УПАКОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ИЛИ ОПОСРЕДУЕМЫХ ЗАРАЖЕНИЕМ HELICOBACTER PYLORI Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K31/417 A61K31/4184 A61K31/4439 A61K31/7048 A61P1/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Более конкретно оно касается разработки препарата для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых Helicobacter pylori.

Установлено, что Helicobacter pylori - патогенная бактерия, открытая в 1982 г. , является причиной язвы желудка и дуоденальной язвы у людей. В клинических испытаниях показано, что уничтожение микроорганизмов приводит в результате к излечению язвы и к низкой частоте рецидивов. Хотя рост микроорганизмов Helicobacter in vitro ингибируют многочисленные антибактериальные средства, эти средства, как правило, не приводят к успеху при испытаниях на людях и животных in vivo, когда вводятся как отдельные средства.

Наиболее эффективным является комплексный подход к решению проблемы. Он подразумевает одновременное использование нескольких препаратов, обладающих различным механизмом действия, но блокирующих развитие Helicobacter pylori.

Известен набор лекарственных средств для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний человека или животного, отличающийся тем, что этот набор содержит ранитидинвисмутцитрат и один или более антибиотиков, ингибирующих Helicobacter pylori, для одновременного, раздельного или последовательного введения (RU 2116071 С1 27.07.98, Глэско Груп Лимитед). Антибиотики выбирают из метронидазола, тетрациклина, амоксициллина, цефуроксимаксетила, кларитромицина и смеси двух или более из них. При этом набор представляет многоконтейнерную упаковку, в которой один из контейнеров содержит ранитидинвисмутцитрат, а другой (другие) контейнер (ы) содержат один или более антибиотиков. Ранитидинвисмутцитрат предпочтительно принимают совместно с одним или двумя антибиотиками, но в особо тяжелых случаях могут понадобиться и три антибиотика. Антибактериальная активность ранитидинвисмутцитрата против Helicobacter организмов существенно повышается за счет совместного введения этого соединения с одним или более антибиотиками.

Наиболее близким аналогом к предложенному изобретению является лекарственная форма для перорального введения, включающая чувствительный к воздействию кислоты ингибитор протонного насоса вместе с по крайней мере одним антибактериальным соединением и необязательно наполнителем (RU 96120184 А, 20.01.99, Астра Актиеболаг). Ингибитором протонного насоса может являться омепразол, лансопразол, а антибактериальным соединением является амоксициллин, кларитромицин, метронидазол. Препарат может быть выполнен в форме таблеток, капсул. При этом таблетки содержат восприимчивый к воздействию кислоты ингибитор протонного насоса в виде сферических гранул, имеющих энтеросолюбильное покрытие, спрессованных вместе с антибактериальными гранулами, причем прессование этих сферических гранул вместе с антибактериальными гранулами и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми наполнителями не оказывает заметного влияния на кислотостойкость отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем сферических гранул. Препарат может быть выполнен в форме капсул, которые заполняют вышеописанными гранулами. К недостаткам представленного препарата следует отнести объединение в одной таблетке или капсуле веществ, оказывающих неблагоприятное влияние друг на друга. Так, омепразол и лансопразол не стабильны в кислой среде. Антибактериальный компонент влияет на кислотостойкость омепразола и лансопразола. Для избежания взаимодействия омепразола и лансопразола с антибактериальным компонентом предлагается гранулы омепразола и лансопразола покрыть энтеросолюбильным защитным покрытием (оболочкой). В связи с этим гранулы омепразола и лансопразола имеют сложное строение: сердцевина, покрытая ингибитором протонного насоса, с нанесением энтеросолюбильного покрытия. При этом энтеросолюбильная оболочка не позволяет полностью избежать взаимодействия действующих веществ, и, как следствие, имеет место снижение активности омепразола и лансопразола в фармацевтической композиции. Кроме того, нами было обнаружено, что объединение в одной таблетке метронидазола и кларитромицина ослабляет потенциирующий эффект.

Задачей предложенного изобретения является создание высокоэффективного комбинированного лекарственного препарата, направленного на лечение и профилактику желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых Helicobacter pylori, характеризующегося раздельным расположением действующих веществ, соответствующего всем фармакопейным требованиям, стабильного при хранении. Применение данного препарата позволяет избежать возникновения повторного инфицирования пациента. Препарат обладает простотой использования.

Поставленная задача решается созданием фармацевтического комбинированного препарата для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых Helicobacter pylori, характеризующегося тем, что он включает два отделения, расположенных раздельно в одной упаковочной единице и предназначенных для раздельного введения во времени, каждое из которых состоит из трех секций, включающих омепразол или лансопразол, тинидазол или метронидазол, кларитромицин, предназначенные для совместного одновременного или последовательного перорального введения.

Такое сочетание лекарственных препаратов обеспечивает наилучшую эффективность лечения язвенной болезни. При использовании предлагаемого препарата для лечения заболеваний, вызываемых или опосредуемых Helicobacter pylori, удается избежать повторного инфицирования. Так, омепразол является высокоэффективным противоязвенным средством, ингибитором желудочной секреции. Действие препарата связано с его способностью ингибировать Н+/К+-АТФазу секреторной мембраны периетальных клеток и блокировать активность "протонного насоса". Кроме того, обладая высокой липофильностью, препарат легко проникает в париентальные клетки слизистой оболочки желудка, концентрируется в них и оказывает цитопротекторное действие (защищает слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки).

Лансопразол - противоязвенное средство. Действие его аналогично действию омепразола. Действуя в конечной фазе секреции соляной кислоты в желудке, лансопразол уменьшает кислотопродукцию, независимо от природы стимулирующего фактора.

