АНТИСТРЕССОРНОЕ И НООТРОПНОЕ СРЕДСТВО С АНТИВИРУСНЫМ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/08 A61K38/19 

Антистрессорное и ноотропное средство с антивирусным и иммуностимулирующим действием относится к медицине, а именно к фармакологическим композициям, предназначенным для профилактики и лечения стресса и развивающихся на его фоне вирусных заболеваний и заболеваний, связанных со снижением иммунитета, для регуляции интегральной деятельности мозга.

Стресс - заболевание цивилизованного общества. По мере развития науки и техники на человека все больше влияют внешние воздействия, к которым он не подготовлен естественной эволюцией (электромагнитные волны, огромные скорости передвижения и т.д.). Техногенные нагрузи на нервную систему, отрицательные эмоции, связанные с базальными страхами (страх смерти, страх потери работы, неуверенности в завтрашнем дне и т.д.), увеличение нагрузок, связанных с выполняемыми работами, снижение социальной значимости и материального уровня жизни нашего общества - все это провоцирует возникновение у человека стрессовой реакции на весьма незначительные раздражители. Помимо перечисленных социальных факторов, на человека воздействуют факторы: погодные условия, магнитные бури, радиационный фон, загрязнение воздуха и воды, различные инфекционные заболевания.

Начиная с работ Г. Селье [1], который первым создал учение о "болезни адаптации", ведется изучение биохимических и физиологических процессов, происходящих в организме человека под воздействием чрезвычайных и патологических раздражителей, приводящих к стресс-реакции, т.е. к неспецифическим изменениям.

В настоящее время в клинике различают три стадии адаптационного синдрома при стрессе: стадия тревоги (происходит мобилизация исходных сил организма); стадия резистентности; стадия истощения (синдром приобретает патогенный характер).

Стрессиндуцированные нарушения защитных функций организма многообразны, а возможные последствия весьма серьезны. Например, при глубоком стрессе резко снижается активность натуральных киллеров-клеток, являющихся первым эшелоном борьбы против развития опухолей [2]. На фоне стресса нелетальные вирусные заболевания становятся смертельными, что показано в экспериментах с введением вируса гриппа, который на фоне стресса проникает через гематоэнцефалический барьер [3].

Глубокие структуры мозга контролируют активность работы органов и клеток иммунной системы. Сигналы от ц.н.с. к иммунной системе передаются через нервные проводники, открытый синапс, нейромедиаторы, а также гормонально и через нейропептиды. Под воздействием нейропептидов у органов и клеток происходит изменения их метаболической и функциональной активности. При расстройствах нейроэндокринной регуляции возникают нарушения функций иммунной системы. При развитии иммунодефицита возникают различные формы патологии. Стресс играет важнейшую роль (особенно длительный и глубокий) в ослаблении иммунологических потенций организма, т.к. происходит понижение пролиферативной и антителообразующей способности клеток иммунной системы.

Клетки иммунной системы, обладающие различной чувствительностью рецепторов к гормонам, по-разному реагируют на небольшие и на значительные, в особенности, длительные колебания гормонов, т.е. основные клетки-мишени в разные фазы стресса могут быть неодинаковыми [4].

Изучение связи между стрессом, иммунитетом, регуляторными пептидами сделало очевидным, что ряд пептидов включается в стрессиндуцированные реакции организма [5] . Некоторые из них, например, опиоидные, играют лимитирущую роль, т.е. являются естественными стресспротекторными факторами.

Среди средств, обладающих антистрессовым, стресспротекторным, ноотропным и антинаркотическим действием, в медицинской практике известен пептид дельта сна (DSIP), т.е нонапептид с последовательностью аминокислот Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, где Тrp - триптофан, Аlа - аланин, Gly - глицин, Asp - аспарагиновая кислота, Ser - серин, Glu - глутаминовая кислота [6].

DSIP нормализует или ограничивает биохимические сдвиги в организме, обусловленные стрессом. Препарат DSIP обладает нейропротекторной активностью, но не является иммуномодулятором.

Целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей как антистрессорным и ноотропным действием, так и иммуностимулирующим и антивирусным эффектом, чтобы предотвратить развитие на фоне стресса вирусных заболеваний и повысить иммунитет. Задача решена с помощью создания композиции на основе пептида DSIP и аналога альфа-2-интерферона - рекомбинантного препарата "реаферон".

Сущностью данного изобретения является то, что композиция состоит из веществ ранее вместе не применяемых, но обладающих в таком сочетании синергическим эффектом. На клеточном уровне одновременно действует на центральную нервную систему альфа-2-интерферон (иммуномодулятор) и пептид DSIP (защищающий нейроны от разрушения и поддерживающий их в стабильном состоянии).

В композиции использовали синтетический пептид DSIP, схема синтеза (4+5); такой пептид является оптически чистым соединением без примеси изомерных продуктов α _→ β транспептидации [7], [8].

Реаферон - рекомбинантный альфа-2-интерферон продуцируется бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого лейкоцитарного альфа-2-интерферона [9].

Альфа-2-интерферон лейкоцитарный или генноинженерного происхождения (реаферон), известен как модулятор клеточного иммунитета. Иммуномудулирующее действие альфа-2-интерферона основано на способности стимулировать активность макрофагов и НК (натуральных киллеров-клеток, которые участвуют в иммунном ответе организма). Противовирусное действие альфа-2-интерферона основано также на воздействии данного вещества на мембрану клеток путем соединения с рецепторами клеток и изменениями их свойств: сопротивляемость и устойчивость мембраны клеток к экзогенным раздражителям - вирусам.

Реаферон, воздействуя на РНК вируса, предотвращает тем самым его размножение [10] . Активность этого иммунорегулятора полипептидной природы при интраназальном введении проявляется в концентрации 1•10⁶ -1•10⁵ МЕ/мл. Выбор генноинженерного альфа-2-интерферона связан с его получением (без препаратов крови) и отсутствием побочных эффектов (диспепсические явления).

Данные о свойствах реаферона, обозначенные выше, относятся к организму, находящемуся в состоянии нормы. При стрессе многие процессы в клетках протекают иначе. Так, например, при эмоциональной нагрузке на организм происходит перестройка метаболизма клеток, вплоть до интенсивных сдвигов синтеза ДНК в клетках костного мозга [11].

Наблюдается внутриклеточный механизм изменения продукции белка клетками иммунной системы при стрессе, что обуславливает изменения функциональных возможностей клетки. Нейропептиды участвуют в регуляции функции иммунной системы, в том числе, в реализации стрессиндуцированных нарушений ее работы. Прямое участие нейропептидов в осуществлении взаимодействия между нервной и иммунной системами доказано экспериментально [12].

Физиологическая активность пептидов позволяет им влиять на функции других систем, в том числе, иммунной [13]. Предлагается использование нонапептида DSIP в комплексе с реафероном, в качестве средства, снижающего избыточную продукцию свободных радикалов в митохондриях, а также в качестве иммуномодулятора, который воздействует на клетку, повышая тем самым устойчивость мембраны клетки и ослабляя патогенное воздействие вирусов и других стрессовых факторов на клетку и организм в целом.

Заявленная композиция, DSIP-реаферон, обеспечивает синергический эффект, что позволяет снизить оптимальные дозы инградиентов. Данный комплекс DSIP-реаферон вводят интраназально: путем закапывания его в носовую полость, что обеспечивает доставку композиции в центральную нервную систему через систему лимфатического дренажа носогубного треугольника. Композиция DSIP-реаферон при соотношении инградиентов 1 мг : (1•10³-1•10⁴) ME оказывают эффективное действие на организм. Это было доказано лабораторными и клиническими испытаниями (см. табл.1).

В связи с тем, что в настоящее время наблюдается тенденция перехода на генноинженерные продукты (они дешевле, не связаны с донорской кровью), альфа-2-интерферон лейкоцитарный в композиции заменен и используется генно-инженерный, т. е. реаферон, рекомбинантный человеческий альфа-2-интерферон, синтезированный штаммом-продуцентом.

Композиция DSIP-реаферон при соотношении ингредиентов 1 мг : (1•10³-1•10⁴) ME дала положительные результаты в испытаниях на волонтерах.

