СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ Российский патент 2004 года по МПК A61K38/21 A61P31/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционной патологии, в частности к лечению геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) препаратами интерферона (ИФН).

Несмотря на достигнутые успехи в изучении различных звеньев патогенеза ГЛПС, терапия заболевания остается актуальной проблемой.

Анализ данных литературы указывает на то, что роль системы ИФН в патогенезе ГЛПС не изучена. Между тем, ведутся поиски возможности лечения больных ГЛПС препаратами ИФН.

В литературе имеются единичные сообщения, посвященные применению препаратов ИФН при ГЛПС.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ, описанный в работе К.С. Иванова и соавт (1) или в работе Морозова В.Г. (5). В.Г. Морозов (1992) (5) изучал терапевтическую эффективность рекомбинантного ИФН-альфа2-реаферона у больных ГЛПС средней степени тяжести. Препарат вводили в мышцу по 4 млн. ME в сутки в течение 5 дней, при этом выявлен положительный клинический эффект. К.С. Иванов и соавт. (1994) (1) реаферон также применяли по 4 млн. ME в сутки в течение 10 дней. При этом выявлено укорочение длительности интоксикации и олигурии, более быстрое восстановление функции почек, умеренная стимуляция Т-лимфоцитов (хотя различия между сравниваемыми группами были не достоверными) (прототип). У большинства больных ГЛПС была пирогенная реакция на введение препарата. Недостатком способа лечения, описанного в прототипе, является то, что способ еще не разработан. В прототипе доза рекомбинантного ИФН-альфа2 выбрана эмпирически без учета полифункционального действия его на организм. Ранее нами было показано (6), что у добровольцев при парентеральном введении реаферона оптимальной дозой оказалась доза 2 млн. ME препарата в сутки в 2 приема с интервалом 12 ч. Большие дозы (4, 6, 9 млн. ME в сутки) подавляли функции иммунной и ИФН системы.

В прототипе длительность курса лечения мало обоснована, ориентирована только на среднюю продолжительность вирусемии при ГЛПС. Между тем, ежедневное введение в течение 10 дней по 4 млн. ME реаферона в сутки может способствовать наступлению блокинга продукции ИФН и неэффективности дальнейшей ИФН-терапии. С другой стороны, рецепторы ИФН связываются вводимым ИФН на 72 ч, затем только освобождаются. С учетом данного факта, после 5-7-дневного непрерывного введения ИФН, дальнейшее введение необходимо осуществлять 1 раз в 3 дня. При ГЛПС ИФН-терапию целесообразно продолжать и в периоде полиурии с учетом сохраняющегося дефицита иммунной и интерфероновой систем и возможности присоединения бактериальных осложнений.

Hi En Qui et al. (1987) (9) назначали большие дозы рекомбинантного ИФН-альфа2 в мышцу больным ГЛПС (курсовая доза составила 50-80 млн. ME) и отметили уменьшение частоты олигоанурии, выраженности уремии, протеинурии, геморрагического синдрома, хотя в различиях достоверной разницы не было (аналог). Однако, учитывая малое число наблюдений, побочные реакции у большинства пациентов на использованные дозы препарата (лихорадка, слабость, снижение аппетита), нельзя полагать, что указанная в работе схема лечения пригодна для широкой клинической практики.

Имеется определенный опыт применения человеческого лейкоцитарного ИФН (ЧЛИ) в свечах при ГЛПС. Г.А. Мавзютова и соавт. (1995, 1996), Б.Ш. Янбаев (1997) (2, 3, 8) применяли ЧЛИ в суточной дозе от 120 тыс. до 240 тыс. ME в сутки в течение 7-10 дней. Авторы регистрировали повышение количества и нормализацию функции Т-лимфоцитов, стимуляцию фагоцитоза и сохранение активности механизмов гуморальной защиты, также выявлен положительный клинический эффект (аналог). Однако использованы относительно невысокие, эмпирически выбранные дозы препарата, продолжительность курса лечения в 7-10 дней взята с учетом только противовирусного эффекта ИФН. Также следует отметить, что по терапевтическому эффекту нельзя отождествлять ЧЛИ и рекомбинантный ИФН-альфа2 и влияние их на клиническое течение ГЛПС необходимо изучать раздельно.

Анализ как прототипа, так и аналогов не позволяет до настоящего времени разработать рациональную схему лечения ГЛПС с включением препаратов ИФН для широкой клинической практики.

