ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТ HELICOBACTER PYLORI Российский патент 2018 года по МПК A61K9/54 A61K31/43 A61K31/4439 A61K31/4747 A61P31/04 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет по временной заявке США с серийным номером 61/764385, поданной 13 февраля 2013 года, и по временной заявке США с серийным номером 61/764401, поданной 13 февраля 2013 года, полное содержание каждой из которых включено в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Аспекты изобретения относятся к композициям и способам для лечения и/или предупреждения рецидива нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori), и к способам их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Исторически, Helicobacter pylori (H. pylori) было трудно устранить с использованием известных химиотерапевтических средств. Хотя многие антибиотики могут подавлять рост H. pylori in vivo, их концентрация в слизистой оболочке оказывается недостаточной и проникновение в обычную слизистую оболочку желудка является низким. Более того, часто существует более одного инфекционного агента в слизистой оболочке и, таким образом, чувствительность различных бактерий может варьировать в пределах одного пациента и в пределах одной области слизистой оболочки. Таким образом, разработка адекватных способов устранения хронической инфекции H. pylori in vivo является трудной.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рамках настоящего изобретения предусматриваются единичные пероральные твердые дозированные формы, содержащие первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, имеющую, по меньшей мере, два антибиотика, и вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, имеющую ингибитор протонного насоса. Единичную пероральную твердую дозированную форму в соответствии с некоторыми аспектами изобретения можно использовать для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией H. pylori, или для предупреждения рецидива нарушений, ассоциированных с инфекцией H. pylori.

В соответствии с некоторыми аспектами фармацевтическая композиция содержит:

(1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере два антибиотика;

(2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие, где покрытие выполнено так, чтобы оно удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворения в устройстве с корзинкой:

(a) высвобождение не более 10% ингибитора протонного насоса в течение 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин.; и

(b) высвобождение не менее 75% ингибитора протонного насоса в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии; и

(3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая и вторая дозированные композиции.

В некоторых вариантах осуществления покрытие во второй дозированной композиции может быть выполнено так, чтобы гарантировать, что высвобождение ингибитора протонного насоса задерживается на от 120 до по меньшей мере 240 минут после перорального введения.

В некоторых вариантах осуществления первая и вторая дозированные композиции могут быть в форме минитаблеток. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в пероральной твердой дозированной форме. Например, фармацевтическая композиция может быть в форме капсулы, таблетки в форме капсулы, гранул, порошка, таблетки или пакета.

В некоторых вариантах осуществления первая дозированная композиция может содержать амоксициллин и ансамицин, их производные или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Ансамицин может содержать рифампицин, рифабутин, их производные, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления во второй дозированной композиции ингибитор протонного насоса представляет собой один из омепразола, пантопразола, ланзопразола, илапразола, дексланзопразола, эзомепразола и рабепразола, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления вторая дозированная композиция может содержать задерживающее средство. Задерживающее средство может представлять собой одно из альгината натрия, глицерилмоностеарата, глицерилдистеарата, форм акриловой кислоты, форм целлюлозы или их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 70% по меньшей мере двух антибиотиков могут высвобождаться через от 5 до 120 минут после перорального введения. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 70% ингибитора протонного насоса может высвобождаться через от 120 до 240 мин после перорального введения.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать рифабутин, амоксициллин и омепразол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соотношение амоксициллина и рифабутина может находиться в диапазоне от 10 до 40. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соотношение амоксициллина и омепразола может находиться в диапазоне от 20 до 40.

В некоторых вариантах осуществления первая и вторая дозированные композиции дополнительно могут включать наполнитель, дезинтегрирующее средство, связующее средство, поверхностно-активное вещество, подщелачивающее средство, смазывающее средство или их комбинации. Наполнитель может представлять собой один из лактозы, целлюлозы, крахмала, фосфата кальция, карбоната кальция, сахара или их комбинаций. Дезинтегрирующее средство может представлять собой одно из натрий кроскармеллозы, карбоксиметилцеллюлозы, натрий крахмала гликолята, кросповидона или их комбинаций. Связующее вещество может представлять собой одно из крахмала, целлюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой смолы, альгиновой кислоты, агара или их комбинаций. Поверхностно-активное вещество может представлять собой одно из лаурилсульфата натрия, полиоксиэтилена полиоксипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, поливинилкапролактама - поливинилацетата - полиэтиленгликоля, макроголглицерина гидроксистеарата или их комбинаций. Подщелачивающее средство может представлять собой одно из меглумина, карбоната кальция, сульфата натрия, бикарбоната натрия или их комбинаций. Смазывающее вещество может представлять собой одно из стеарата магния, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената или их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно может содержать наружное покрытие. Покрытие может содержать полимер, поверхностно-активное вещество, пластификатор, замутнитель, подщелачивающее средство или их комбинацию.

В соответствии с некоторыми аспектами изобретения, фармацевтическая композиция содержит первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую 250 мг амоксициллина и 12,5 мг рифабутина, их производные или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую 10 мг омепразола, его производных или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

В некоторых вариантах осуществления вторая дозированная композиция может содержать наружный защитный слой, кишечнорастворимую оболочку и внутренний защитный слой для защиты ингибитора протонного насоса от кишечнорастворимой оболочки.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является стабильной при стандартных условиях комнатной температуры и влажности.

Некоторые аспекты изобретения относится к способу лечения, причем способ включает пероральное введение дозы фармацевтической композиции в единичной твердой дозированной форме, где фармацевтическая композиция содержит (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую 12,5 мг рифабутина и 250 мг амоксициллина, их производных или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую 10 мг омепразола, его производных и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и покрытие, где покрытие выполнено так, чтобы оно в достаточной степени удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворимости в устройстве с корзинкой: (a) высвобождение не более чем 10% омепразола в течение 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин. и (b) высвобождение не менее 75% омепразола в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая и вторая композиции, где на первой стадии введения доза включает 50 мг рифабутина, 1000 мг амоксициллина и 40 мг омепразола, и ее вводят три раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления можно вводить вплоть до 3500 мг амоксициллина каждые сутки. В некоторых вариантах осуществления можно вводить вплоть до 4500 мг амоксициллина каждые сутки. В некоторых вариантах осуществления вплоть до 300 мг рифабутина можно вводить каждые сутки.

В некоторых вариантах осуществления способ может включать лечение пациента в течение по меньшей мере 7 суток, по меньшей мере 10 суток, по меньшей мере 14 суток. В некоторых вариантах осуществления способ лечения обеспечивает частоту устранения H. pylori более 80%, более 85%, более 90%, более 95%. В некоторых вариантах осуществления лечение пациента в течение по меньшей мере 14 суток обеспечивает частоту устранения H. pylori более 84%.

Аспекты изобретения относится к фармацевтической композиции и к способу лечения с использованием фармацевтической композиции. Такие композиции и способы можно использовать для оптимизации эффективности устранения, переносимости лечения и схемы дозирования у пациента.

Аспекты изобретения относятся к эффективной терапии лекарственным средством, составленным так, чтобы оно имело оптимальные фармакокинетические свойства для доставки активных фармацевтических ингредиентов.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин или его производные и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) среднюю C_max 87 нг/мл; (b) геометрическое среднеквадратическое значение 85 нг/мл; (c) среднюю AUC_0-24 1320 нг.ч/мл; и (c) среднее Tmax 16,50 x, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин или его производные и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) среднюю C_max в диапазоне от 60 нг/мл до 113 нг/мл; (b) геометрическое среднеквадратическое значение в диапазоне от 55 нг/мл до 110 нг/мл; (c) среднюю AUC_0-24 в диапазоне от 800 нг.ч/мл до 1850 нг.ч/мл; и (c) среднее Tmax в диапазоне от 14 ч до 19 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин или его производные и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) соотношение C_max и C_min менее 57,8; и (b) среднее Tmax 16,50 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

В некоторых вариантах осуществления первая дозированная композиция может содержать 250 мг амоксициллина и 12,5 мг рифабутина или их производных и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и где вторая дозированная композиция может содержать 10 мг омепразола или его производных и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую 250 мг амоксициллина и 12,5 мг рифабутина или их производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где первая сердцевина дозировки содержит обеспечивает при введении рифабутина в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) среднюю C_max 87 нг/мл; (b) геометрическое среднеквадратическое значение 85 нг/мл; (c) среднюю AUC_0-24 1320 нг.ч/мл (c) среднее Tmax 16,50 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Описанные в настоящем описании варианты осуществления далее пояснены с помощью чертежей. Чертежи не обязательно приведены в масштабе, вместо этого акцент сделан на иллюстрацию принципов описанных в настоящем описании вариантов осуществления.