Композицию DSIP-реаферон готовили 2 способами:
1. Смешиванием лиофилизированных порошков пептида DSIP и реаферона.

2. Смешиванием двух растворов компонентов с последующей их лиофильной сушкой в одном флаконе.

Результаты биологических испытаний не зависели от процедуры приготовления композиции. Композиция при растворении в воде не дает опалесценции, раствор прозрачен, активности составляющих композицию компонентов стабильны: у реаферона 1•10³-1•10⁴ ME на 1 мг DSIP.

Композицию проверяли на волонтерах в период эпидемии гриппа.

Происходит влияние нескольких стрессовых раздражителей - это социальные стрессовые факторы, природно-климатические, а также воздействие личных особенностей организма (тип характера, здоровье).

Были проведены клинические испытания в эпидемиологически неблагоприятный период года для гриппа и других вирусных респираторных заболеваний: в зимний период. Группа волонтеров находилась в экстремально-стрессовой ситуации - это интенсивная работа в течение 8-10 часов в день, работа в плотно населенном помещении. Все наблюдаемые были разделены на три группы по 5 человек:
1 группа, которая получала интраназально композицию DSIP-реаферон в течение 20 дней по 2-4 мг один раз в день;
2 группа, которая получала путем закапывания только реаферон по 1•10³-1•10⁴ МЕ два-четыре раза в день в течение 20 дней;
3 группа - контрольная, которая получала плацебо, закапывали дистиллированую воду по 2-4 мг один раз в день в течение 20 дней.

Результаты испытаний показали:
1 группа волонтеров за весь период испытания не заболела никакими простудными заболеваниями, кроме того, после первых трех дней приема препарата DSIP-реаферон, наблюдался некоторый подъем психоэмоционального состояния, улучшилось настроение, волонтеры отмечали улучшение сна, чувство "отдохнувшего человека", улучшилась работоспособность, отмечалось улучшение памяти.

2 группа волонтеров за время проведения испытаний, в течение 20 дней, также не заболела простудными заболеваниями, но других положительных изменений они не отмечали, по-прежнему снижен был психоэмоциональный настрой, низкая работоспособность, высокая утомляемость, отмечалось психологическое напряжение, которое сопровождалось неадекватной реакцией волонтеров.

3 группа волонтеров, контрольная, дала следующие результаты: из пяти человек - 4 заболели респираторными заболеваниями через 7-10 дней от начала эксперимента, и поэтому вышли из зоны наблюдения (см. табл.2).

Препарат DSIP-реаферон применялся в группе лиц, часто и длительно болеющих острыми респираторными заболеваниями. Анализ иммунной системы у таких больных свидетельствует о значительном сдвиге количества иммуносупрессоров, что приводит к повышенной чувствительности к респираторным вирусам.

Группа больных составляла 18 человек: 50% мужчин в возрасте от 25 до 42 лет, последняя диагностика ОРВИ менее 1 месяца назад; 50% женщин в возрасте от 28 до 55 лет, последнее обращение к врачу также менее 1 месяца назад.

Курс лечения составил от 10 до 15 дней, ежедневная доза приема DSIP-реаферона составляла от 2 до 6 мг. Больные отмечали улучшение общего самочувствия, прилив новых сил, как у мужчин, так и у женщин отмечалось улучшение психоэмоционального сотояния, улучшился сон, лабораторные исследования смывов из носовой области определили снижение титра выделяемого вируса (87%). Никаких побочных реакций данная композиция не вызывала. Наблюдение за данными больными в течение 2 месяцев после приема DSIP-реаферона показало, что никто из испытуемой группы к врачу не обращался (см. табл.3).

Приведенный пример показывает, что прием 2 мг DSIP-реаферон, с содержанием реаферона 1•10³, в течение 10 дней, повышает устойчивость организма к острым респираторным заболеваниям, мобилизует нервную и иммунную системы, что свидетельствует о синергическом действии взятых двух компонентов: DSIP и реаферона.

Применение одного реаферона (чистого) в целях профилактики ОРВИ в аналогичных наблюдениях на больных давали положительный эффект при ежедневном приеме реаферона в дозах от 8•10⁴ в течение 10 дней, при этом наблюдались побочные эффекты: снижение аппетита, тошнота, головокружение.