Стандартным способом лечения заболевания является патогенетическая терапия, направленная на снижение интоксикации, восстановление объема циркулирующей крови, улучшение реологии и микроциркуляции, уменьшение проницаемости сосудов, нормализацию кислотно-щелочного состояния, купирование болевого синдрома (7). Однако указанная терапия не всегда эффективна в предотвращении нарастания тяжести течения и развития осложнений заболевания, так как при этом методе лечения отсутствует активное воздействие на этиологический фактор болезни - вирус, также на иммунную систему организма, именно взаимодействие этих двух факторов играет важную роль в патогенезе ГЛПС.

Цель изобретения - сокращение длительности периодов и отдельных симптомов, таккже предупреждение осложнений заболевания за счет применения виферона в дозах и режиме, специально разрабатываемых для больных ГЛПС.

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом: на фоне стандартной терапии проводится дополнительное введение препарата рекомбинантного ИФН-альфа2 - виферона ректально в ранние сроки заболевания (не позднее 4-5 дня болезни) - на стадии вирусемии ежедневно по 1 млн. ME 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в первые 5 дней лечения. Затем продолжают введение рекомбинантного ИФН-альфа2 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии (до 19-20 дня болезни), то есть на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала ИФН-терапии.

Данное лечение проводят на фоне стандартной терапии, включающей изотонические растворы глюкозы и хлорида натрия, аскорбиновую кислоту, антигистаминные, сосудоукрепляющие средства, дезагреганты, диуретики.

Относительно недавно разработана новая лекарственная форма рекомбинантного ИФН-альфа2в - виферон в виде свечей, содержащих, кроме ИФН-альфа2, витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Комплексное действие компонентов виферона обусловливает ряд новых эффектов: противовирусная активность значительно увеличивается (в 10-14 раз), побочные действия, характерные для парентеральных препаратов ИФН (лихорадка, гриппоподобные явления), отсутствуют, даже при длительном введении не образуются антитела к ИФН, увеличивается количество и функциональная активность Т-звена иммунитета, нормализуется содержание IgE (4).

Виферон успешно прошел клинические испытания при лечении вирусных (грипп, ОРВИ, клещевой энцефалит, хронические вирусные гепатиты В и С, инфекционный мононуклеоз, герпетическая инфекция и др.), бактериальных (пневмонии, пиелонефрит, урогенитальная инфекция, сепсис и др.) инфекций. Получены хорошие клинико-лабораторные результаты, которые позволили рекомендовать виферон для широкого использования при многих заболеваниях у взрослых и у детей. К тому же, применение препарата является максимально щадящим и экономически целесообразным.

В патентной литературе и открытых публикациях сведений о применении виферона для лечения больных ГЛПС нет.

В процессе отработки методики были выявлены оптимальные дозы виферона. Разовая доза 500 тыс. ME не дает ощутимого клинического эффекта. Улучшение состояния отмечалось при разовой дозе 1 млн. ME. Применение низкой граничной дозы (5 больных) по 500 тыс. ME 2 раза в сутки оказалось недостаточно эффективным, заболевание протекало с длительной лихорадкой, более продолжительным почечным синдромом (табл.1). Учитывая полученные результаты от применения указанной дозы виферона и имеющиеся сведения о воздействии различных доз рекомбинантного ИФН-альфа2 на функции органов и систем у здоровых добровольцев (6), доза препарата 2 млн. ME в сутки была принята за основу. При определении длительности курса ИФН-терапии у больных ГЛПС учитывали продолжительность вирусемии (до 7-10 дней), полученные нами результаты о сохранении дефицита системы ИФН и иммунитета в полиурическом периоде (10-20 дни болезни), также результаты изучения эффективности разных по длительности курсов ИФН-терапии (табл. 2). Короткий курс лечения вифероном оказался неэффективным, дольше сохранялась лихорадка, больше пострадало функциональное состояние почек (по уровню азотемии) и в разгар болезни значительно медленнее нарастали титры циркулирующего ИФН (табл. 2).

Для оценки эффективности терапии вифероном больные были разделены на 2 группы. Первая группа - 50 пациентов - получала только стандартную патогенетическую терапию и составила группу контроля. Вторая - 45 пациентов, помимо стандартной терапии, получала виферон. Сравниваемые группы по исходным параметрам были сопоставимы.

