, 53,9 ммоль). Смесь перемешивали при 30^oС в течение 5 ч, и выпавший продукт отфильтровывали и промывали толуолом (12 мл).

Выход: 13,1 г (81%).

Пример 2.

Комплекс титана получают простым контактированием соединения титана (IV) и лиганда, при этом получение комплекса титана возможно также в присутствии основного продукта 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]тио] -lH-бензимидазола. Т.е. можно взять исходные компоненты для получения комплекса титана (т.е. соединение титана (IV) и лиганд), привести их в контакт и добавить полученный комплекс титана к основному продукту, а можно все три компонента ввести в реакционную колбу независимо друг от друга. При этом, как указано в примере 1, к раствору 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил] тио] -1Н-бензимидазола в органическом растворителе толуоле добавляют составляющие комплекса титана, а именно алкоксид титана (IV) (изопропоксид титана (IV) и лиганд, представляющий собой диэтиловый эфир (D, L) винной кислоты, т.е. рацемическую смесь хиральных лигандов. Далее в смесь добавляют основание (диизопропилэтиламин) и окислитель (гидропероксид кумола). Основание и окислитель ничем особым не ограничены.

Изобретение относится к новому способу получения омепразола, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. Описывается способ получения омепразола, включающий в себя стадию окисления 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бенимидазола в органическом растворителе окислителем и возможно в присутствии основания, при этом окисление выполняют в присутствии комплекса титана. Технический результат - создание нового более удобного и эффективного способа изготовления рацемического омепразола. 9 з.п. ф-лы.

1. Способ получения омепразола, включающий в себя стадию окисления 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио] -1Н-бензимидазола в органическом растворителе окислителем и возможно в присутствии основания, отличающийся тем, что окисление выполняют в присутствии комплекса титана. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление выполняют в присутствии основания. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что комплекс титана готовят из соединения титана (IV) и энантиомерной смеси хиральных лигандов. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что энантиомерная смесь представляет собой рацемическую смесь. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что омепразол осаждается из реакционной смеси. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия экстракции отсутствует. 7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что комплекс титана готовят в присутствии 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] тио] -1Н-бензимидазола. 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что окислитель представляет собой гидропероксид кумола или трет-бутилгидропероксид. 9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой толуол. 10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что основание представляет собой триэтиламин или N, N-диизопропилэтиламин.