При использовании DSIP-реаферон, концентрация реаферона была уменьшена почти в 10 раз, препарат никаких побочных эффектов не вызывал.

Проведенные клинические испытания подтверждают активность комплекса DSIP-реаферон. Заявленное средство содержит обеспечивающее синергический эффект ингредиенты: нопептид DSIP и реаферон, в пропорции 1 мг : (1•10³-10⁴). При этом данное средство обладает антистрессовым и протививирусным действием, при примении его в дозе 2-6 мг в течение 10 дней.

Известно, что длительность иммунодефицита при вирусной инфекции во многом определяется как свойствами самого вируса, так и типом ответных реакций больного. Предполагают, например, что вирус герпесной инфекции (ВГЧ-7) связан с синдромом хронической усталости. Герпес-вирусную природу имеют ветряная оспа, герпес Zoster (опоясывающий лишай), инфекционный мононуклеоз, цитомегаловируеные инфекции, гепатиты. В ослабленном организме герпетическая инфекция может проявиться, как сочетанная инфекция - при бактериальных пневмониях и других заболеваниях. Герпес-вирусы в условиях возникшего иммунодефицита могут проявляться в самых разнообразных формах болезни. Из статистических данных последних лет известно, что 80% детей к 6-ти годам заражены герпесвирусом (заражение происходит воздушно-капельным способом).

Герпес-вирусы встраиваются в генетический аппарат клетки-хозяина и пожизненно остаются в ней, в неактивной форме. При определенных состояниях организма хозяина, происходит интенсивное размножение в клетке вируса, новые вирионы повреждают клетку и попадают в лимфатические сосуды, а затем в кровь, где их обнаруживают на форменных элементах крови: эритроцитах, тромбоцитах, лимфоцитах. При этом нарушается функциональная активность этих элементов, что приводит в итоге к иммуносупрессии. При нормальном иммуном ответе вирус элиминируется из большинства органов и тканей организма за исключением паравертебральных сенсорных ганглиев, где он и сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни хозяина. Активизация вируса происходит при недостаточной активности макрофагов, Т-лимфоцитов-хелперов (СД-4), цитотоксических лимфоцитов, а также при снижении выработки организмом медиаторов иммунитета, в том числе интерферона.

В активной фазе гернесвирусная инфекция проявляется в виде респираторных заболеваний нерасшифрованной этиологии, афтозных стоматитов у детей, различных поражений нервной системы, кожи, слизистых, конъюктивы и роговицы глаз, половых органов. Известно, что реаферон (in vitro) проявляет особую активность в отношении РНК-содержащих вирусов (вирус везикулярного стоматита, энтеровирус ЭВ-7). ДНК-содержащие вирусы (осповакцина, ВОВ) и герпес-простой (ВГП-1) более устойчивы к нему.

Применение комплекса DSIP - реаферон, в дозах 1 мг : (1•10³-10⁴) МЕ было использовано для профилактики респираторных вирусных инфекций. Исходя из иммуномодулирующего действия реаферона, проявляющегося в стабилизации функциональной способности Т-лимфоцитов, реаферон включили в композицию для блокировки на том или ином уровне продукции вируса. Этот препарат дает скорее тормозящий, чем купирующий эффект при лечении вирусных инфекций.

Испытание композиции DSIP-реаферон в качестве лечебно-профилактического средства осуществлялся на волонтерах, страдающих герпетической инфекцией, подтвержденным рецидивирующим Herpes simplex. Период обострения протекал с яркой клинической картиной Herpes nosales, Herpes labialis: болезненные высыпания на губах (5 чел.), на носогубных складках (3 чел.), на крыльях носа (4 чел.), при этом явно выраженные катаральные явления (12 чел.), головная боль (12 чел.), субфебрильная температура (10 чел.). Из анамнеза больных было очевидно, что заболевают чаще в холодное время года (9 чел.), при сильных нервных нагрузках (7 чел), а также имеет место неблагоприятные условия труда (химическая лаборатория) (4 чел.). Всем больным (12 чел.) назначался препарат DSIP-реаферон интраназально 2-6 мг в день в течение 7 дней. Контрольная группа больных (12) принимала традиционное лечение.

