ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 1-БЕНЗИЛ-4[(1-ИНДАНОН)]-МЕТИЛПИПЕРИДИНА Российский патент 1994 года по МПК C07D211/18 A61K31/445 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам производных 1-бензил-4-инданон)-метилпиперидина формулы I ^HCl где R₁ - H или метокси;
R₂ - метилен;
n - целое число 1 или 2, которые обладают высокой и строго селективной антиацетилхолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка новых соединений, которые могут быть получены с помощью известных способов получения аналогичных соединений и обладают полезными фармацевтическими свойствами.

П р и м е р 1. 1 -бензил-4-[2-[-1-инданон)-2-илиденил] ] этилпиперидин гидрохлорид.

0,32 г 60 % -ного гидрида натрия промывают гексаном и к этому добавляют 10 мл ТГФ. К этому прикапывают раствор 2,12 г диэтил-(1-инданон-2-ил) фосфоната в 30 мл ТГФ при 0^оС. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и снова охлаждают до 0^оС с последующим добавлением раствора 4,43 г 1-бензил-4-пиперидинацетоальдегида в 10 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и при 50^оС в течение 2 ч, а затем кипятят в течение 2 ч при нагревании смеси. К реакционной смеси добавляют метанол и 20 % серную кислоту при 0^оС. Через 10 мин после добавления реакционную смесь подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке силикагелем (метилен-хлорид: метанол = 500 : 1). Элюат концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в метилен-хлориде. К полученному раствору добавляют 10 % -ный раствор соляной кислоты в этилацетате, а затем концентрируют в вакууме до получения 0,73 г (выход 27 % ) указанного в заглавии соединения. При этом выделяют также 1,37 г диэтил(1-инданон-2-ил)фосфоната.

П р и м е р 2. 1-бензил-4-[2-[(1-индинанон)-2-ил] ] этилпиперидингидрохлорид (1).

0,37 г 1-бензил-4-[2-[(1-инданон)-2-илиденил] ] -этилпиперидина растворяют в 10 мл метанола, а затем добавляют 0,1 г 5 % родия на угле. Полученную смесь гидрируют при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографии концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке (метиленхлорид : метанол = = 200 : 1), полученный элюат концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в метиленхлориде. К полученному раствору добавляют 10 % -ный раствор соляной кислоты в этилацетате, а затем концентрируют в вакууме до получения кристаллов, которые перекристаллизовывают изосмеси метанол/IPE до получения 0,33 г (выход 80 % ) указанного в заглавии соединения со следующими характеристиками:
Т. пл. 224-225^оС.

С₂₃H₂₇Na ˙ HCl
Рассчитано, % : С 74,68; Н 7,63; N 3,79.

Найдено, % : С 74,66; Н 7,65; N 3,77.

П р и м е р 3. 1-бензил-4-[(5, 6-диметокси-1-инданон)-2-ил] -метилпиперидин-гидр-охлорид (2) ^HCl 0,4 г 1-бензил-4-[(5, 6-диметокси-1-инданон)-2-илиденил] -метилпиперидина растворяют в 16 мл ТГФ, затем добавляют 0,04 г 10 % палладия на угле. Полученную смесь гидрируют при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (метиленхлорид : метанол = 50 : 1). Полученный элюат концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в метиленхлориде. К полученному раствору добавляют 10 % -ный раствор соляной кислоты и этилацетате, а затем концентрируют в вакууме с получением кристаллов, которые перекристаллизируют из смеси метанол/IPE, получая 0,36 г (выход 82 % ) указанного в заготовке соединения со следующими свойствами:
Т. плавления: 211-212^оС (с разложением)
Рассчитано, % : С 69,30, Н 7,27; N 3,37.

С₂₄Н₂₉NO₃ ˙ HCl
Найдено, % : С 69,33; Н 7,15; N 3,22.

Изучено ацетилхолинэстеразное ингибирующее действие соединений 1 и 2 in vitro. В качестве источника ацетилхолинэстеразы брали гомогенат мышиного мозга. Ингибирующую активность ацетилхолинэстеразы образца выражали в единицах концентрации 50 % -ного ингибирования (ИК₅₀). ИК₅₀соединения 1 и 2 составляет соответственно 0,23 мкМ и 0,053 мкМ.

Таким образом, соединения изобретения проявляют высокую атиацетилхолинэстеразную активность. (56) Общая органическая химия. / Под ред. Бартон Д. И. и Оллис У. Д. т. 5 Соединение фосфора и серы. М. : Химия, 1983, с. 82.

Использование: в качестве веществ, обладающих антиацетилхолинэстеразной активностью. Сущность изобретения: продукт - гидрохлориды производных 1-бензил-4-(1-инданон)метилпиперидина общей формулы 1, где R₁ - атом водорода или метоксигруппа, R₂ - группа -CH₂-, n = 1 или 2.

Гидрохлориды производных 1-бензил-4-(1-инданон)-метилпиперидина общей формулы
^HCl/
где R₁ - водород или метоксигруппа;
R₂ - группа -CH₂-;
n = 1 или 2.