На фиг.1 иллюстрируется линейный профиль средних значений для рифабутина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. Лечение 1 соответствует введению 4 капсул с разовой дозой, содержащей 12,5 мг рифабутина/250 мг амоксициллина/10 мг омепразола, проводимому три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалами 8 часов для общей суточной дозы 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола. Лечение 2 соответствует сопутствующему введению рифабутина, амоксициллина и омепразола для общей суточной пероральной дозы 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола. При лечении 2 150 мг рифабутина вводили один раз утром. Две капсулы по 500 мг амоксициллина и одну капсулу 40 мг омепразола вводили три раза в сутки, утром, днем и вечером с интервалом 8 часов.

На фиг.2 иллюстрируется логарифмический профиль средних значений для рифабутина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и лечения 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

На фиг.3 иллюстрируется линейный профиль средних значений для амоксициллина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

На фиг.4 иллюстрируется логарифмический профиль средних значений для амоксициллина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

На фиг.5 иллюстрируется линейный профиль средних значений для омепразола при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

На фиг.6 иллюстрируется логарифмический профиль средних значений для омепразола при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием сопутствующего введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

Хотя описанные выше чертежи иллюстрируют описанные в настоящем описании варианты осуществления, также предусматриваются другие варианты осуществления, как указано в обсуждении. В настоящем описании представлены иллюстративные варианты осуществления для пояснения, но не для ограничения. Специалистами в данной области могут быть установлены многочисленные другие модификации и варианты осуществления, которые входят в объем и сущность принципов описанных в настоящем описании вариантов осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Helicobacter pylori представляет собой распространенный и важный передающийся (от человека к человеку) бактериальный патоген человека, обычно оральным путем. Helicobacter pylori (H. pylori) представляет собой грамотрицательную микроаэрофильную палочку, которая может обитать в слизистых оболочках. выстилающих желудок человека или других животных.

Распространенность этой инфекции варьирует по всему миру от только 10% в некоторых развитых западных странах до свыше чем 80% среди нуждающихся популяций во многих развивающихся странах. Согласно оценке Всемирной организации здравоохранения (WHO), H. pylori присутствует приблизительно в половине мировых популяций, в то время как согласно оценке Centers for Disease Control and Prevention (CDC), всего 30-40% американцев являются носителями инфекции, причем наибольшими являются показатели распространенности в миноритарных подгруппах.

Основной проблемой H. pylori в качестве инфекционного агента является то, что этот агент может быть постоянно инфекционным на протяжении начальной, клинически латентной и часто бессимптомной стадии, и он может индуцировать картину воспаления желудка по типу обострения хронического процесса, что приводит к нарушению физиологии желудка и прогрессирующему повреждению слизистой оболочки желудка. Кроме того, этот агент может вызывать тяжелые патологические эффекты и клинические осложнения у инфицированных пациентов.

У пациентов с инфекциями H. pylori может присутствовать мягкая диспепсия. Одной из основных текущих причин для исследования на H. pylori является присутствие диспепсии, поскольку многие обусловленные H. pylori заболевания ассоциированы с этим симптомом. Кроме того, было показано, что более 50% пациентов с диспепсией без признаков язвенной болезни (неязвенная диспепсия или функциональная диспепсия) инфицированы H. pylori и имеют риск прогрессирования повреждения слизистой оболочки желудка.

Персистирующая инфекция H. pylori устойчиво ассоциирована с хроническим активным гастритом, пептической язвой, неязвенной диспепсией, GERD, язвой желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, а также с карциномой желудка, аденокарциномой желудка и MALT-лимфомой (MALT-ома). H. pylori может персистировать в течение десятилетий или даже в течение всей жизни индивидуума, если его не устранить надлежащим лечением.

В 1994 году H. pylori был классифицирован WHO’s International Agency for Research on Cancer как агент группы 1 (канцерогенный для человека) и в настоящее время его признают основной причиной рака желудка по всему миру. Рак желудка находится среди наиболее частых злокачественных опухолей по всему миру и ассоциирован с плохим прогнозом (уровень 5-летней выживаемости только 10-15% у пациентов с развернутым заболеванием). В первой половине 20-го века рак желудка был наиболее распространенной злокачественной опухолью во многих западных странах, включая Соединенные Штаты Америки (США). По существу, идентификация и устранение H. pylori до появления преднеопластических очагов повреждения является жизненно важный, если намереваются предупредить рак желудка. Например, устранение H. pylori на популяционной основе в области, где инфекция является эндемичной (Тайвань) продемонстрировало снижение возникновения новых язв на 67%, снижение встречаемости атрофии желудка на 77% и снижение частоты рака желудка на 25%, при сравнении периода до устранения H. pylori (1995-2003) и периода устранения H. pylori (2004-2008).

Последствия инфекции H. pylori являются многочисленными и включают: диспепсию (неязвенную или функциональную), пептическую язву (язва двенадцатиперстной кишки и язва желудка), первичную B-клеточную лимфому желудка, рак желудка, дефицит витамина B12 и железодефицитную анемию.

Диспепсия (определяемая как рецидивирующая боль или дискомфорт, сосредоточенные в верхней части живота, часто связанные с приемом пищи) является частой и сложной глобальной проблемой, поражающей от 15% до 40% популяции. Согласно оценкам, вплоть до 50% неязвенных пациентов или пациентов с функциональной диспепсией инфицированы H. pylori. Устранение H. pylori на этой стадии обеспечивает значительную клиническую и экономическую пользу, включая предупреждение и излечение невыявленных пептических язв и уменьшение риска развития рака желудка.

Рак желудка является второй из наиболее распространенных злокачественных опухолей по всему миру, и он ассоциирован с плохим прогнозом (частота 5-летней выживаемости составляет только 10-15% у пациентов с развернутым заболеванием). Согласно оценкам National Cancer Institute [NCI] (Surveillance Epidemiology and End Results [SEERS]), в 2012 году у >21000 американцев будет диагностирован и почти 11000 погибнут от рака желудка (NCI 2012). В настоящее время известно, что практически все случаи рака желудка обуславливаются инфекцией H. pylori (т.е. недавние исследования подтвердили, что рак желудка развивается у пациентов, инфицированных H. pylori, но не у неинфицированных людей). Более того, показано, что устранение H. pylori останавливает естественное прогрессирование атрофического гастрита и либо устраняет, либо стабилизирует, либо снижает риск прогрессирования в рак желудка, в зависимости от присутствующих тяжести и степени повреждения, когда инфекцию H. pylori излечивают.

Польза устранения H. pylori на любой стадии инфекции H. pylori очевидна; однако понятно, что идентификация и устранение H. pylori до развития атрофического гастрита ассоциированы с наиболее положительными клиническими исходами.

Комбинированную терапию, в которой два антибиотика и антацид, такой как ингибитор протонного насоса (PPI), принимают в качестве отдельных дозированных форм, широко используют при терапии для устранения H. pylori. Однако было показано, что обычно используемая комбинированная терапия не является высокоэффективной при терапии для устранения H. pylori. Если пациенты хорошо соблюдают режим лечения, уровень устранения (>85%) может быть достигнут после лечения в течение от 7 до 14 суток. Однако основной недостаток комбинированной терапии (также известной как тройная терапия), возможно, состоит в плохом соблюдении режима лечения. Пациенты, подвергающиеся комбинированной терапии, обычно принимают в среднем 5 таблеток два раза в сутки. В стандартной тройной терапии ингибирующее хеликобактер противомикробное средство(а) и ингибитор протонного насоса (PPI) обычно вводят одновременно, например, в пределах приблизительно 1 часа друг от друга или вводят одновременно в качестве отдельных дозированных форм. Кроме того, нестабильность активных веществ в желудке пациента может приводить к плохому всасыванию и недостаточной дозировке. Более того, было показано, что некоторые штаммы H. pylori являются устойчивыми к кларитромицину или метронидазолу, которые являются стандартными противомикробными средствами, используемыми в стандартной тройной терапии, что приводит к неуспеху лечения. Кроме того, прием множества отдельных лекарственных средств в процессе терапии увеличивает риск в отношении соблюдения и выполнения режима лечения, ассоциированный с одновременным приемом лекарственных средств, и он значительно влияет на переносимость лечения и повышает вариативность.

Одобренная в настоящее время тройная комбинированная терапия часто достигает недостаточного устранения. В двух отдельных мета-анализах было продемонстрировано, что эффективность тройной терапии на основе как кларитромицина, так и метронидазола снизилась до неприемлемо низких уровней эффективности <80%.