В клинические испытания были включены больные со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания, ввиду того, что при легкой форме не наблюдалось выраженных иммунопатологических и клинических проявлений заболевания.

В качестве критериев эффективности нами были взяты следующие показатели: 1) клинические - длительность лихорадки и других симптомов интоксикации, болевого синдрома, геморрагического синдрома, продолжительности олигоанурии; 2) биохимические - пиковые уровни мочевины, креатинина; 3) динамика основных показателей иммунитета - субпопуляции CD3, CD4, CD8, CD72 - лимфоцитов, фагоцитарного индекса; 4) динамика показателей интерферонового статуса (сывороточный ИФН, способность лимфоцитов продуцировать альфа- и гамма-ИФН).

При оценке терапевтического воздействия виферона первостепенное внимание придавали клиническим критериям эффективности.

Как видно из табл.3, у больных ГЛПС средней тяжести, получавших виферон, продолжительность таких симптомов, как лихорадка, головная боль, тошнота, олигурия, боли в пояснице, оказалась достоверно меньше, чем у пациентов из группы контроля. Максимальные уровни креатинина и мочевины сыворотки крови в основной группе были достоверно ниже. У больных тяжелой формой ГЛПС, пролеченных вифероном, продолжительность лихорадки, головной боли, тошноты, рвоты, болей в пояснице также существенно отличалась. Разница в длительности сохранения боли в животе, олигурии, протеинурии оказалась недостоверной. Пиковые показатели мочевины и креатинина в крови в основной группе были статистически значимо ниже (табл.3). Переносимость препарата была удовлетворительной. При применении виферона ни местного раздражающего, ни общих побочных эффектов не наблюдали.

Данные, полученные при исследовании CD3, CD4, CD8-лимфоцитов, фагоцитарного индекса и В-клеток, показали, что динамика показателей клеточного иммунитета зависела от степени тяжести течения ГЛПС.

Как видно из табл.4, иммунологические показатели в олигурический период в группах достоверно не отличались, были сопоставимы. Выявлено стимулирующее влияние виферона на клеточное звено иммунитета. К окончанию ИФН-терапии (в периоде полиурии) у больных среднетяжелой формой ГЛПС в основной группе достоверно повышались значения CD3, CD4, CD8-лимфоцитов, выявлены высокие показатели В-лимфоцитов и фагоцитарного индекса, которые превышали значения здоровых лиц. При тяжелой форме ГЛПС к этому сроку значительно повысился уровень CD3, CD4, CD8-клеток по сравнению с контрольной группой, однако достоверно отставали от показателей нормы, только количество CD8-лимфоцитов достигло уровня здоровых лиц. В периоде выздоровления содержание CD3, CD4, CD8-субпопуляций при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС стало еще выше, однако в основной группе достоверно превышало значения контрольной группы и было сопоставимо с нормой. В периоде реконвалесценции показатели В-лимфоцитов и фагоцитарного индекса в сравниваемых группах достоверно не отличались (табл. 4).

Таким образом, по результатам анализа характеристик клеточного иммунитета в двух исследуемых группах больных можно заключить, что виферон оказывает иммуномодулирующее действие, стимулируя в разгар болезни фагоцитарную активность нейтрофилов, также значительно повышая количество CD3, CD4, CD8, CD72-лимфoцитoв.

Развитие ГЛПС сопровождается повышением уровня сывороточного ИФН разными темпами в зависимости от тяжести заболевания с одновременным угнетением альфа- и особенно гамма-ИФН-продуцирующей способности лимфоцитов.

При этом, при среднетяжелой и тяжелой формах болезни к моменту выписки из стационара восстановления системы ИФН не наступило.

При раннем применении (до 4-5 дня болезни) виферон оказывал положительное воздействие на функционирование системы ИФН (табл. 5).

При средней степени тяжести ГЛПС в разгар болезни титры сывороточного ИФН в обеих группах были достоверно выше нормы и в динамике болезни повышались. В основной группе уровень его нарастал быстрее и был достоверно выше, чем в группе контроля, уже к окончанию ИФН-терапии. К моменту выписки титры сывороточного ИФН постепенно снижались, в основной группе - до значений нормы, в контрольной - оставаясь выше ее.