Клиническая картина больных, принимавших препарат - комплекс DSIP-реаферон явно изменилась: процесс заживления высыпаний ускорился до 5 дней, при этом нормализовалась температура, в течение 1-2 дней (10 чел.); психоэмоциональное состояние больных улучшилось, болевой синдром уменьшился в первые - вторые сутки приема препарата. Выздоровление наблюдалось на 9-10 день болезни.

В контрольной группе, не получавшей композицию, развитие болезни сопровождалось высыпаниями, слиянием пузырьков, увеличением их площади поражения, общее состояние характеризовалось средней тяжести (5 чел). Выздоровление наблюдалось на 15-17 день болезни.

Композиция была применена детям (7-8 лет) с афтозным стоматитом (3 чел. ). Препарат DSIP-реаферон вводился интраназально по 2-4 мг в день в течение 7 дней. При этом наблюдалось снижение температуры до норамльной к концу первых суток, уменьшение болевого синдрома на 2 сутки, отсутствие новых высыпаний, общее состояние улучшилось. Эпителизация слизистых закончилась к 5 дню болезни (см. табл. 4).

Использование реаферона в небольших концентрациях 1•10³-1•10⁴ ME в сочетании с антистрессовым нонапептидом DSIP позволяет помочь организму преодолеть стрессовую ситуацию, вызванную острым инфекционным процессом и болезненность в области поражения. Комплекс DSIP-реаферон можно использовать на разных стадиях заболеваний (в самом начале болезни; в комплексной терапии в период реабилитации больных; в целях профилактики вирусных инфекций).

Синергический эффект компонентов DSIP-реаферона обеспечивает терапевтический эффект, и позволяет снизить дозы этих компонентов, по сравнению с тем, если бы их назначили по отдельности.

Известно из литературы [14], что введение в композицию действующего с синергическим эффектом по отношению к DSIP глицина, в соотношении компонентов 1:(1-100), позволяет действовать на один из механизмов реализации патогенного действия стресса на организм - избыточную продукцию свободных радикалов в митохондриях - и снизить, таким образом, патогенное действие свободных радикалов на клетки и ткани.

Применив этот эффект в предлагаемой композиции с реафероном, - введя глицин, - количество DSIP (дорогого по синтезу) удалось снизить в десятки раз. Лечебно-профилактическое действие композиции: DSIР:Glу:реаферон, где 1 мг DSIP:Gly содержит (1•10³-1•10⁴) ME реаферона, причем весовое соотношение DSIP: Gly 1: (20-40) - при испытаниях осталось неизменным по сравнению с препаратом: DSIР: реаферон. Глицин-DSIP снижает патогенное воздействие свободных радикалов на клетки и ткани, проявляя при этом антиоксидантное свойство.

Были проведены исследования влияния комплекса DSIP-реаферон-глицин к транзиторной гипоксической нагрузке у больных с синдромом хронической усталости, страдающих рассеянные склерозом, в период эпидемии гриппа. Обследованы 26 больных (19 женщин и 7 мужчин) с прогредиентно-ремиттирующим течением цереброспинальной формы рассеянного склероза в возрасте от 17 до 39 лет, сроком заболевания от 3 до 10 лет.

При оценке исходного состояния больных наблюдались признаки симпатико-адреналового напряжения, что клинически соответствовало астеноневротическому синдрому и вегетативной дистонии. При использовании больных, страдающих рассеянным склерозом, DSIP-реаферон-глицин наблюдалось повышение устойчивости организма к гипоксии. Фиксирование положительных гемодинамических характеристик показателей крови, выполненные пробы Штанге, длительность порогового апное - все это косвенно подтвердило эффективность данной композиции, как антиоксидантного, антистрессорного, иммуностимулирующего комплекса (см. табл.5).

Таким образом, предлагаемый комплекс нонапептида DSIP-реаферон-глицин обладает взаимодополняющим и взаимоусиливающим эффектом влияния на существенные патогенетические механизмы повреждения функции мозга при разного рода стрессовой ситуации. Введение глицина позволило на порядок уменьшить количество дорогостоящего препарата DSIP в композиции, что технологически рентабельно.