В научных и медицинских сообществах растет единодушие в том, что одобренные в настоящее время способы терапии для устранения H. pylori более не обеспечивают достаточной терапии для более чем 20% подвергнутых лечению пациентов. Потенциальные клинические проявления инфекции H. pylori могут находиться в диапазоне от нетяжелых до угрожающих жизни болезненных состояний. Действительно, неэффективное лечение может приводить к общему увеличению бактериальной устойчивости, такому как устойчивые к кларитромицину и метронидазолу штаммы H. pylori, а также к затруднению будущих попыток лечения для устранения инфекции H. pylori и, таким образом, оно вызывает значительное медицинское и материальное обременение.

Аспекты изобретения относятся к новой высокоэффективной терапии, которая может снижать нагрузку на пациента при лечении. В некоторых вариантах осуществления способы и композиции по изобретению могут использоваться для достижения высокого уровня устранения H. pylori.

Некоторые аспекты изобретения относятся к фармацевтическим композициям для лечения нарушения, ассоциированного с инфекцией H. pylori, у индивидуума. В частности, фармацевтическая композиция представляет собой единичную дозированную форму. содержащую одно или несколько противомикробное средство(средств), такое как антибиотики или антибактериальные средства, и ингибитор протонного насоса. Аспекты изобретения относятся к фармацевтическим композициям, составленных так, чтобы они имели оптимальные фармакокинетические свойства для доставки активных веществ в единичной дозированной форме. В частности, такие фармацевтические композиции могут иметь относительно быстрое высвобождение (т.е. немедленное высвобождение) антибиотиков для обеспечения всасывания в желудке и модифицированное или отсроченное высвобождение ингибитора протонного насоса для обеспечения всасывания в кишечнике.

Полагают, что механизм действия противомикробных средств или антибиотиков в случае H. pylori, является как локальным в области инфекции в ткани желудка, так и системным, включая обратный захват противомикробных средств в ткань желудка из крови. По существу, высвобождение антибиотиков в желудке является необходимым для эффективного лечения. Однако антибиотики, как правило, являются более стабильными в мягких условиях от кислых до основных, и они могут быть чувствительными к деградации желудочной кислотой. Ингибиторы протонного насоса (PPI) представляют собой лекарственные средства, способные снижать продуцирование желудочной кислоты, например, путем ингибирования системы ферментов водород/калий аденозинтрифосфатазы в париетальных клетках желудка. Таким образом, добавление PPI, который подавляет продукцию желудочной кислоты, может увеличить внутрижелудочное значение pH, уменьшить деградацию антибиотиков, далее способствуя эффектам против H. pylori. Однако PPI являются неустойчивыми к действию кислот и могут быть чувствительными к деградации желудочной кислотой. PPI в композициях по настоящему изобретению составляют для высвобождения в кишечнике, чтобы избежать быстрой деградации в кислой среде желудка.

"Активный фармацевтический ингредиент" или API, как используют в рамках изобретения, относится к молекулярной/химической части, ответственной за терапевтический ответ у млекопитающего. API, как используют в рамках изобретения, включает его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров, сольваты (включая гидраты), полиморфы и/или сложные эфиры. Термин "соли" относится к продукту реакции соответствующей неорганической или органической кислоты или основания с формой "свободного основания или кислоты" API.

Как используют в рамках изобретения "сердцевина" или "сердцевина дозированной формы" относится к внутренним активным и неактивным фармацевтическим ингредиентам дозированной формы, формирующим фармацевтическую композицию. Как используют в рамках изобретения "дозированная композиция" относится к внутренним активным и неактивным фармацевтическим ингредиентам дозированной формы, которые формируют фармацевтическую композицию. Термины "дозированная композиция" и "сердцевина дозированной формы" могут использоваться взаимозаменяемо. Дозированная композиция в некоторых вариантах осуществления может быть покрытой. Дозированная композиция включает, но не ограничивается ими, гранулы, шарики, микрогранулы, гранулят, минитаблетку, лекарственный кристалл, и т.д., имеющие размер, как правило, в диапазоне от приблизительно 100 мкм до приблизительно 2 мм или более, включая все поддиапазоны указанного диапазона.

Как используют в рамках изобретения "инкапсулирование", или "инкапсулированный", или "осуществление инкапсулирования" относятся к покрытию средства или дозированной формы, такой как активный фармацевтический ингредиент (API), по меньшей мере одним слоем. По существу, термин "покрытие", как используют в рамках изобретения, также относится к "нанесению слоя" и "инкапсулированию", и термины "покрытие", "нанесение слоя" и "инкапсулирование" могут использоваться взаимозаменяемо. Инкапсулированный продукт может быть в форме гранулы, таблетки, минитаблетки, капсулы и т.п.

"Стабильность", или стабилизация, или стабилизированный, как используют в рамках изобретения, относится к сохранению активного фармацевтического ингредиента(ов), например, такого как ингибитор протонного насоса, антибиотик, противомикробное средство, и к предупреждению его преобразования в образующиеся при деградации варианты, в дозированных формах по изобретению.

"Дозированная форма", как используют в рамках изобретения, относится к подходящей физической форме, такой как капсулы, таблетки, саше и т.п., которые являются удобными для введения лекарственного средства пациенту, нуждающемуся в этом лекарственном средстве. Термин "дозированная форма" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "композиция" и/или "состав".

Композиции

Некоторые аспекты изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере два антибиотика; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция. В некоторых вариантах осуществления покрытие на второй дозированной композиции предназначено для того, чтобы оно удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворения в устройстве с корзинкой:

(a) высвобождение не более чем 10% ингибитора протонного насоса за 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин.; и

(b) высвобождение не менее 75% ингибитора протонного насоса в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии.

В некоторых вариантах осуществления покрытие на второй дозированной композиции выполнено так, чтобы оно удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворения в устройстве с лопастью:

(a) высвобождение не более 10% ингибитора протонного насоса за 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин.; и

(b) высвобождение не менее 75% ингибитора протонного насоса в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии.

В некоторых вариантах осуществления наружный слой, в котором инкапсулированы первая композиция и вторая композиция, представляет собой носитель, который вмещает первую и вторую дозированные композиции.

В соответствии с некоторыми аспектами антибиотики и ингибиторы протонного насоса могут быть предоставлены в составе, предназначенном для обеспечения улучшенных фармакокинетических свойств. Настоящая фармацевтическая композиция может снизить нежелательную деградацию антибиотиков и протонного насоса при введении. Кроме того, настоящая композиция может иметь преимущество, состоящее в том, что дозировка каждого средства может быть снижена по сравнению с клинически стандартными дозами. Дополнительные преимущества могут включать уменьшение вероятности побочных эффектов, уменьшение стоимости и уменьшение продолжительности лечения.

В некоторых вариантах осуществления первая дозированная композиция с немедленным высвобождением может содержать по меньшей мере один антибиотик и антибактериальное средство. В некоторых вариантах осуществления первая дозированная композиция с немедленным высвобождением может содержать по меньшей мере два антибиотика.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит комбинацию рифабутина, амоксициллина в качестве антибиотиков и омепразола в качестве ингибитора протонного насоса.

В соответствии с некоторыми аспектами фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать специфически для лечения нарушений, ассоциированных с H. pylori, или для предупреждения рецидива нарушений, ассоциированных с H. pylori. Фармацевтические композиции можно использовать для ингибирования, стабилизации или снижения риска прогрессирования в рак желудка.

Антибиотики и антибактериальные средства

Настоящие композиции могут содержать по меньшей мере одно антибактериальное средство. Антибактериальные средства могут быть выбраны из ряда пригодных антибиотиков, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления антибактериальное средство представляет собой антибиотик, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления антибиотики и/или антибактериальные средства составлены в первой дозированной композиции с немедленным высвобождением.

Как используют в рамках изобретения, термин "немедленное высвобождение" (IR) относится к высвобождению, превышающему или равному приблизительно 50%, превышающему или равному приблизительно 60%, превышающему или равному приблизительно 70%, превышающему или равному приблизительно 80%, превышающему или равному приблизительно 90%, или превышающему или равному приблизительно 95% лекарственного средства в течение приблизительно 2 часов, или в других вариантах осуществления в течение приблизительно одного часа или менее после введения дозированной формы. Как используют в рамках изобретения, термин "композиция с немедленным высвобождением" относится к дозированной композиции, как определено в настоящем описании, содержащей API. В некоторых вариантах осуществления композиция с немедленным высвобождением необязательно может содержать покрытие, где необязательное покрытие выполняет функцию защиты сердцевины с немедленным высвобождением от контакта с различными API, но не модифицирует существенно свойства высвобождения. Композиции с немедленным высвобождением имеют свойства немедленного высвобождения, как описано в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два антибиотика высвобождают в пределах приблизительно 1 часа, или в пределах приблизительно 2 часов после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 70% по меньшей мере одного антибиотика высвобождается в пределах от 5 до 120 мин после перорального введения композиции.