Метронидазол высокоэффективен в отношении Helicobacter pylori. Метронидазол широко применяют для лечения острого и хронического трихомоноза, назначают также при лямблиозе и амебиазе, кожном лейшманиозе. В последние годы метронидазол стали широко применять для лечения гастродуоденальных язв, ассоциированных с Helicobacter pylori.

Тинидазол по структуре и действию близок к метронидазолу.

Кларитромицин - антибиотик из группы макролидов - является полусинтетическим производным эритромицина. Оказывает противомикробное действие, высокоэффективен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Предложенные сочетания компонентов обеспечивают синергический антибактериальный эффект против Helicobacter pylori in vitro и in vivo в опытах на белых беспородных мышах. Так, например, при исследовании комбинаций in vivo совместное применение трехкомпонентной системы обеспечивает уровень антибактериальной активности против Helicobacter pylori, который выше уровня демонстрируемого активными ингредиентами по отдельности.

Методика определения синергизма in vivo. Мышей, нативно зараженных Helicobacter pylori, обрабатывали либо сочетанием трех представленных выше компонентов, либо одним из приведенных компонентов (например, одним из: омепразол, метронидазол, кларитромицин). Соединения давали дважды в день в течение 20 дней. Интервал между приемами - 12 часов. Кажущуюся частоту колонизации определяли по желудочным антральным биопсиям, полученным при эндоскопии до, во время и после терапевтической фазы. Культуроположительная биопсия означала, что Helicobacter pylori еще колонизирует. Сочетание трех компонентов показало превосходство по сравнению с отдельным действием приведенных активных веществ. Отдельно взятые вещества не приводили к полному уничтожению инфекции, но лишь подавляли инфекцию, наблюдались последующие рецидивы (таблица).

Все действующие компоненты расположены в отдельных секциях, позволяющих избежать взаимодействия веществ. При этом обеспечивается максимальная кислотостойкость омепразола и лансопразола.

Предложенный препарат имеет определенное расположение компонентов в упаковочной единице (см. чертеж). Лекарственная форма включает три основных компонента, помещенных в отдельные секции (верхний или нижний ряд, представленный на чертеже):
1. омепразол или лансопразол (Н2-блокатор противоязвенного типа),
2. тинидазол или метронидазол (антибактериальный компонент, эффективный в отношении Helicobacter pylori),
3. кларитромицин (антибиотик).

Прием препарата осуществляют следующим образом.

Одновременно принимают три компонента из перечисленной группы 1, 2, 3 (из верхнего или нижнего ряда). Интервал между приемами составляет около 12 часов. Целесообразно осуществлять утренний и вечерний приемы. Для удобства использования пациентом различные препараты могут быть размещены в секциях, имеющих различную цветовую окраску.

Активные соединения могут вводиться одни, но могут вводиться и в смеси с фармацевтическими носителями и наполнителями, выбираемыми с учетом общепринятой фармацевтической практикой: крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, аэросил, карбонат кальция, стеарат кальция, магния, стеариновая кислота, тальк, отдушки, красители, подслащивающие агенты и прочее. Они могут быть выполнены в форме таблеток или капсул, полученных принятыми в химико-фармацевтической промышленности методами.

Упаковка может быть, например, в металлической или пластиковой фольге, в блестящей упаковке, блистер. Могут быть предложены мультиупаковки (или двойные упаковки).

Дозы, в которых можно вводить указанные вещества, зависят от природы и степени серьезности заболевания, их необходимо варьировать в зависимости от возраста и веса пациента.

В рамках предложенного изобретения дозы активных компонентов составляют, г/ед. дозы:
Омепразол - 0,01 - 0,04
Лансопразол - 0,015 - 0,06
Тинидазол - 0,15 - 1,0
Метронидазол - 0,1 - 0,50
Кларитромицин - 0,25 - 0,5
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.

Фармацевтический препарат включает следующие действующие вещества:
Лансопразол (капсулы)
Тинидазол (таблетки)
Кларитромицин (таблетки)
Пример 2.

Фармацевтический препарат включает следующие действующие вещества:
Омепразол (капсулы)
Тинидазол (капсулы)
Кларитромицин (капсулы)
Пример 3.

Фармацевтический препарат включает следующие действующие вещества:
Лансопразол (капсулы)
Метронидазол (таблетки)
Кларитромицин (таблетки)
Пример 4.

Фармацевтический препарат включает следующие действующие вещества:
Омепразол (капсулы)
Метронидазол (таблетки)
Кларитромицин (таблетки)
Пример 5.

В предложенных сочетаниях примеров 1-4 капсулы могут быть заменены на таблетки и наоборот.

Предложен фармацевтический комбинированный препарат для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых Helicobacter pylori, характеризующийся тем, что он включает два ряда лекарственных средств, расположенных раздельно в одной упаковочной единице, включающих омепразол или лансопразол, тинидазол или метронидазол, кларитромицин, предназначенные для совместного одновременного или последовательного перорального введения. Предложенные сочетания компонентов обеспечивают синергический антибактериальный эффект против Helicobacter pylori in vitro и in vivo в опытах на белых беспородных мышах. Кроме того, применение препарата позволяет избежать повторного инфицирования. Расположение активных компонентов в упаковке обеспечивает максимальную кислотостойкость омепразола и лансопразола, а также удобство ее использования пациентом. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. , 1 ил.

1. Упаковка лекарственных средств для лечения или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, вызываемых или опосредуемых заражением Helicobacter pylori в виде блистера, содержащего лекарственные средства, отличающаяся тем, что в блистере лекарственные средства расположены в два ряда, помещены раздельно и представляют омепразол или лансопразол, тинидазол или метронидазол и кларитромицин. 2. Упаковка по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственные средства выполнены в форме таблеток или капсул.