Верхняя строка в группе - до, нижняя - после испытания.

То, что предлагаемое средство оказывает антистрессовое, ноотропное и иммуностимулирующее действие, наблюдали при применении его больными хроническим клещевым энцефалитом (болезнь Лайма).

Обследовано было 30 человек (12 мужчин и 18 женщин) на поздних стадиях болезни Лайма с преимущественным поражением нервной системы. В комплексную терапию введен был комплекс DSIP-реаферон-глицин, по 2-6 мг в течение 10 дней. Эффективность данной терапии подтверждалась показателями неврологического статуса и клиническими исследованиями.

Идея авторов подтвердилась в том, что дозы нонапептида DSIP можно уменьшить в данном комплексе в десятки раз, не снижая нри этом терапевтического эффекта (см. табл.6).

Пациенты предъявляли жалобы на интеллектуально-мнестические и эмоциональные расстройства в виде забывчивости, замедленности мышления, нарушения способности использовать имеющиеся знания, головные боли, повышенную раздражительность, нарушение сна, головокружение, шаткость походки.

В результате проведенной терапии у 86,6% больных было достигнуто различной степени клиническое улучшение. Наиболее выраженный эффект, проявившийся практически полным нивелированием как субъективной, так и объективной симптоматики, наблюдался у 15 больных (50%).

Значительное уменьшение количества жалоб, в том числе наиболее значимых для пациентов (головная боль, ухудшение памяти, нарушение сна), при сохранности легкой очаговой симптоматики в виде арефлексии, гипестезии в локально ограниченных зонах, полное восстановление мышечной силы и мышечного тонуса наблюдалось у 11 человек (36,6%). Не наблюдалось каких-либо позитивных сдвигов у 4 больных (13,4%) (см. табл.7).

В комплекс (нонапептид DSIP-реаферон-глицин) был включен дипептид карнозин. Он позволяет улучшить качество предложенного препарата, так как составные компоненты обладают взаимодополняющим и взаимоусиливающим эффектом воздействия на существенные патогенетические механизмы повреждения функции тканей мозга [15]. Соотношение компонентов в комплексе: 1•10³-10⁴ ME реаферона и 1 г композиции DSIР-глицин:карнозин в соотношении 1:(20-40):(3-30).

DSIP-реаферон-глицин-карнозин - комплекс вводили путем закапывания в носовую полость, что обеспечивает попадание препарата в центральную нервную систему, через систему лимфатического дренажа носогубного треугольника, замыкающего обонятельный мозг, что обеспечивает максимально быструю и эффективную доставку компонентов в ткань мозга.

Воздействие соединений с антистрессовым (DSIP), с антивирусным и иммуномодулирующим (реаферон), и двух компонентов с антиоксидантными свойствами (глицин и карнозин), различными по механизму действия (прямым и непрямым) - обеспечивает мощный лечебно-профилактический эффект компонентов.

DSIP-реаферон-глицин-карнозин - (DSIP:Glу:карнозин) - в массовом соотношении 1 г на 1•10³-10⁴ МЕ реаферона применяли в течение 7-10 дней в дозах по 2-6 мг в день путем интраназального введения в течение 10 дней больным с диагнозом - хроническая болезнь Лайма, с преимущественным поражением нервной системы и длительностью заболевания от 6 до 5 лет (см. табл.8).

Наличие хронического нейроинфекционного процесса в организме сопровождалось энергетическим дефицитом, который влечет за собой патобиохимические реакции. Инфекционный процесс затрагивал невральные структуры. Среди них существенную роль играет нарушение окислительно-восстановительных процессов, обуславливающих последующую дезорганизацию метаболизма нейронов и нейротрансмиссии.

По результатам клинико-иеврологического и лабораторно-инструментального наблюдения максимальный эффект был получен в группе больных, получающих комплекс DSIP-реаферон-глицин-карнозин. Наблюдалось купирование интеллектуально-мнестических нарушений у 87,5% больных, восстановление биоэлектрической активности головного мозга, снижение уровня сенсибилизации лимфоцитов к мозгоспецифическим антигенам (см. табл.9).