В некоторых вариантах осуществления амоксициллин высвобождается в пределах приблизительно 1 часа, или в пределах приблизительно 2 часов от введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления средняя концентрация амоксициллина в плазме после введения здоровым пациентам составляет 2,377 мкг /мл через 0,5 часа, 8,918 мкг/мл через 1 час, 14,733 мкг/мл через 2 часа, и 11,253 мкг/мл через 3 часа.

В некоторых вариантах осуществления в среднем не менее 80% амоксициллина высвобождается в течение 60 мин при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой (900 мл 0,01 Н HCl, при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой). В некоторых вариантах осуществления в среднем 90%, 96% и 97% амоксициллина высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления рифабутин высвобождается в пределах приблизительно 1 часа или в пределах 2 часов после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления средняя концентрация в плазме рифабутина после введения здоровым пациентам составляет 5,52 нг/мл через 0,5 часа, 28,07 нг/мл через 1 час, 66,06 нг/мл через 2 часа, и 72,49 нг/мл через 3 часа.

В некоторых вариантах осуществления в среднем не менее 75% рифабутина высвобождается в течение 45 мин при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой (900 мл 0,01 Н HCl, при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой). В некоторых вариантах осуществления в среднем 95, 97 и 98% рифабутина высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления антибиотики могут включать, но не ограничиваться ими, ансамицин, амоксициллин, их любую фармацевтически приемлемую соль, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

В некоторых вариантах осуществления антибиотик может представлять собой ансамицин, выбранный из группы, состоящей из рифамицина, рифаксимина, рифампицина, рифабутина, их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и любых комбинаций вышеуказанных. Ансамициновый антибиотик может включать рифампицин и/или его полусинтетическое производное рифабутин. Более конкретно, ансамицин может представлять собой рифампицин, рифабутин или их комбинацию.

Рифабутин и рифампицин ингибируют зависимый от бактериальной ДНК синтез РНК путем ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий. Было показано, что рифабутин обладает потенциальной применимостью при лечении H. pylori, поскольку устойчивость в них к нему и к кларитромицину не является общей.

Устойчивость H. pylori к амоксициллину или рифабутину является очень редкой. Средняя частота устойчивости H. pylori к рифабутину (вычисленная для 11 исследований, включающих 2982 пациента) составляет 1,3% в общем и 0,6% для пациентов, которым ранее не проводили лечение для устранения H. pylori.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция также может содержать по меньшей мере одно или несколько дополнительных антибактериальных средств или антибиотиков. Например, антибиотик или антибактериальное средство может представлять собой одно из пенициллинов, соединений висмута, тетрациклинов, нитроимидазолов, хинолонов, линкозамидов, макролидов и цефалоспоринов, любой их фармацевтически приемлемой соли, их сольватов, и любых комбинаций вышеуказанных.

Примеры пенициллинов включают, но не ограничиваются ими, пенициллин G, пенициллин V, фенетициллин, пропициллин, метициллин, оксициллин, клоксициллин, диклоксициллин, флуклоксициллин, нафциллин, ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, гетациллин, метампициллин, пивампициллин, талампициллин, карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, сулбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин, апалциллин, темоциллин, мациллинам и пивмециллинам, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты, и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры соединений висмута включают, но не ограничиваются ими, субцитрат висмута, алюминат висмута, оксид висмута, салицилат висмута, сугбаллат висмута, таннат висмута, фосфат висмута, трибромфенат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута, и их смеси, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты, и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры тетрациклинов включают, но не ограничиваются ими, тетрациклин гидрохлорид, окситетрациклин, доксицилин, метациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин и миноциклин, и их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры нитроимидазолов включают метронидазол, тинидазол, ниморазол, орнидазол и ортанидазол, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры хинолонов включают, но не ограничиваются ими, ципрофлоксацин, норфлоксацин, эноксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, флероксацин, левофлоксацин, надифлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, тосуфлоксацин и офлоксацин, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры линкозамидов включают, но не ограничиваются ими, линкомицин и клиндамицин, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры макролидов включают, но не ограничиваются ими, эритромицин, спирамицин, олеандомицин, триацетилолеандомицин, кларитромицин, рокситромицин, джозамицин, китсамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин, диритромицин, росаримицин, флуритромицин и азитромицин, их любую фармацевтически приемлемую соль, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

Примеры цефалоспоринов включают, но не ограничиваются ими, цефалексин, пивцефалексин, цефалотин, цефазолин, цефроксадин, цефадроксил, цефатризин, цефаклор, цефпрозил, цефрадин, и цефалоспорины второго, а также третьего поколения, такие как цефамандол, цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефоницид, цефоранид, цефотиам, цефотаксим, цефменоксим, цефодизим, цефтизоксим, цефиксимин, цефдинир, цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил, цефтибутен, цефтазидим, цефтоперазон, цефпирамид, цефсолудин, цефепим, цефпиром и цефтриаксон, и сходные соединения, такие как оксицефалоспорины, включающие латамоксеф, и цефамицины, такие как цефокситин, цефметазол, цефотетан, цефбуперазон и цефминокс, их любые фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и любые комбинации вышеуказанных.

В некоторых вариантах осуществления рифабутин можно использовать в комбинации с пенициллином в качестве первого антибиотика, и соединение висмута можно использовать в качестве второго антибактериального средства. В некоторых вариантах осуществления альтернативное второе антибактериальное средство может представлять собой тетрациклин.

В некоторых вариантах осуществления рифабутин можно использовать в комбинации с амоксициллином. В некоторых вариантах осуществления комбинация антибиотиков может иметь синергическую активность, вызывая синергичный антибактериальный эффект. В некоторых вариантах осуществления комбинация антибиотиков может приводить к синергичному постантибиотическому эффекту (PAE), такому как ингибирование или замедление повторного роста H. pylori после воздействия комбинации антибиотиков. Этот фактор может позволить продолжение устранение бактерий после завершения терапии.

Рифабутин

Рифабутин представляет собой производное рифамицина S, принадлежащее классу ансамицинов. Рифамицины обладают их антимикобактериальной эффективностью благодаря их способности проникать через клеточную стенку и их способности образовывать комплекс с ДНК-зависимой РНК-полимеразой и ингибировать ее. Было обнаружено, что рифабутин взаимодействует с и проникает через наружные слои оболочки микобактерий.

Рифабутин показан для предупреждения диссеминированного комплексного заболевания M. avium (MAC) у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией (количество CD4+ клеток ≤200/мм³ со СПИД-определяющим диагнозом, или количество CD4+ клеток ≤100/мм³ без СПИД-определяющего диагноза). Рекомендовано введение 300 мг рифабутина один раз сутки с приемом пищи или без него. Для пациентов, которые испытывают тошноту, рвоту или другие желудочно-кишечные расстройства, может быть полезным разделение дозы рифабутина пополам (одна капсула 150 мг) на два раза в сутки с приемом пищи.

После перорального введения по меньшей мере 53% дозы рифабутина быстро всасывается, причем максимальные концентрации рифабутина в плазме достигаются в течение от 2 до 4 часов. Пища с высоким содержанием жиров замедляет скорость без влияния на степень всасывания рифабутина из дозированной формы капсулы. Среднее значение (±SD) абсолютной биодоступности, оцененное у ВИЧ-положительных пациентов в исследовании с многократной дозой, составило 20% (±16%, n=5) на 1 сутки и 12% (±5%, n=7) на 28 сутки. У здоровых взрослых добровольцев, которым вводили одну пероральную дозу, составляющую 300 мг рифабутина, среднее значение (±SD) максимальной концентрации в плазме (C_max) составило 375 (±267) нг/мл (диапазон: от 141 до 1033 нг/мл). Средние стационарные остаточные уровни рифабутина (C_p, C_minss, через 24-часа после введения дозы) находились в диапазоне от 50 до 65 нг/мл у ВИЧ-положительных пациентов и у здоровых нормальных добровольцев.

Фармакокинетическая пропорциональность дозе на протяжении диапазона разовых доз от 300 до 900 мг была продемонстрирована у ВИЧ-положительных пациентов с ранними симптомами и у здоровых добровольцев в диапазоне разовых доз от 300 до 600 мг.

