Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 218 179

(13)

(51)

МПК

A61K45/00(2000-01-01)

A61K38/05(2000-01-01)

A61K31/675(2000-01-01)

A61K31/66(2000-01-01)

A61P35/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

99100712/14, 1997-06-13

(24)

Дата начала отсчета патента

1997-06-13

(22)

дата подачи заявки

1997-06-13

(45)

опубликовано

2003-12-10

(72)

авторы

Слушер Барбара С.Джексон Пол Ф.Тейс Кевин Л.Маклин Кейт М.

(73)

патентообладатели

Гилфорд Фармасьютикалз Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Реферат АБД Medline: Jackson PF et alDesign, synthesis, and biological activity of a potent inhibitor of the neuropeptidase N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidaseJ-Med-ChemРеферат АБД Medline: Stauch BL et alРеферат АБД Medline: Carter RE et alProstate-specific membrane antigen is a hydrolase with substrate and pharmacologic characteristics of a neuropeptidaseProc-Natl-Acad-Sci-USARU 94030808 A1, 20.10.1996

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы Российский патент 2003 года по МПК A61K45/00 A61K38/05 A61K31/675 A61K31/66 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2218179C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Иллюстрации к изобретению RU 2 218 179 C2

Реферат патента 2003 года СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы

Предложено: новые способы имгибирования NAALADaзы, способы подавления роста клеток опухоли и способы лечения рака с применением ингибиторов NAALADaзы. Способы отличают новые лекарственные средства - ингибиторы NAALADaзы, которые представляют собой N-ацетилированную альфа-связанную кислую дипептидазу, катаболизирующую N-ацетиласпартилглутамат в N-ацетил-аспартат и глутамат. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 3 с. и 70 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.

Формула изобретения RU 2 218 179 C2

1. Способ лечения рака у животного, который включает в себя введение животному, страдающему от рака, эффективного количества ингибитора NAALADaзы, которая представляет собой N-ацетилированную альфа-связанную кислую дипептидазу, катаболизирующую N-ацетиласпартил-глутамат в N-ацетиласпартат и глутамат.2. Способ по п.1, где ингибитор NAALADазы выбран из группы, состоящей из полученного из глутамата гидроксифосфинильного производного соединения; кислотного пептидного аналога; конформационно ограниченного имитатора глутамата и их смесей.3. Способ по п.2, где кислотный пептидный аналог выбран из группы, состоящей из Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, гамма-Glu-Glu, и Glu-Glu-Glu.4. Способ по п.2, где конформационно ограниченный имитатор глутамата выбран из группы, состоящей из бета-N-ацетиласпартил-глутамата и хисквалевой кислоты.5. Способ по п.2, где ингибитор NAALADaзы представляет собой полученное из глутамата гидроксифосфинильное производное соединение.6. Способ по п.1, где ингибитор NAALADaзы вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из терапевтических гормонов, химиотерапевтических веществ, антиангиогенных веществ, меченных радиоактивными изотопами соединений и их смесей.7. Способ по п.1, где рак выбран из группы, состоящей из опухолей, вырабатывающих адренокортикотропные гормоны (АСТН), острой лимфоцитарной лейкемии, острой нелимфоцитарной лейкемии, рака коры надпочечника, рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, цервикального рака, хронической лимфоцитарной лейкемии, хронической миелоцитарной лейкемии, колоректального рака, кожной Т-клеточной лимфомы, эндометриального рака, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желчного пузыря, волосатоклеточной лейкемии, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, саркомы Капоши, рака почек, рака печени, рака легких, рака легких (мелко- или немелкоклеточного), злокачественного перитонеального выпота, злокачественного плеврального выпота, меланомы, мезотелиомы, множественной миеломы, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, остеосаркомы, рака яичника, рака яичника (зародышевых клеток), рака поджелудочной железы, рака полового члена, рака предстательной железы, ретинобластомы, рака кожи, саркомы мягких тканей, карцином чешуйчатых клеток, рака желудка, тестикулярного рака, рака щитовидной железы, трофобластических неоплазм, рака матки, влагалища, рака вульвы и опухоли Вильмса.8. Способ по п.1, где рак представляет собой аденокарциному простаты.9. Способ по п.1, где рак выбран из группы, состоящей из рака мозга, рака коры надпочечника, рака почек и тестикулярного рака.10. Способ по п.1, где ингибитор NAALADaзы представляет собой соединение формулы

где R₁ - водород, С₁-С₉-алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉-алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил или Ar₁;