Комбинация DSIP-реаферон-глицин-карнозин оказывает интерферон-индуцирующее действие, а также оказывает адаптационное действие на организм, что позволяет проводить более тонкую иммунокоррегирующую терапию и предупреждает возможное обострение и прогрессирование патологических процессов при нейроборрелиозе (болезни Лайма), обычно провоцируемых воздействием неблагоприятных факторов нынешней среды (см. табл.10).

Пептид дельта сна, влияющий на состояние стресса, в своем действии в ц. н. с. должен пересекаться с действием мелатонина (вырабатывается эпифизом). Известно, что мелатонин секретируется при отсутствии света [16].

Под влиянием мелатонина возрастает количество GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе. GABA - это тормозной медиатор в ц.н.с. Известно, что снижение активности серотонинергических компонентов влияет на патогенез депрессивных состояний и расстройств. Нарушение у пациентов, связанных с нарушением ритма сна, вызывает депрессивные состояние.

Мелатонин оказывает нормализующее влияние на процессы ритмостаза, причем стабилизация организма универсальна; проявляются адаптогенные, хронотропные свойства мелатонина [17].

Нарушение временной адаптации наблюдается при смене часовых поясов. Употребление алкоголя препятствует выработке мелатонина в организме. Депрессивное состояние у людей на следующий день после принятия большой порции алкоголя частично связано с резким снижением в организме мелатонина, жизненно важного нейромедиатора.

Увлечение компьютерными играми, длительное пребывание у освещенного экрана детей приводит к нарушению биоритмов, следовательно, к снижению синтеза организмом мелатонина.

Добавление мелатонина к композиции: DSIP-реаферон-глицин-карнозин в дозе, близкой к физиологической, позволяет иметь композицию, пригодную для предотвращения или ликвидации последствий психоэмоциональных нарушений, вызванных нехваткой мелатонина в организме.

Выпускаемые в лечебных целях таблетки мелатонина содержит 3 мг препарата, традиционно применяют мелатонин per os. Суточная максимальная доза равна 6 мг. Мелатонин хорошо проникает через гемато-энцефалический барьер. В композиции предложено использовать мелатонин до 0,5 мг.

Препарат вводится интраназально, поэтому действие эффективно. Композиция DSIP: реаферон: глицин: карнозин:мелатонин при массовом соотношении на 1 мг композиции (DSIP-глицин-карнозин-мелатонин) 1•10³-1•10⁴ ME реаферона, причем в пропорции DSIP-глицин-карнозин-мелатонин = 1:(20-40):(3-30):(10:50).

Композиция DSIP-реаферон-глицин-карнозин-мелатонин в указанных пропорциях была использована в лечении больных вирусным гепатитом, желтушная форма, средней тяжести. Оценивалось гепатотропное действие препарата (по динамике функциональных показателей печени Алт, общего билирубина) и влияние на психоэмоциональное состояние больных (по тестам Спилберга-Ханина), чтобы выявить динамику действия композиции.

Волонтеры (41 чел. ) были выбраны со среднетяжелыми и тяжелыми формами HCV, HBV и микст-вирусными гепатитами, в группах были мужчины и женщины, в возрасте от 16 до 44 лет. Принимали препарат по 2-6 мг в течение 6 дней, затем курс повторяли через десять дней в течение 6 дней по 2-6 мг в день (см. табл. 11).

Алт превышал норму более, чем в 2 раза; общий билирубин превышал норму более чем в 2,5 раза. Психоэмоциональное состояние больных оценивали с высоким уровнем тревожности, депрессивности.

Выявлено позитивное влияние препарата DSIP-реаферон-глицин-карнозин-мелатонин на некоторые психофизиологические показатели больных, в частности, на уровень реактивной тревожности и общего самочувствия больных гепатитом, наблюдали при этом адаптивный эффект.

Анализируя полученные результаты, можно видеть, что у больных вирусным гепатитом В и С через 5 дней лечения проявляется действие препарата, что свидетельствует о пролонгирующем его действии. Препарат улучшает общее самочувствие больных, стабилизируя их психоэмоциональную сферу, облегчая течение болезни.