Оказалось, что рифабутин широко распределяется по организму и он был обнаружен во всех исследованных тканях и жидкостях организма. Концентрации, в несколько раз превышающие концентрации, достигаемые в плазме, наблюдали в паренхиме легких, желчном пузыре и стенке тонкого кишечника. Кажущийся объем распределения в стационарном состоянии (Vss), оцененный у ВИЧ-положительных пациентов мужского пола с ранними симптомами после в/в дозирования, был большим (от 8 до 9 л/кг), что указывает на обширное распределение рифабутина в ткани. Приблизительно 85% лекарственного средства связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 50 до 1000 нг/мл. Связывание в основном происходит с сывороточным альбумином человека, оно не зависит от концентрации и, по-видимому, на него не влияет дисфункция почек или печени.

Рифабутин подвергается интенсивному окислительному метаболизму. Из 5 метаболитов, которые были идентифицированы, 25-O-десацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин являются наиболее преобладающими и демонстрируют соотношение метаболит в плазме: исходная площадь под кривой 0,10 для метаболита 25-O-десацетилрифабутина и 0,07 для метаболита 31-гидроксирифабутина. Метаболит 25-O-десацетилрифабутин имеет антимикобактериальную активность, равную исходному лекарственному средству и вносит вклад во вплоть до 10% общей противомикробной активности. 31-гидроксиметаболит имеет некоторую противомикробную активность (1/16 от активности исходного лекарственного средства), однако, учитывая его концентрацию в плазме, он, вероятно, не вносит значительного вклада в терапевтическую активность рифабутина. Рифабутин может индуцировать его метаболизм при многократном дозировании.

Площадь под кривой концентрация рифабутина в плазме-время (AUC) после многократного дозирования снижалась на 38%, однако его терминальное время полужизни оставалось неизмененным. Профиль выведения рифабутина из плазмы является двухфазным с первоначальным временем полужизни приблизительно 4 часа, за которым следует среднее терминальное время полужизни 45 (±17) часов (диапазон: от 16 до 69 часов). Средний системный клиренс у здоровых взрослых добровольцев после разовой пероральной дозы составил 0,69 (±0,32) л/час/кг (диапазон: от 0,46 до 1,34 л/час/кг). Рифабутин в основном экскретируется в моче, в основном, в качестве метаболитов и в меньшей степени в экскрементах. Пятьдесят три процента (53%) пероральной дозы ¹⁴C-меченного лекарственного средства выделялось в моче через 5 суток после введения дозы и 30% выделялось в экскрементах в течение того же периода времени. Каждая из экскреции почками и экскреции с желчью неизмененного лекарственного средства вносит приблизительно 5% в системный клиренс.

Наиболее распространенные неблагоприятные явления, о которых более часто сообщалось у пациентов, которых лечили рифабутином, чем в группе плацебо, представляли собой: изменение цвета мочи, нейтропению, кожную сыпь, тошноту и/или рвоту, и боль в животе.

Исходя из доступной информации, фармакокинетические параметры, наблюдаемые после разовой пероральной дозы 150 мг капсул рифабутина в условиях натощак, обобщенно представлены в таблице 1:

Таблица 1
Ожидаемые фармакокинетические параметры рифабутина и его метаболита Фармакокинетические (PK) параметры Рифабутин 25-O-Десацетилрифабутин C_max (нг/мл)* 188 27 T_max (часов) 3 -- T_½el (часов) 40 -- *Предполагая линейность для дозы 50 мг рифабутина, ожидаемая C_max должна составлять приблизительно 63 нг/мл и 9 нг/мл для рифабутина и 25-O-дезацетилрифабутина, соответственно.

Амоксициллин

Амоксициллин, полусинтетический пенициллин группы аминопенициллина, является бактерицидным против чувствительных организмов. Он действует посредством ингибирования синтеза пептидогликанов в клеточной стенке бактерий. Это приводит к образованию дефектной клеточной стенки с конечным лизисом и гибелью клетки.

Амоксициллин вводят перорально и, поскольку он является стабильным в присутствии желудочной кислоты, его можно вводить независимо от приема пищи. Продолжительность терапии зависит от типа и тяжести инфекции, и она может варьировать от 7-10 суток до нескольких недель.

Амоксициллин быстро всасывается после перорального введения и является стабильным в присутствии желудочной кислоты. Максимальные сывороточные концентрации обычно достигаются в пределах 1-2 часов после перорального введения и, как правило, в 2-2,5 раза превышают концентрации, достигаемые с использованием эквивалентной дозы перорального ампициллина. Максимальная концентрация в плазме находилась в диапазоне от 2,65 до 5,75 мкг/мл после введения разовой дозы, составляющей 250 мг, восстановленной суспензии гранул амоксициллина. Пероральный амоксициллин имеет лучшую биодоступность, чем оральный ампициллин. Амоксициллин без труда диффундирует в большинство тканей и жидкостей организма, например, в жидкость среднего уха, синовиальную жидкость. Амоксициллин не связывается с белками на высоком уровне. Его время полувыведения находится в диапазоне от 0,7 до 1,4 часов у пациентов с нормальной функцией почек и от 7 до 10 часов у пациентов с нарушенной функцией почек. Амоксициллин частично метаболизируется до неактивных метаболитов, а затем быстро экскретируется в моче. Небольшие количества соединений экскретируются в экскрементах и желчи.

Следующие неблагоприятные эффекты были сообщены при применении амоксициллина: тошнота, рвота, диарея, анорексия, желудочный дискомфорт, гастрит, черный ворсинчатый язык, глоссит, стоматит, гематологические реакции, сыпь и умеренное повышение уровней ферментов печени.

Исходя из доступной информации, фармакокинетические параметры, наблюдаемые после разовой пероральной дозы капсул амоксициллина 1000 мг в условиях натощак, обобщенно представлены в таблице 2:

Таблица 2
Ожидаемые фармакокинетические параметры амоксициллина Фармакокинетические (PK) параметры Амоксициллин C_max (мкг/мл) 14 T_max (часы) 1,65 T_½el (часы) 1,15

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол

Омепразол представляет собой пероральное средство против язвы. Он показан для лечения состояний, при которых требуется снижение секреции желудочной кислоты, таких как: язва двенадцатиперстной кишки; язва желудка; NSAID-ассоциированные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; рефлюксный эзофагит; симптоматическое желудочно-пищеводное рефлюксное заболевание, т.е. изжога и регургитация; диспепсия; синдром Золингера-Эллисона (патологическое состояние гиперсекреции); устранение H. pylori. Обычная рекомендованная пероральная доза для взрослых находится в диапазоне от 10 до 40 мг в сутки.

Омепразол принадлежит классу антисекреторных соединений, которые подавляют секрецию желудочной кислоты посредством специфического ингибирования системы ферментов H⁺/K⁺ ATP-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Поскольку эта система ферментов считается кислотным (протонным) насосом в слизистой оболочке желудка, омепразол охарактеризован как ингибитор протонного насоса, поскольку он блокирует конечную стадию продукции кислоты. Этот эффект зависит от дозы и приводит к ингибированию как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты не зависимо от стимула.

Омепразол быстро всасывается. После первоначальной дозы омепразола приблизительно 35% лекарственного средства всасывается из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит в тонком кишечнике и обычно завершается в пределах 4 часов. Связывание омепразола с белками плазмы составляет приблизительно 95%.

Максимальные концентрации омепразола в плазме и AUC приблизительно пропорциональны дозам вплоть до 40 мг, однако вследствие насыщаемого эффекта первого прохождения, более чем линейный ответ в отношении максимальной концентрации в плазме и AUC происходит в случае доз, превышающих 40 мг. Антисекреторный эффект омепразола прямо пропорционален AUC; он не зависит от концентрации в плазме в какой-либо данный момент времени. Омепразол претерпевает метаболизм первого прохождения системой цитохрома P-450, в основном в печени, посредством CYP 2C19 и CYP 3A4. Изофермент CYP 2C19, который вовлечен в метаболизм доступных ингибиторов протонного насоса, проявляет полиморфизм. Приблизительно 3% европиоидной популяции и 15-20% азиатских популяций лишены функционального фермента CYP 2C19, и их называют медленными метаболизаторами.

Среднее время полужизни на терминальной фазе кривой концентрация в плазме-время составляет приблизительно 40 минут. После в/в и перорального введения омепразола, 80% дозы выделяется в качестве метаболитов с мочой. Остальные 20% экскретируются в экскрементах.

Капсула омепразола (в качестве состава с многократными единицами) обычно постепенно переходит из желудка в кишечник. В противоположность капсуле, таблетка (в качестве состава разовой дозы) входит в кишечник и растворяется в качестве одной единицы. Следовательно, всасывание и метаболизм первого прохождения таблетки происходит только в течение очень ограниченного периода времени. Это может быть одной из причин для отличий, наблюдаемых в фармакокинетических переменных между составом согласно вариантам осуществления изобретения (лечение 1) и капсулой омепразола (лечение 2).