Х - СН₂, О или NR₁, где R₁ имеет вышеуказанные значения;

R₂ - C₁-С₉-алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉-алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил или Ar₁, где указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная, циклоалкенильная или арильная группа может быть необязательно замещена карбоновой кислотой, где указанные алкильные, алкенильные, циклоалкильные, циклоалкенильные или арильные группы могут быть необязательно замещены С₃-С₈-циклоалкилом, С₃- или С₅-циклоалкилом, C₅-C₇-циклоалкенилом, С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкенилом, галоген, гидрокси, карбокси, нитро, трифторметилом, C₁-С₆-алкилом или алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄-алкокси, C₁-С₄-алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино или Ar₁, где Ar₁ выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 4-индолила, 2-фурила, 3-фурила, тетрагидрофуранила, 2-тиенила, 3-тиенила, 4-тиенила, 2-, 3-или 4-пиридила или фенила, имеющего от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоген, гидрокси, карбокси, нитро, трифторметила, C₁-C₆-алкила или алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-алкенилокси, фенокси, бензилокси и амино, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси.

11. Способ по п.10, где R₁ и R₂ представляют собой прямые или разветвленные алифатические группы или карбоциклические группы, a X - CH₂.

12. Способ по п.11, где ингибитор NAALADaзы выбран из группы, в которую входят

2-[[метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[циклогексилгидросифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилпропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил]метил]пентадиовая кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-(фосфонометил)пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

3-(метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(циклогексилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((циклогексил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(фенилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(фенилэтилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(фенилпропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(фенилбутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2,3,4-триметоксифенил)-3-гидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((1-нафтил)гидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2-нафтил)гидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((1-нафтил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2-нафтил)метилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((1-нафтил)этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2-нафтил)этилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((1-нафтил)пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2-нафтил)пропилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((1-нафтил)бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-((2-нафтил)бутилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(фенилпроп-2-енилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]гександиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]гександиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]гептандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]гептандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]октандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]октандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]нонандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]нонандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]декандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]декандиовая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-бутилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-циклогексилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(циклогексил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-бензилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилэтилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилбутилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2,3,4-триметоксифенил)-пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(1-нафтил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-нафтил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(1-нафтил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-нафтил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(1-нафтил)этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-нафтил)этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(1-нафтил)пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-нафтил)пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(1-нафтил)бутилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-нафтил)бутилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-фенилпроп-2-енилпропановая кислота,

2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)метилоидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

3-[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-пиридил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-пиридил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)-метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)-этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)-пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-индолил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-индолил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)пропилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-тиенил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-тиенил)метилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)этилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)пропилпропановая кислота

и их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или их смесь.

13. Способ по п.11, где ингибитор NААLАDазы выбран из группы, в которую входят

2-[(бензилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[(фенилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[(бутилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[(3-фенилпропилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[(фенилэтилгидроксифосфинил)метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[4-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метоксибензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-(фосфонометил)пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил]метил]-пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

и их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

14. Способ по п.10, где R₁ и R₂ - прямые или разветвленные алифатические группы или карбоциклические группы, а Х - кислород.

15. Способ по п.14, где ингибитор NAALADазы выбран из группы, в которую входят

2-[[метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[циклогексилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[фенилпропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(фосфоно)окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[циклогексилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилпропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)-3-гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил)]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилпроп-2-енилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]гександиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]гександиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]гептандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]гептандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]октандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]октандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]нонандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]нонандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]декандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]декандиовая кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-циклогексилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(циклогексил)-метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-бензилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилэтилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилпропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилбутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2,3,4-триметоксифенил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(1-нафтил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-нафтил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(1-нафтил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-нафтил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(1-нафтил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-нафтил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(1-нафтил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-нафтил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(1-нафтил)бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-нафтил)бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилпроп-2-енилуксусная кислота,

2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-пиридил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-пиридил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(тетрагидрафуранил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(тетрагидрафуранил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(тетрагидрафуранил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-индолил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-индолил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-тиенил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-тиенил)пропилуксусная кислота

и их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

16. Способ по п.14, где ингибитор NAALADазы выбран из группы, в которую входят

2-[(бензилгидроксифосфинил)окси]пентандиовая кислота,

2-[(фенилгидроксифосфинил)окси]пентандиовая кислота,

2-[[(гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(бутилгидроксифосфинил)окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил(гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(3-фенилпропилгидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)окси]пентандиовая кислота,

2-[(фенилэтилгидроксифосфинил)окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метоксибензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[(фосфоно)окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая

кислота

и их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

17. Способ по п.10, где R₁ и R₂ представляют собой прямые или разветвленные алифатические группы или карбоциклические группы, а Х - NR₁.