Список литературы
1. Г. Селье. Стресс без дистресса. Москва. "Прогресс", 1982.

2. Взаимодействие нормальных киллеров и опухолевых клеток. Москва. 1983, с. 70-79. Вестник АМН СССР. 1985. 8, с. 23-29.

3. Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза. Тезисы Всесоюзного симпозиума. Ленинград. 1986, с. 81.

4. Stress and immune system. Ed. N.P. Plotnikoff et al. New York, London: Plenum Press. 1986, p. 431-432.

5. Иммунофизиология. /Под ред. Е.А. Корневой. "Наука", Санкт-Петербург, 1993, с. 579-692.

6. А) Neuroscience Lett., 1979, v.13, р.165-172.

Б) Graf V., et al, Peptides, 1982, v.3, p. 623-626.

В) Докл. Академии наук, 1982, т.267, с. 913-917.

C) Experiencia,1981,v.37, p. 230-233.

7. Ж. Общей химии. 1981, т. 51, с. 1964-1971.

8. Ж. Общей химии. 1981, т. 51, с. 2153-2154.

9. Реаферон. Сборник научных трудов. Минздрав. СССР. НИИ гриппа. Ленинград. 1988, с. 7-14.

10. А) Ж. "Успехи физиол. наук", 1975, 6(4), с. 65-77.

Б) Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Изд. 5. Москва. 1999. "АстраФармСервис". Е-121.

11. Е.А. Корнева. Э.К. Шхинек, "Гормоны и иммунные системы", Ленинград, "Наука", 1988, с. 151-192.

12. Е.А. Корнева. Э.К. Шхинек, "Гормоны и иммунные системы", Ленинград, "Наука", 1988, с. 140-141.

13. Ж. "Патологическая физиология и экспериментальная терапия", 1984, 1, с. 11.

14. Патент РФ 2099078, БМ 35, 20.12.97.

15. Патент РФ 2084238, БМ 20, 20.07.97.

16. J. Am. Chem. Soc., 1951, v. 81 (11), 6084-6085.

17. a) Advances Pharmacol, 1968, v. 6 (part a), 141-151;
б) Справочник Vidal, Б-383, Е-143.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологическим композициям, предназначенным для профилактики и лечения стресса и развивающихся на его фоне вирусных заболеваний и заболеваний, связанных со снижением иммунитета. Предлагаемая композиция пептид дельта сна, DSIP-реаферон, при соотношении компонентов в композиции: на 1 мг DSIP-реаферона 1•10³-10⁴ ME, обеспечивает антивирусное действие на организм с одновременным антистрессовым эффектом, повышает иммунитет. Сама композиция DSIP-реаферон и композиции на ее основе при дополнительном введении в нее глицина, карнозина, мелатонина, обладают свойствами увеличивать иммунитет организма, активизировать мозговые процессы, способствовать профилактике и лечению психоэмоциональных нарушений, вирусных заболеваний. Изобретение позволяет получить синергический эффект используемых компонентов, чтобы предотвратить развитие на фоне стресса вирусных заболеваний и повысить иммунитет. 3 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Средство, обладающее антистрессорным, ноотропным, антивирусным и иммуностимулирующим действием и содержащее синергически действующие ингредиенты: нонапептид DSIP с последовательностью аминокислот Trp-Ala-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu и генноинженерный альфа-интерферон (реаферон) в соотношении:
DSIP - 1 Mr
Реаферон - 1•10³-1•10⁴ МЕ
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит глицин, в массовом соотношении на 1 мг:
DSIP - 1
Глицин - 20 - 40
Реаферон - 1•10³-1•10⁴ ME
3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит глицин и дипептид карнозин в массовом соотношении на 1 мг:
DSIP - 1
Глицин - 20 - 40
Карнозин - 3 - 30
Реаферон - 1•10³-1•10⁴ ME
4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит глицин, дипептид карнозин и мелатонин в массовом соотношении на 1 мг:
DSIP - 1
Глицин - 20 - 40
Карнозин - 3 - 30
Мелатонин - 10 - 50
Реаферон - 1•10³-1•10⁴ ME