Повышение уровня сывороточного ИФН в разгар болезни свидетельствует о быстром включении системы ИФН в борьбу с вирусной инфекцией. Повышение титра циркулирующего ИФН обусловливается, вероятно, достаточной интерфероногенной активностью самого вируса ГЛПС и клеток крови и других систем, широко вовлекаемых в патологический процесс в острую стадию заболевания.

Снижение уровня эндогенного ИФН до значений нормы к периоду выздоровления свидетельствует об элиминации вируса и прекращении образования различных митогенов, индуцирующих продукцию ИФН.

Исходные значения альфа-ИФН в ИРЛ в сравниваемых группах при среднетяжелой форме ГЛПС были достоверно ниже нормы и сопоставимы. К концу лечения вифероном уровень вирусиндуцированной ИРЛ в основной группе стал существенно выше, чем в группе сравнения, в периоде выздоровления достиг значений здоровых лиц. В контрольной группе этот показатель нарастал медленно и в периоде реконвалесценции достоверно отставал от основной группы. К концу ИФН-терапии в основной группе значения индуцированного гамма-ИФН достоверно отличались от группы контроля и в периоде выздоровления достигли уровня нормы. В контрольной группе ко времени выписки из стационара уровень стимулированного гамма-ИФН значительно отставал.

Основными продуцентами ИФН-альфа являются В-лимфоциты, макрофаги, моноциты, а ИФН-гамма - естественные киллеры и Т-лимфоциты. Тип ИФН, интенсивность продукции и направленность действия ИФН зависят от функционального состояния иммунной системы, то есть интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ) отражает иммунологическую реактивность организма in situ (2, 5, 6). Значительное снижение содержания CD3+, CD4+-клеток на всем протяжении ГЛПС и выраженное угнетение продукции ИФН-гамма по сравнению с синтезом ИФН-альфа в ИРЛ свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицита с преимущественным вовлечением Т-звена иммунитета, что обосновывает необходимость ИФН-терапии.

При тяжелой форме ГЛПС к окончанию лечения вифероном в основной группе титры циркулирующего ИФН достоверно повышались. Однако высокие показатели сывороточного ИФН в обеих группах сохранялись и в периоде реконвалесценции (табл.5).

Сохранение высоких титров циркулирующего ИФН в крови в периоде ранней реконвалесценции свидетельствует о незавершенности патологического процесса.

Исходные показатели альфа-ИФН в ИРЛ в сравниваемых группах при тяжелой форме ГЛПС были существенно ниже, чем при среднетяжелой форме болезни. В периоде полиурии в основной группе уровень вирусиндуцированной ИРЛ стал достоверно выше, чем в группе сравнения. Такая тенденция сохранялась и в периоде выздоровления, хотя значения стимулированного альфа-ИФН даже в основной группе не достигли нормы. Показатели гамма-ИФН в ИРЛ в обеих группах при тяжелой форме ГЛПС были значительно ниже, чем при среднетяжелой форме болезни. К окончанию ИФН-терапии в основной группе уровень митогениндуцированного гамма-ИФН стал достоверно выше, чем в группе сравнения, но значительно отставал от нормы. И в периоде реконвалесценции значения стимулированного гамма-ИФН не достигли уровня здоровых лиц, хотя были достоверно выше, чем в контрольной группе (табл.5).

При тяжелой форме ГЛПС отмечалось более выраженное угнетение способности лимфоцитов продуцировать как альфа-, так и гамма-ИФН, что отражает более глубокое подавление функциональной активности лимфоцитов, моноцитов.

Раннее применение виферона (до 4-5 дня болезни) - на стадии вирусемии способствовало значительному возрастанию альфа- и гамма-ИФН-продуцирующей способности лимфоцитов и повышению титров циркулирующего ИФН в крови в разгар болезни, тем самым осуществлялось противовирусное действие препарата.

Клиническим эквивалентом противовирусного и иммуномодулирующего эффектов виферона явились достоверное укорочение длительности лихорадки и других проявлений интоксикации, ослабление почечного, геморрагического синдромов, предупреждение развития таких осложнений, как ОПН, ДВС-синдром.

Примеры конкретного применения предлагаемого способа лечения

Пример 1

Больной Р., 28 лет, находился на стационарном лечении в 10-м отделении КИБ №4 г. Уфы с 5 сентября по 27 сентября 2001 года. Клинический диагноз: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, средней степени тяжести. Диагноз подтвержден серологическим методом (РНИФ), выявлено нарастание титра специфических антител к вирусу ГЛПС в парных сыворотках 1:256-1:1024.