18. Способ по п.17, в котором ингибитор NAALADазы выбран из группы, в которую входят

2-[[метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[циклогексилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[фенилпропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил]амино]-пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(фенилпроп-2-енил)гидроксифосфинил]амино]-пентандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]амино]-2-пентандиовая кислота,

2-[[((гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил)амино]-пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[(фосфоно)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил)амино]-пентандиовая кислота,

2-[[метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[циклогексилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(фенилпропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)-3-гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)этилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)этилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)пропилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)пропилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(1-нафтил)бутилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-нафтил)бутилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[фенилпроп-2-енилгидроксифосфинил]амино-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-циклогексилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(циклогексил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-бензилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилэтилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилпропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилбутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2,3,4-триметоксифенил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(1-нафтил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-нафтил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(1-нафтил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-нафтил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(1-нафтил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-нафтил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(1-нафтил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-нафтил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(1-нафтил)бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-нафтил)бутилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-фенолпроп-2-енилуксусная кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]гександиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]гександиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]гептандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]гептандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]октандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]октандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]нонандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]нонандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]декандиовая кислота,

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]декандиовая кислота,

3-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

3-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-пиридил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)этилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)пропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)этилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)пропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-индолил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)этилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)пропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-тиенил)метилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)этилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)пропилгидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-пиридил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-пиридил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-пиридил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(тетрагидрофуранил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(тетрагидрофуранил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(тетрагидрофуранил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-индолил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-индолил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-индолил)пропилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-тиенил)метилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-тиенил)этилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-((3-тиенил)пропилуксусная кислота,

и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

19. Способ по п.17, где ингибитор NAALADазы выбран из группы, в которую входят

2-[(бензилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[(фенилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[((гидрокси)фенилметил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[(бутилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-метилбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[(3-фенилпропилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторфенил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[(метилгидроксифосфинил)амино]пентандиовая кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метоксибензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[(фосфоно)амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-трифторметилбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

20. Способ по п.10, где R₁ или R₂ представляет собой гетероциклическую группу, а Х - СН₂.

21. Способ по п.20, где ингибитор NAALADазы выбран из группы, в которую входят

2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

3-[(2-пиридил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-пиридил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-пиридил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(2-индолил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-индолил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-индолил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(2-тиенил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(3-тиенил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-[(4-тиенил)гидроксифосфинил]-2-фенилпропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-пиридил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-пиридил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-пиридил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(тетрагидрофуранил)-пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-индолил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-индолил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-индолил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(2-тиенил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(3-тиенил)пропановая кислота,

3-(бензилгидроксифосфинил)-2-(4-тиенил)пропановая кислота

и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

22. Способ по п.10, где R₁ или R₂ представляет собой гетероциклическую группу, а Х - кислород.

23. Способ по п.22, где ингибитор NAALADaзы выбран из группы, в которую входят

2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил]окси]пентандиовая кислота,

2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил]окси]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(тетрагидрофуранил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-индолил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-индолил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-индолил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(2-тиенил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(3-тиенил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]окси]-2-(4-тиенил)уксусная кислота,

и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

24. Способ по п.10, где R₁ или R₂ представляют собой гетероциклическую группу, a X - NR₁.

25. Способ по п.24, где ингибитор NAALADазы представляет собой соединение, выбранное из группы, в которую входят

2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(3-тиенил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота и

2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил]амино]пентандиовая кислота,

2-[[(2-пиридил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-пиридил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-пиридил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(тетрагидрофуранил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-индолил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-индолил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-индолил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(2-тиенил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(3-тиенил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[(4-тиенил)гидроксифосфинил]амино]-2-фенилуксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-пиридил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(тетрагидрофуранил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-индодил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-индолил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-индолил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(2-тиенил)уксусная кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(3-тиенил)уксусная кислота и

2-[[бензилгидроксифосфинил]амино]-2-(4-тиенил)уксусная кислота,

и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или смесь.

26. Способ ингибирования роста клеток опухоли у животного, включающий в себя введение животному, страдающему от роста клеток опухоли, эффективного количества ингибитора NAALADaзы.