Омепразол является хорошо переносимым. Большинство неблагоприятных реакций являются мягкими и временными и отсутствует однозначная взаимосвязь с лечением. Следующие неблагоприятные явления были описаны у пациентов, которым вводили капсулы омепразола в контролируемых клинических ситуациях: диарея, головная боль, флатуленция, боль в животе, запор, тошнота и рвота.

Исходя из доступных данных, фармакокинетические параметры, наблюдаемые после разовой пероральной дозы 40 мг капсул омепразола с отсроченным высвобождением в условиях натощак, обобщенно представлены в таблице 3:

Таблица 3
Ожидаемые фармакокинетические параметры омепразола Фармакокинетические (PK) параметры Омепразол C_max (нг/мл) 1050 (промежуточный CV 55%) T_max (часы) 1,75 T_½el (часы) 1

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит, по меньшей мере, один ингибитор протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса (PPI) представляют собой высокоэффективные ингибиторы желудочной секреции. По меньшей мере один ингибитор протонного насоса может быть выбран и одного или комбинации из группы, включающей омепразол, пантопразол, ланзопразол, илапразол, дексланзопразол, эзомепразол и рабепразол, их любых фармацевтически приемлемых солей и их сольватов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протонного насоса может включать дополнительное средство, такое как магний, бикарбонат натрия или натрий.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол. Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса, который подавляет секрецию желудочной кислоты путем специфического ингибирования H+/K+-ATP-азы в париетальных клетках желудка. Посредством специфического действия на протонный насос, омепразол блокирует конечную стадию продукции кислоты, таким образом, уменьшая кислотность желудка. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протонного насоса может содержать омепразол магний.

Будет понятно, что стабильность PPI, такого как омепразол, зависит от pH и что PPI может быстро деградировать в кислых условиях, например, в желудке пациента. Специалисту в данной области будет понятно, что омепразол не был бы способен ингибировать секрецию желудочной кислоты в кислых условиях, если бы он действовал на желудок прямо. Кроме того, в таких кислых условиях в желудке эффективность антибиотиков в отношении устранения H pylori является сниженной.

В некоторых вариантах осуществления можно использовать кишечнорастворимую оболочку для дозированной композиции PPI (например, омепразол) для замедления его высвобождения и минимизации нежелательной деградации путем предотвращения контактирования сердцевины PPI с кислыми условиями pH в желудке. Кишечнорастворимая оболочка позволяет всасывание PPI, такого как омепразол, в тонком кишечнике и ингибирует контакт с гастрином из слизистой оболочки желудка.

В некоторых вариантах осуществления композицию ингибитора протонного насоса составляют так, чтобы она имела модифицированный профиль высвобождения. Например, ингибитор протонного насоса можно составлять так, чтобы он имел кишечнорастворимую оболочку. Как используют в рамках изобретения, термин покрытие для "модифицированного высвобождения" охватывает покрытия, которые задерживают высвобождение, замедляют высвобождение, пролонгируют высвобождение, предупреждают высвобождение, минимизируют высвобождение и/или иным образом продлевают высвобождение лекарственного средства относительно составов, лишенных таких покрытий, которые высвобождают лекарственное средство относительно быстро (т.е. композиции с "немедленным высвобождением"). Термин "модифицированное высвобождение" охватывает "замедленное высвобождение", "пролонгированное высвобождение", "задержанное высвобождение" и т.п. Термин "модифицированное высвобождение" используют взаимозаменяемо с "контролируемым высвобождением" или "задержанным высвобождением". Термин "модифицированное высвобождение" или "задержанное высвобождение" дозированной композиции относится в широком значении к дозированной форме, демонстрирующей одно или несколько свойств модифицированного высвобождения, как описано в настоящем описании.

Термин "лаг-период" относится к периоду времени сразу после введения содержащей лекарственное средство частицы, где менее чем приблизительно 10%, например менее чем приблизительно 9%, менее чем приблизительно 8%, менее чем приблизительно 7%, менее чем приблизительно 6%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 4%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 2%, менее чем приблизительно 1%, или более предпочтительно приблизительно 0%, лекарственного средства высвобождается из частицы.

Термины "кишечнорастворимая оболочка" или "покрытие с отсроченным высвобождением", как используют в рамках изобретения, используют взаимозаменяемо и они относятся к pH-чувствительному покрытию, которое является устойчивым к желудочному соку (т.е. является относительно нерастворимым при низких уровнях pH, встречающихся в желудке), и которое растворяется при более высоких уровнях pH, встречающихся в кишечнике. Желудочно-кишечный тракт ответственен за поглощение, переваривание, всасывание пищи и удаление отходов. Желудок является частью верхнего желудочно-кишечного тракта. Кишечник, или нижний желудочно-кишечный тракт, включает тонкий кишечник и толстый кишечник. Энтерический относится к тонкому кишечнику; энтерическое поведение относится к покрытиям, которые ускоряют высвобождение лекарственного средства в тонком кишечнике. В некоторых вариантах осуществления лаг-период от приблизительно 2 до приблизительно 4 часов достигается путем покрытия частицы кишечнорастворимой оболочкой.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор протонного насоса высвобождается приблизительно через 2 часа или более после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления вторая дозированная композиция с отсроченным высвобождением, содержащая PPI, имеет по меньшей мере один наружный слой, гарантирующий, что высвобождение ингибитора протонного насоса является отсроченным на от 120 до 240 минут. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 70% PPI высвобождается между периодами 120 и 240 мин после перорального введения композиции.

В некоторых вариантах осуществления PPI высвобождается в пределах приблизительно 1 часа или в пределах приблизительно 2 часов после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления средняя концентрация омепразола в плазме после введения здоровым пациентам составляет 85,80 нг/мл через 0,5 часа, 612,96 нг/мл через 1 час, 827,65 нг/мл через 2 часа, и 465,59 нг/мл через 3 часа.

В некоторых вариантах осуществления в среднем 0% омепразола высвобождается на кислой стадии (pH1), и 90, 90 и 86% омепразола высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут после кислой стадии, соответственно. В некоторых вариантах осуществления не более 10% ингибитора протонного насоса высвобождается на кислой стадии (900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин., pH1), и не менее 75% ингибитора протонного насоса высвобождается в анализе растворения in vitro (900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин.) через 45 минут после кислой стадии.

В некоторых вариантах осуществления вторая дозированная композиция с отсроченным высвобождением дополнительно содержит буферное средство в количестве, достаточном для ингибирования или уменьшения деградации, по меньшей мере, некоторой части ингибитора протонного насоса. Пригодные средства для коррекции pH включают, но не ограничиваются ими, меглумин, бикарбонат натрия, карбонат кальция или сульфат натрия, или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления вторая дозированная композиция с отсроченным высвобождением, содержащая PPI, дополнительно содержит средство для отсрочивания высвобождения. Пригодные средства для отсрочивания высвобождения включают, но не ограничиваются ими, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, формы акриловых кислот или ацетаты целлюлозы или их комбинации.

Другие компоненты

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, адъювантов, разбавителей или носителей, которые являются общеизвестными в данной области. "Эксципиенты таблеток", как используют в рамках изобретения, относятся к эксципиентам, используемым для изготовления таблеток или минитаблеток либо из гранул, либо способом прямого прессования.

Твердые формы для перорального введения могут содержать фармацевтически приемлемые связующие вещества, подсластители, дезинтегрирующие вещества, разбавители, вкусовые добавки, покровные средства, консерванты, смазывающие вещества и/или средства для отсрочивания высвобождения или любые комбинации вышеуказанных.

Пригодные связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, желатин, кукурузный крахмал, трагакантовую камедь, альгинат натрия, формы целлюлозы и формы пирролидина или полиэтиленгликоля.

Пригодные подсластители включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин или их комбинации.

Пригодные дезинтегрирующие вещества включают, но не ограничиваются ими, формы крахмала, формы целлюлозы, формы пирролидина. Пригодные разбавители включают, но не ограничиваются ими, лактозу, сорбит, маннит, декстрозу, каолин, формы целлюлозы, формы крахмала, карбонат кальция, силикат кальция или гидрофосфат кальция или их комбинации.

Пригодные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия, полоксамер, полиэтиленгликоль или полисорбат или их комбинации.