Больной поступил в стационар на 4-й день болезни. В анамнезе: заболевание началось остро, с повышения температуры тела до 39°С, озноба, ломоты в теле, головной боли. На 3-й день болезни появились тупые боли в поясничной области, тошнота, нарастала слабость. Дома принимал жаропонижающие. В этот день обратился к врачу и 5 октября (4-й день болезни) госпитализирован.

Эпидемиологический анамнез: часто выезжал на садовый участок, где наблюдались среди соседей случаи заболевания ГЛПС. Переохлаждений не было. В анамнезе хронических заболеваний нет.

При объективном обследовании в момент поступления в стационар - состояние больного тяжелое, в сознании, выраженная интоксикация, температура тела 38,8°С. Кожа лица, шеи, верхней половины туловища гиперемирована, инъекция сосудов склер. Энантема на мягком небе, на боковых поверхностях туловища необильная петехиальная сыпь.

Дыхание везикулярное, тоны сердца приглушены, тахикардия до 92 ударов в минуту, А/Д - 120/80 мм рт.ст. При пальпации живота - умеренная болезненность в подложечной области, в области проекции почек. Выраженная болезненность при поколачивании поясничной области.

Больному назначена инфузионная терапия - гипертонический раствор глюкозы, аскорбиновая кислота, десенсибилизирующие препараты. С 6 сентября (на 5-й день болезни) больному назначен виферон ректально по 1 млн. ME (1 свеча) 2 раза в день в течение 5 дней, далее 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала интерферонотерапии.

6 сентября состояние больного оставалось тяжелым, сохранялась температура до 38,9°С, боли в поясничной области, отмечалось уменьшение количества мочи. На следующий день температура снизилась до 37,5°С, а с 8 сентября - нормализовалась. Постепенно уменьшались проявления интоксикации болевого синдрома. Суточный диурез 6 сентября составил 750 мл, 7 сентября - 800 мл, 9 сентября - 900 мл, а 10 сентября - около 2 л, затем развивалась полиурия - до 3,5 л, которая держалась 4 дня. Период восстановленного диуреза протекал нормально, без осложнений и больной был выписан в удовлетворительном состоянии.

Лабораторные данные от 6 сентября.

Общий анализ крови – гемоглобин - 162 г/л, эритроциты 5,3×10 ⁹/л, лейкоциты 6,5×10⁹/л, палочкоядерные - 3%; сегментоядерные - 70%, лимфоциты - 13%, эозинофилы - 2%, моноциты - 12%, тромбоциты - 130×10⁹/л, СОЭ - 5 мм/ч, ПТИ - 89%, время свертывания крови 4 мин.

Биохимический анализ крови: креатинин - 132 мкмоль/л, мочевина - 8,2 моль/л, АЛТ - 26 ЕД/л, АСТ - 30 ЕД/л, билирубин общий - 5,8 мкмоль/л, тимоловая проба - 5 ед. Общий анализ мочи: относительная плотность - 1018, белок - 0,66%, цилиндры - гиалиновые, единичные.

8 сентября (7-й день болезни) - креатинин - 280 мкмоль/л, мочевина - 14,1 ммоль/л, в общем анализе мочи - относительная плотность - 1010, белок - 3,3%, эритроциты 0-1 в поле зрения. 16 сентября - креатинин крови - 110 мкмоль/л, мочевина - 6,0 ммоль/л. Общий анализ мочи: относительная плотность - 1014, белок отрицательный, эпителий - 0-1 в поле зрения. Через 10 дней (16 сентября) - креатинин крови - 110 мкмоль/л, мочевина - 14,1 ммоль/л; в анализе мочи - относительная плотность - 1014, белок отрицательный, эпителий - 0-1 в поле зрения.

Показатели иммунитета:

В олигурический период: CD3 - 43,4%, CD4 - 28%, CD8 - 27%, В-лимфоциты - 17,5%, фагоцитарный индекс - 48%. В полиурический период (к концу лечения вифероном): СD3 - 52,5%, СD4 - 37%, СD8 - 33%, В-лимфоциты - 17,5%, фагоцитарный индекс - 62%. В периоде реконвалесценции: CD3 - 56%, CD4 - 40%, CD8 - 36%, В-лимфоциты - 15%, фагоцитарный индекс - 56%.

