СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЛУТАМАТНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/66 A61K31/41 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Тр

Изобретение относится к медицине и ветеринарии. Способ лечения глутаматных расстройств у животных (инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, шизофрения, хронический болевой синдром, ишемия, периферическая невропатия, травматическое повреждение головного мозга, физическое повреждение спинного мозга) заключается во введении в их организм эффективного количества ингибитора NAALADазы (кроме хиксвалевой кислоты). Способ позволяет лечить глутаматные расстройства с использованием менее токсичных веществ по сравнению с аналогами. 36 з.п.ф-лы, 12 табл., 14 ил.

1. Способ лечения глутаматного расстройства у животного, который заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество ингибитора NAALADазы при условии, что указанный ингибитор NAALADазы не является хиксвалевой кислотой. 2. Способ по п. 1, где глутаматное расстройство выбрано из группы, включающей инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, шизофрению, хронический болевой синдром, ишемию, периферическую невропатию, травматическое поражение головного мозга и физическое повреждение спинного мозга. 3. Способ по п. 2, где глутаматным расстройством является инсульт. 4. Способ по п. 2, где глутаматным расстройством является болезнь Паркинсона. 5. Способ по п. 2, где глутаматным расстройством является боковой амиотрофический склероз (АLS). 6. Способ по п. 2, где глутаматным расстройством является ишемическое поражение спинного мозга. 7. Способ по п. 1, где ингибитор NAALADазы вводят в сочетании по крайней мере с одним дополнительным лекарственным средством. 8. Способ по п. 1, где ингибитор NAALADазы является гидроксифосфинильным производным глутамата, аналогом кислотного пептида или их смесью. 9. Способ по п. 8, где ингибитор NAALADазы является аналогом кислотного пептида, выбранным из группы, включающей Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, гамма Glu-Glu и Glu-Glu-Glu. 10. Способ по п. 1, который заключается в том, что указанному животному вводят эффективное количество соединения формулы I