Пригодные вкусовые добавки включают, но не ограничиваются ими, масло мяты перечной, винтергреновое масло, вишневую, апельсиновую или малиновую отдушку. Пригодные покровные средства включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловоый кислоты и/или их сложные эфиры, воски, жирные спирты, зеин, шеллак или глютен, или их комбинации.

Пригодные консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензоат натрия, витамин E, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия, или их комбинации.

Пригодные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, олеат натрия, хлорид натрия или тальк, или их комбинации.

Способы получения

Некоторые аспекты изобретения относятся к способу составления композиции для лечения нарушения, ассоциированного с инфекцией H. pylori. В некоторых вариантах осуществления способ может включать стадии получения первой дозированной композиции с немедленным высвобождением, содержащей по меньшей мере два антибиотика, получение второй дозированной композиции с отсроченным высвобождением, содержащей по меньшей мере один ингибитор протонного насоса, и получение носителя и введение указанных первой и второй дозированных композиций.

Настоящие фармацевтические композиции можно получать способами, известными в данной области для получения фармацевтических композиций, включающих смешивание, растирание, гомогенизацию, суспендирование, растворение, эмульгирование, диспергирование, экструзию, сферонизацию, прессование, сушку, покрытие, гранулирование, включая влажное и сухое гранулирование и, когда это целесообразно, смешивание активных средств вместе с одним или несколькими эксципиентами, разбавителями, носителями и адъювантами.

В некоторых вариантах осуществления первую и/или вторую дозированные композиции можно прессовать в дозированные формы, имеющие небольшие размеры (т.е. минитаблетки, шарики, гранулы и т.д.). В некоторых вариантах осуществления дозированные формы прессуют в минитаблетки размером приблизительно 2 мм. Каждая дозированная форма может быть дополнительно покрыта защитным покрытием.

В некоторых вариантах осуществления дозированная композиция омепразола может быть покрыта наружной и кишечнорастворимой оболочкой. В некоторых вариантах осуществления слой наружного покрытия может представлять собой Opadry®. В некоторых вариантах осуществления слой кишечнорастворимой оболочки может представлять собой Acryl-EZE®. После кишечнорастворимой оболочки можно наносить дополнительное прозрачное покрытие Opadry®. Это дополнительное покрытие предназначено для защиты антибиотика, например, амоксициллина и рифабутина, от взаимодействия с слоем кишечнорастворимым оболочки омепразола.

В некоторых вариантах осуществления дозированные композиции рифабутина/амоксициллина могут быть покрыты прозрачным раствором Opadry®.

В некоторых вариантах осуществления дозированные композиции омепразола и дозированные композиции рифабутина/амоксициллина могут быть заключены в твердые желатиновые капсулы размера 00.

Активные ингредиенты по настоящему изобретению предпочтительно составляют в единичной дозированной форме, содержащей все активные фармацевтические ингредиенты. Композиции по настоящему изобретению можно составлять либо в твердой, либо в жидкой форме. Следует отметить, что твердые составы являются предпочтительными ввиду большей стабильности твердых составов по сравнению с жидкими составами и лучшего соблюдения пациентом режима лечения.

Настоящие фармацевтические композиции можно составлять в единичной твердой дозированной форме, такой как форма капсул, таблеток, пастилок, пилюль или лепешек. Как правило, первую и вторую дозированные композиции получают и добавляют в носитель. В некоторых вариантах осуществления носитель может включать капсулу. Носитель может быть изготовлен из водных растворов гелеобразующих веществ, таких как белок животных, включая желатин, полисахариды растений или их производные, такие как каррагенаны, или модифицированные формы крахмала и целлюлозы.

Дозировки

Некоторые аспекты изобретения относятся к применению терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух антибиотиков и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора протонного насоса для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения рецидива нарушения, обусловленного инфекцией H. pylori, у пациента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере два антибиотика; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулироованы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция. В некоторых вариантах осуществления покрытие на второй дозированной композиции выполнено так, чтобы оно удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворения в устройстве с корзинкой:

(a) высвобождение не более 10% ингибитора протонного насоса в течение 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин.; и

(b) высвобождение не менее 75% ингибитора протонного насоса в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии.

Дозировки ансамицина и другого антибиотика(ов) или противомикробного средства(средств) в способах по изобретению приведены в соответствии с их известным и безопасными диапазонами. Например, дозировки для противомикробных средств хорошо известны медицинским специалистам, также как и пригодные дозировки рифабутина, когда его вводят для лечения туберкулеза или комплексной инфекции Mycobacterium avium. Таким образом, например, первая дозированная композиция с немедленным высвобождением, содержащая антибиотик(и), может содержать рифабутин в диапазоне от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, более конкретно приблизительно 150 мг, и/или амоксициллин в диапазоне от приблизительно l00 мг до приблизительно 5000 мг, более конкретно приблизительно 3000 мг. В некоторых вариантах осуществления первая дозированная композиция с немедленным высвобождением содержит 50 мг рифабутина. В некоторых вариантах осуществления суточная дозировка может содержать 3000 мг амоксициллина, 35000 мг амоксициллина или выше. В некоторых вариантах осуществления суточная дозировка может содержать 150 мг рифабутина, 200 мг рифабутина, 250 мг рифабутина, 300 мг рифабутина или более высокую дозировку рифабутина. Для тетрациклина типичная суточная дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 50 мг до приблизительно 4000 мг, приблизительно 1500 мг. Для висмута типичная суточная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, более конкретно приблизительно 300 мг. Дозировки PPI в композициях и способах по изобретению соответствуют их общеизвестным и безопасным диапазонам. Например, вторая дозированная композиция может содержать омепразол в диапазоне приблизительно от 10 до 20 мг, от 10 до 40 мг, от 10 до приблизительно 250 мг, более конкретно приблизительно 120 мг. Композиции по настоящему изобретению содержат PPI в эффективном количестве и по меньшей мере один антибиотик в эффективном количестве для достижения фармакологического эффекта или терапевтического улучшения, предпочтительно, без чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов. Терапевтическое улучшение включает, но не ограничивается ими: улучшение или устранение симптомов, ассоциированных с инфекцией H. pylori, и увеличение pH желудка, устранение H. pylori, определяемое однократным отрицательным результатом UBT (13C мочевинный дыхательный тест), отсутствием симптомов или минимальными симптомами диспепсии и/или устранением гастрита и желудочных язв.

Способы лечения

Некоторые аспекты изобретения относятся к способу лечения и/или предупреждения рецидива нарушения, обусловленного инфекцией Helicobacter pylori, у пациента, которому требуется указанное лечение и/или предупреждение.

Как используют в рамках изобретения, термин "индивидуум" включает как человека, так и не являющихся человеком животных.

Различных индивидуумов можно лечить способами по настоящему изобретению. Во многих вариантах осуществления индивидуумы представляют собой "млекопитающих животных" или "млекопитающих", причем эти термины широко используют для описания организмов, принадлежащих классу млекопитающих, включая отряды хищников (например, собаки и кошки), грызунов (например, мыши, морские свинки и крысы) и приматов (например, человек, шимпанзе и мартышки). Во многих вариантах осуществления индивидуумами являются люди. Хотя настоящее изобретение можно использовать для лечения человека, следует понимать, что способы по настоящему изобретению можно осуществлять для других животных, таких как, но не ограничиваясь ими, мыши, крысы, собаки, кошки, домашний скор и лошади, и т.д. Таким образом, следует понимать, что является пригодным любой индивидуум, нуждающийся в лечении в соответствии с настоящим изобретением.

Как используют в рамках изобретения, термин "лечение" означает, что достигают по меньшей мере смягчения симптомов или рисков, ассоциированных с нарушением или состоянием (например, желудочно-кишечное нарушение, ассоциированное с инфекцией Helicobacter pylori), которым страдает индивидуум, где смягчение используют в широком значении для обозначения по меньшей мере уменьшения степени параметра, например, симптома или риска, ассоциированного с состоянием, подвергаемым лечению. По существу, лечение также включает ситуации, когда состояние или по меньшей мере симптомы, ассоциированные с ним, полностью ингибируются, например, предупреждаются или останавливаются, например заканчиваются, так что индивидуум более не страдает состоянием или по меньшей мере симптомами, которые характеризуют состояние. "Лечение" также включает предупреждение рецидива у индивидуума или, если рецидив произошел, тогда термин "лечение" имеет значение, определенное выше. Лечение, как правило, включает устранение Helicobacter pylori у индивидуума.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую по меньшей мере два антибиотика; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в которым инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция. В некоторых вариантах осуществления покрытие на второй дозированной композиции выполнено так, чтобы оно удовлетворяло двухстадийному профилю в испытании растворения в устройстве с корзинкой:

(a) высвобождение не более 10% ингибитора протонного насоса в течение 120 мин на кислотной стадии, включающей 900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин.; и

(b) высвобождение не менее 75% ингибитора протонного насоса в течение 45 мин в 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, при 100 об./мин. после кислотной стадии.