Показатели интерферонового статуса:

В олигурический период: сывороточный ИФН - 81 МЕ/мл, альфа-ИФН - 138 МЕ/мл, гамма-ИФН - 15 ЕД/мл. В полиурический период (к концу лечения вифероном): сывороточный ИФН - 95 МЕ/мл, альфа-ИФН - 175 МЕ/мл, гамма-ИФН - 30 ЕД/мл. В период реконвалесценции: сывороточный ИФН - 65 МЕ/мл, альфа-ИФН - 260 МЕ/мл, гамма-ИФН - 58 ЕД/мл.

Как следует из приведенного наблюдения, раннее назначение виферона (на 4-й день болезни) в комплексной терапии больного среднетяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания, на динамику субпопуляций лимфоцитов и показателей интерфероногенеза.

Пример 2

Больной К., 38 лет, история болезни №8235, находился на стационарном лечении в КИБ №4 г. Уфы с 6 сентября по 1 октября 2001 года.

Клинический диагноз: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, тяжелая форма.

Осложнение: Токсико-инфекционный шок II степени, ДВС-синдром.

Диагноз верифицирован серологически в реакции непрямой иммунофлюоресценции: в парных сыворотках нарастание титра антител к вирусу ГЛПС 1:16-1:1024.

Поступил на 3-й день болезни. Заболел остро с повышения температуры тела до 40°С, озноба, ломоты, боли в пояснице. В день поступления в стационар наступило ухудшение остроты зрения, было кратковременное носовое кровотечение. По направлению участкового врача больной госпитализирован в КИБ № 4. В эпиданамнезе - часто выезжал на садово-огородный участок в Демском районе, были случаи заболевания среди соседей.

Жалобы при поступлении: ломота в теле, боли в пояснице, слабость, головокружение, головная боль, ухудшение зрения, тошнота, лихорадка.

При объективном осмотре состояние тяжелое. Больной вялый. Гиперемия лица, шеи, верхней половины грудной клетки, кровоизлияния в склеры, на коже груди - петехиальная сыпь. В легких ослабленное везикулярное дыхание, частота дыхания - 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, пульс - 110 ударов в минуту, А/Д - 100/70 - 90/70 мм рт.ст.

Язык сухой, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, болезненный в проекции почек. Симптом поколачивания по поясничной области положительный с обеих сторон.

Учитывая тяжесть состояния, больной госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Назначена инфузионная терапия - 10% раствор глюкозы с инсулином, 4% раствор бикарбоната натрия, преднизолон 90 мг внутривенно, капельно, реополиглюкин 400 мл с биопробой. С 7 сентября (на 4-й день болезни) назначен виферон ректально по 1 млн. ME 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе на 8, 11, 14, 17, 20 дни от начала лечения препаратом.

Лабораторные данные от 6 сентября: гемоглобин 159 г/л, эритроциты - 4,9×10¹²/л, лейкоциты 6×10⁹/л, СОЭ - 20 мм/ч, тромбоциты 90×10⁹/л, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 76%, лимфоциты - 20%. Общий анализ мочи - относительная плотность - 1035, белок - 3,3%, эритроциты - 4-6 в поле зрения, цилиндры - в большом количестве. Креатинин в крови - 130 мкмоль/л, мочевина - 9,3 ммоль/л.

7 сентября состояние больного оставалось тяжелым, наблюдалась гипотензия - 80/70 мм рт.ст., суточный диурез составил 450 мл. Через 2 дня от начала лечения вифероном (9 сентября) температура тела снизилась до 37°С, на следующий день нормализовалась. Суточный диурез составил 350 мл. Наблюдалась рвота до 3 раз в день, боли в животе, пояснице, анорексия, сухость во рту. В стационаре длительность лихорадки составила 4 дня, олигоанурии - 4 дня. Максимальный уровень азотемии отмечался 13 сентября (10-й день болезни) и составил: креатинин в крови - 500 мкмоль/л, мочевина - 22 ммоль/л. Суточный диурез в этот день уже достиг 3 л.

После терапии вифероном лабораторные показатели были следующие:

Общий анализ крови: гемоглобин - 122 г/л, эритроциты - 3,8×10¹²/л, лейкоциты - 8,8×10⁹/л, СОЭ - 15 мм/ч, тромбоциты - 210×10⁹/л; лимфоциты - 42%, палочкоядерные - 4%. Общий анализ мочи: относительная плотность - 1005, белок - 0,003%, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эритроциты - 0-1 в поле зрения. Уровень креатинина в крови - 80 мкмоль/л, мочевины - 5 ммоль/л.