его фармацевтически приемлемой соли или гидрата,
где R₁ выбран из группы, включающей водород, С₁-С₉ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил и Аr, где указанный R₁ является незамещенным или замещен карбокси, С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, галогеном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₉ алкокси, С₂-С₉ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, Ar или их смесями;
Х обозначает CR₃R₄, О или NR₁;
R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₆ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, Ar, галоген и их смеси;
R₂ выбран из группы, включающей водород, С₁-С₉ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил и Аr, где указанный R₂ является незамещенным или замещен карбокси, С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, галогенном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, Ar или их смесями;
Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 2-фурил, 3-фурил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, бензил и фенил, где указанный Ar является незамещенным или замещен галогеном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино или их смесями. 11. Способ по п. 10, где Х обозначает СН₂. 12. Способ по п. 11, где R₂ замещен карбокси. 13. Способ по п. 12, где R₁ обозначает водород, С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₄ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, бензил или фенил, причем указанный R₁ является незамещенным или замещен карбокси, С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, галогеном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄ алкокси, С₂-С₄ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, бензилом, фенилом или их смесями, и R₂ обозначает С₁-С₂ алкил. 14. Способ по п. 13, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-(фосфонометил)пентандиовая кислота;
2-(фосфонометил) янтарная кислота;
2-[[(2-карбоксиэтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[бутилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[-циклогексилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[фенилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилметил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилэтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилпропил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилбутил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-пентафторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 15. Способ по п. 14, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-(фосфонометил)пентандиовая кислота;
2-(фосфонометил)янтарная кислота;
2-[[(2-карбоксиэтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[фенилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[бутилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[(3-фенилпропилгидроксифосфонил) метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] пентандиовая кислота;
2-[(фенилэтилгидроксифосфинил)метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-метоксибензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(аминометил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(аминоэтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(аминопропил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 16. Способ по п. 15, где гидроксифосфинильное производное глутамата является 2-(фосфонометил)-пентандиовой кислотой, ее фармацевтически приемлемой солью или гидратом. 17. Способ по п. 12, где R₁ обозначает водород, С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₄ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, бензил или фенил, причем указанный R₁ является незамещенным или замещен карбокси, С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, галогеном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄ алкокси, С₂-С₄ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, бензилом, фенилом или их смесями; и R₂ обозначает С₃-С₉ алкил. 18. Способ по п. 17, в котором гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] гександиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] метил] гександиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] гептандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)метил] гептандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] октандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)метил] октандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] нонандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)метил] нонандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)метил] декандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)метил] декандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 19. Способ по п. 12, где R₁ обозначает 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 2-фурил, 3-фурил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, замещенный 2-индолилом, 3-индолилом, 4-индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тетрагидрофуранилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом. 20. Способ по п. 19, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-тетрагидропиранил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тетрагидропиранил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-тетрагидропиранил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[(3-тиенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 21. Способ по п. 12, где R₁ обозначает 1-нафтил, 2-нафтил или С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, замещенный 1-нафтилом или 2-нафтилом. 22. Способ по п. 21, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил] метил] пентандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 23. Способ по п. 11, где R₂ выбран из группы, включающей водород, С₁-С₉ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, бензил и фенил, где указанный R₂ является незамещенным или замещен С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄ алкокси, фенилом или их смесями. 24. Способ по п. 23, где R₁ обозначает водород, С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₄ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, бензил или фенил, причем указанный R₁ является незамещенным или замещен карбокси, С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, галогеном, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄ алкокси, С₂-С₄ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, бензилом, фенилом или их смесями. 25. Способ по п. 24, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
3-(метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(циклогексилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((циклогексил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(фенилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(фенилэтилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(фенилпропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-фенилбутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2,3,4-триметоксифенил)-3-гидроксифосфенил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(фенилпроп-2-енилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-этилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-пропилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-бутилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-циклогексилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(циклогексил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-бензилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилэтилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилбутилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2,3,4-триметоксифенил)пропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпроп-2-енилпропановая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 26. Способ по п. 11, в котором по крайней мере один из R₁ и R₂ обозначает 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 2-фурил, 3-фурил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, замещенный 2-индолилом, 3-индолилом, 4-индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тетрагидрофуранилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом или 4-пиридилом. 27. Способ по п. 26, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
3-[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(2-индолил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-индолил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(4-индолил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-индолил)этилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил] -2-фенилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-пиридил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфонил)-2-(4-пиридил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)этилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)пропилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)этилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)пропилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-индолил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-индолил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)этилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил-2-(3-индолил)пропилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-тиенил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-тиенил)метилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)этилпропановая кислота;
3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)пропилпропановая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 28. Способ по п. 23, где R₁ обозначает 1-нафтил, 2-нафтил или С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, замещенный 1-нафтилом или 2-нафтилом. 29. Способ по п. 28, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
3-((1-нафтил)гидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2-нафтил)гидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((1-нафтил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2-нафтил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((1-нафтил)этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2-нафтил)этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропанвоая кислота;
3-((1-нафтил)пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2-нафтил)пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((1-нафтил)бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
3-((2-нафтил)бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 30. Способ по п. 10, где Х обозначает О. 31. Способ по п. 30, где R₂ замещен карбокси. 32. Способ по п. 31, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[[(метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[бутилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[циклогексилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[циклогексил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[фенилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[фенилэтилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[фенилпропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[фенилбутилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[1-нафтил)бутилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[((гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил] окси] пентадиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-(фосфоно)окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[бутилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[циклогексилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[фенилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[фенилэтилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[фенилпропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[фенилбутилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2,3,4-триметоксифенил)-3-гидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил] окси)-2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[фенилпроп-2-енилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)окси] гександиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)окси] гександиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)окси] гептандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)окси] гептандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)окси] октандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)окси] октандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)окси] нонандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)окси] нонандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил)окси] декандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил)окси] декандиовая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси-2-бутилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-циклогексилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(циклогексил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-бензилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилпропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилбутилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2,3,4-триметоксифенил)этановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(1-нафтил)этановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-нафтил)этановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(1-нафтил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-нафтил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(1-нафтил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-нафтил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(1-нафтил)пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-нафтил)пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(1-нафтил)бутилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-нафтил)бутилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилпроп-2-енилэтановая кислота;
2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил] окси] ] пентандиовая кислота;
2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] петандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил] окси] пентандиовая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 33. Способ по п. 30, где R₂ выбран из группы, включающей водород, С₁-С₉ алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉ алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, бензил и фенил, где указанный R₂ является незамещенным или замещен С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ цикоалкенилом, С₁-С₆ алкилом с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆ алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄ алкокси, фенилом или их смесями. 34. Способ по п. 33, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил] окси] -2-фенилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-пиридил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-пиридил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(4-пиридил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-пиридил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-придил)пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(тетрагидрофуранил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(тетрагидрофуранил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(тетрагидрофуранил)пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-индолил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-индолил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(4-индолил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-индолил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-индолил)пропилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(2-тиенил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-тиенил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(4-тиенил)метилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-тиенил)этилэтановая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] окси] -2-(3-тиенил)пропилэтановая кислота;
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. 35. Способ по п. 10, где Х обозначает NR₁. 36. Способ по п. 35, где R₂ замещен карбокси. 37. Способ по п. 36, где гидроксифосфинильное производное глутамата выбрано из группы, в которую входят:
2-[[метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[бутилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[циклогексилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[фенилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[фенилэтилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[фенилпропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[фенилбутилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[бензилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил] амино] -2-пентандиовая кислота;
2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[(фосфоно)амино] пентандиовая кислота;
2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил] амино] гександиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] амино] гександиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил] амино] гептандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] амино] гептандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил] амино] октандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] амино] окнтандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил] амино] нонандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] амино] нонандиовая кислота;
2-[(метилгидроксифосфинил] амино] декандиовая кислота;
2-[(бензилгидроксифосфинил] амино] декандиовая кислота;
3-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил] амино] пентадиовая кислота;
3-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил] аминопентандиовая кислота;
3-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
3-[[(3-тиенил) пропилгидроксифосфинил] амино] пентандиовая кислота;
и из фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Приоритет по пунктам и признакам формулы:
27.09.90 пп. 10 - 37 в части признаков, касающихся соединения формулы I;
27.06.97 пп. 1 - 37, кроме признаков, касающихся соединения формулы I.