27. Способ по п.26, где опухоль представляет собой аденокарциному предстательной железы.

28. Способ по п.26, где ингибитор NAALADaзы выбран из группы, состоящей из полученного из глутамата гидроксифосфинильного производного; кислотного пептидного аналога; конформационно ограниченного имитатора глутамата и их смесей.

29. Способ по п.28, где кислотный пептидный аналог выбран из группы, состоящей из Asp-Glu, Glu- Glu Gly-Glu, гамма-Glu- Glu и Glu-Glu-Glu.

30. Способ по п.28, где конформационно ограниченный имитатор глутамата выбран из группы, состоящей из бета-N-ацетил-аспартил-глутамата и хисквалевой кислоты.

31. Способ по п.28, где ингибитор NAALADaзы представляет собой полученное из глутамата гидроксифосфинильное производное.

32. Способ по п.26, где ингибитор NAALADaзы вводят в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из терапевтических гормонов, химиотерапевтических гормонов, антиангиогенных веществ, меченных радиоактивными изотопами соединений и их смесей.

33. Способ по п.26, где рак выбран из группы, состоящей из опухолей, вырабатывающих адренокортикотропные гормоны (АСТН), острой лимфоцитарной лейкемии, острой нелимфоцитарной лейкемии, рака коры надпочечника, рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, церквикального рака, хронической лимфоцитарной лейкемии, хронической миелоцитарной лейкемии, колоректального рака, кожной Т-клеточной лимфомы, эндометриального рака, рака пищевода, саркомы Юинга, рака желчного пузыря, волосатоклеточной лейкемии, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, саркомы Капоши, рака почек, рака печени, рака легких, рака легких (мелко- и/или немелкоклеточного), злокачественного перитонеального выпота, злокачественного плеврального выпота, меланомы, мезотелиомы, множественной миеломы, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, остеосаркомы, рака яичника, рака яичника (зародышевых клеток), рака поджелудочной железы, рака полового члена, рака предстательной железы, ретинобластомы, рака кожи, саркомы мягких тканей, карциномы чешуйчатых клеток, рака желудка, тестикулярного рака, рака щитовидной железы, трофобластических неоплазм, рака матки влагалища, рака вульвы и опухоли Вильмса.

34. Способ по п.26, где рак представляет собой аденокарциному предстательной железы.

35. Способ по п.26, где рак выбран из группы, состоящей из рака мозга, рака коры надпочечника, рака почек и тестикулярного рака.

36. Способ по п.26, где ингибитор NААLАDазы представляет собой соединение формулы

где R₁ - водород, C₁-С₉-алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉-алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈-циклоалкил, С₂-С₇-циклоалкенил или Ar₁;

Х - CH₂, О или NR₁, где R₁ имеет вышеуказанные значения;

R₂ - С₁-С₉-алкил с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₉-алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈-циклоалкил, С₅-С₇-циклоалкенил или Ar₁, где указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная, циклоалкенильная или арильная группа может быть необязательно замещена карбоновой кислотой, где указанные алкильные, алкенильные, циклоалкильные, циклоалкенильные или арильные группы могут быть необязательно замещены С₃-С₈-циклоалкилом, С₃- или C₅-циклоалкилом, С₅-С₇-циклоалкенилом, C₁-C₄-алкилом, С₁-С₄-алкенилом, галоген, гидрокси, карбокси, нитро, трифторметилом, C₁-С₆-алкилом или алкенилом с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄-алкокси, C₁-С₄-алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино или Ar₁, где Ar₁ выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 2-фурил, 3-фурил, тетрагидрофуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 4-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или фенил, имеющей от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, карбокси, нитро, трифторметил, C₁-C₆-алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-алкенилокси, фенокси, бензилокси и амино, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или смеси.

37. Способ по п.36, где R₁ и R₂ представляют собой прямые или разветвленные алифатические группы или карбоциклические группы, а Х - СН₂.

38. Способ по п.37, где ингибитор NAALADaзы выбран из группы, в которую входят

2-[[метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[этилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[пропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[бутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[циклогексилгидросифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(циклогексил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[бензилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилэтилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилпропилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[фенилбутилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-метилбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(4-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-фторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(пентафторбензил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(метоксибензил)гидроксифосфинил]метил]пентадиовая кислота,

2-[[(2,3,4-триметоксифенил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(2-нафтил)гидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота,

2-[[(1-нафтил)метилгидроксифосфинил]метил]пентандиовая кислота