Данные иммунограммы:

Олигурический период: CD3 - 42%, CD4 - 26%, CD8 - 26%, В-лимфоциты - 13%, фагоцитарный индекс - 48%. Полиурический период: CD3 - 52%, CD4 - 34%, CD8 - 35%, В-лимфоциты 19%, фагоцитарный индекс - 59%. Период реконвалесценции: CD3 - 56%, CD4 - 41%, CD8 - 36%, В-лимфоциты - 16%, фагоцитарный индекс - 56%.

Показатели интерферонового статуса:

В олигурический период: сывороточный ИФН - 54 МЕ/мл, альфа-ИФН - 98 МЕ/мл, гамма-ИФН - 9 ЕД/мл. В полиурический период: сывороточный ИФН - 84 МЕ/мл, альфа-ИФН - 146 МЕ/мл, гамма-ИФН - 21 ЕД/мл. В период реконвалесценции: сывороточный ИФН - 77 МЕ/мл, альфа-ИФН - 212 МЕ/мл, гамма-ИФН - 46 ЕД/мл.

Как видно из приведенного примера, назначение виферона в комплексном лечении больного тяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания, показатели клеточного иммунитета и ИФН статуса. Выявленный положительный клинический эффект при применении виферона позволяет патогенетически обосновать целесообразность применения виферона в комплексной терапии больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС.

Таким образом, предлагаемое изобретение, характеризующееся специальной разработкой эффективных доз и режимов введения виферона в зависимости от стадии течения ГЛПС, является эффективным способом использования препарата ИФН при этом вирусном заболевании, приводящим к нормализации основных систем, участвующих в патогенезе ГЛПС. Способ достаточно прост в использовании и может быть рекомендован для широкой клинической практики.

Источники информации

1. Иванов К.С., Кошиль О.И., Петрушко Ю.М. Применение реаферона в комплексной терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом //Воен. мед. журн. - 1994. - №1. - 46-47.

2. Мавзютова Г.А., Фазлыева P.M., Бобкова Е.В. и др. Интерферон в комплексном лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом //Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - пути решения проблемы. Сб. ст. - Уфа, 1995. - С.76-80.

3. Мавзютова Г.А., Фазлыева P.M., Бобкова Е.В. Иммунологические эффекты альфа-интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиологии. - 1996. - №6. - С.80-81.

4. Малиновская В.В. Ректальные свечи и устройство для их введения: Патент Российской Федерации №2024253 под названием "Виферон", приоритет от 27.03.1991 г.

5. Морозов В.Г. Клинико-иммунологические аспекты прогнозирования и лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом с учетом функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов и циркулирующих иммунных комплексов. Автореф. дис....канд.мед.наук. - Л., 1993. - 21 с.

6. Покровский В.И., Змызгова А.В., Мурзабаева Р.Т. и др. Изучение переносимости, реактогенности и токсигенности реаферона на здоровых добровольцах // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиологии. - 1988. - №3. - С.37-39.

7. Рябов В.И. Геморрагическая лихорадка // Российский мед. журн. - 1998. - №6. - С.38-44.

8. Янбаев Б.Ш. Комплексная клинико-иммунологическая характеристика больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Уфа, 1997. - 15 с.

9. Hi En Qui, Monto Ho, Myron S. Cohen et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome: treatment with recombinant alfa-2-interferon // J.Infect.Dis. - 1987. - V.155. N5. - P.1047-1051.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, в частности к лечению ГЛПС. Способ включает стандартную терапию и дополнительное введение виферона. В ранние сроки заболевании – на стадии вирусемии, виферон вводят ежедневно по 1 млн. МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Затем продолжают введение виферона 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии. Способ приводит к нормализации основных систем, участвующих в патогенезе ГЛПС. 5 табл.

Способ лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом, включающий стандартную терапию заболевания и дополнительное введение препарата рекомбинантного интерферона-альфа2, отличающийся тем, что в качестве препарата интерферона используют виферон, который вводят в ранние сроки заболевания – на стадии вирусемии ежедневно по 1 млн МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 ч, затем продолжают введение виферона 1 раз в 3 дня в той же суточной дозе в течение всего периода полиурии.