В некоторых вариантах осуществления наружный слой, в котором инкапсулирована вторая дозированная композиция с отсроченным высвобождением и необязательно первая дозированная композиция с немедленным высвобождением, наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция с немедленным высвобождением и вторая дозированная композиция с отсроченным высвобождением обеспечивает высвобождение более 70% антибиотиков в стандартных имитирующих физиологические условия жидкостях в пределах 60 минут и обеспечивает задерживание высвобождения ингибитора протонного насоса в стандартных имитирующих физиологические условия жидкостях на два часа и последующее высвобождение более 70% ингибитора протонного насоса в стандартных имитирующих физиологические условия жидкостях в пределах 60 минут.

Настоящие композиции можно вводить каждые сутки. Альтернативно настоящие композиции можно вводить два раза в сутки. В другом варианте осуществления настоящие композиции можно вводить три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления дозу, содержащую 50 мг рифабутина, 1000 мг амоксициллина и 40 мг омепразола, вводят три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 12,5 мг рифабутина, или его производных, или его фармацевтически приемлемых солей, или его сольватов, 250 мг амоксициллина, или его производных, или фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, и 10 мг омепразола, или его производных, или его фармацевтически приемлемых солей, или его сольватов.

В следующем варианте осуществления настоящие композиции можно вводить следующим образом: каждые 3 часа, каждые 4 часа, каждые 5 часов, каждые 6 часов, каждые 7 часов, каждые 8 часов, каждые 9 часов, каждые 10 часов, каждые 11 часов или каждые 12 часов. Введение указанных антибиотиков может осуществляться в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель или более. Следует понимать. что период лечения может продолжаться 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 год или более.

В некоторых вариантах осуществления настоящие фармацевтические композиции можно вводить следующим образом:

Таблица 4 Схема дозирования 4 капсулы¹ tid.(Q8hr) Общая суточная доза 3000 мг амоксициллина
120 мг омепразола
150 мг рифабутина Количество суток лечения 14 ¹каждая капсула содержит 250 мг амоксициллина, 10 мг омепразола (отсроченное высвобождение) и 12,5 мг рифабутина

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать вплоть до 3500 мг амоксициллина и вплоть до 300 мг рифабутина. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать вплоть до 4500 мг амоксициллина и вплоть до 300 мг рифабутина.

Более того, пригодные индивидуумы для лечения согласно аспектам способов по изобретению включают индивидуумов, которые ранее страдали или которые ранее не страдали состоянием или нарушением, индивидуумов, для которых ранее было определено, что они имеют риск состояния или нарушения, и индивидуумов, которые первоначально были диагностированы или идентифицированы как страдающие или испытывающие состояние или нарушение.

Следующие примеры представлены для предоставления специалистам в данной области полного раскрытия и описания того, как выполнять, проводить и оценивать способы и соединения, заявленные в настоящем описании, и предполагается, что они только иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают объем того, что авторы изобретения считают изобретением.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Составление дозированных композиций

Был разработан и исследован ряд составов, содержащих рифабутин, амоксициллин и омепразол, для сравнения свойств настоящей композиции с различными составами, имеющими одинаковые или сходные API.

Настоящий состав, описанный в настоящем описании ниже, содержит наружную капсулу, в которой заключено по меньшей мере две или более дозированных композиции. Дозированные композиции, как правило, содержат по меньшей мере один активный ингредиент состава. По существу, один тип дозированной композиции включает омепразол. Другой тип дозированной композиции может включать по меньшей мере два антибиотика, таких как рифабутин или амоксициллин. В настоящем иллюстративном варианте осуществления рифабутин и амоксициллин составляют вместе в единичной дозированной композиции, далее называемой дозированной композицией амоксициллина/рифабутина. Затем одну или несколько дозированных композиций амоксициллина/рифабутина упаковывают вместе с одной или несколькими дозированными композициями омепразола в наружную капсулу. Во втором иллюстративном варианте осуществления рифабутин и амоксициллин составляют по отдельности в единичной дозированной композиции, далее называемой дозированной композицией амоксициллина и рифабутина. Затем одну или несколько дозированных композиций амоксициллина упаковывают вместе с одной или несколькими дозированными композициями рифабутина и с одной или несколькими дозированными композициями омепразола в наружную капсулу.

Амоксициллин в настоящем составе находится в высокой дозировке относительно других ингредиентов. Например, соотношение амоксициллина и рифабутина может составлять приблизительно от 10:1 до 40:1 и соотношение амоксициллина и омепразола может составлять от приблизительно 20:1 до приблизительно 40:1.

Первоначальные исследования для сравнения настоящего состава с рифабутином, амоксициллином и омепразолом в форме единичной таблетки показали, что таблетирование этих трех активных фармацевтических ингредиентов не было оптимальным вследствие очень плохой формуемости средств в форму таблетки. Высокая дозировка амоксициллина не позволила добавление дополнительных эксципиентов для повышения формуемости таблетки. Кроме того, первоначальные составы, в которых три активных фармацевтических ингредиента были таблетированы в единичной дозированной форме, не продемонстрировали уровней омепразола или продемонстрировали только низкие уровни омепразола, когда омепразол подвергали растворению сначала на кислотной стадии (0,1 Н HCl, pH приблизительно 1), а затем в фосфатном буфере, pH6,8 (45 мин. при 200 об./мин.).

Более того, для любого состава является важным, чтобы деградация омепразола предупреждалась в желудке и, предпочтительнее, этот активный ингредиент должен иметь профиль отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления состав омепразола может быть выполнен так, чтобы после проглатывания активный ингредиент растворялся в кишечнике, а не в желудке. Однако стабильность омепразола является функцией pH и омепразол быстро деградирует в кислой среде. Однако покрытие омепразола в единой таблетке может иметь вредоносный эффект задерживания высвобождения антибиотиков, которые должны высвобождаться немедленно. Кроме того, как указано выше, таблетированная форма трех API продемонстрировала плохую формуемость.

В противоположность требованию отсроченного высвобождения PPI, требуется немедленное высвобождение в желудке антибиотиков, чтобы обеспечить всасывание в желудке. Полагают, что механизм действия антибиотиков в случае H. pylori является как локальным в области инфекции в ткани желудка, так и системным, включая обратный захват антибиотиков тканью желудка из крови.

Предпочтительно более 70% антибиотиков высвобождаются с T=5-120 минут, в то время как более 70% PPI (например, омепразол) высвобождается с T=120-240 минут для обеспечения терапевтической эффективности.

В рамках настоящего изобретения предусматриваются единые составы, содержащие капсулу, которая имеет активные ингредиенты, по отдельности прессованные в индивидуальные дозированные композиции. В этом отношении, дозированная композиция омепразола должна обеспечивать отсроченное высвобождение этого активного ингредиента, в то время как дозированная композиция, содержащая антибиотик(и) должна обеспечивать немедленное высвобождение.

Пример 2 - Дозированная композиция омепразола

Затем дозированные композиции омепразола покрывали наружным покрытием и кишечнорастворимой оболочкой. Состав сердцевины минитаблеток омепразола покрывали 1-20% Opadry® Clear, 5-50% Acryl-Eze и 1-20% Opadry® Clear.

Нанесение покрытия

Для наружного покрытия приготавливали раствор Opadry® clear путем растворения порошка Opadry® в очищенной воде (5% масс./масс.). Порошок добавляли постепенно в устройство для встряхивания, избегая всплывания порошка на поверхности жидкости. Эту смесь тщательно перемешивали в течение 40-45 минут для получения прозрачного раствора.

Порошок Acryl-EZE отвешивали и добавляли в количестве 20% масс./масс. в центр вихревой воронки из очищенной воды медленным постоянным потоком, избегая образования комков и сохраняя вихревую воронку. Перемешивание продолжали в течение 30 минут. Дисперсию Acryl-EZE пропускали через сито размером 250 мкм перед проведением процесса нанесения покрытия и ее непрерывно перемешивали в процессе нанесения покрытия.

В процессе нанесения покрытия давление распыляемого воздуха составляло 1,4-1,5 бар и поток воздуха составлял 50-100 м³/ч и его корректировали для обеспечения хорошей флюидизации. Скорость распыления жидкости составляла 5-6 г/мин. Входная температура составляла 50-55°C и температура на выходе составляла 28-44°C. В процессе нанесения кишечнорастворимой оболочки температуру на входе и на выходе снижали до 32-38°C и 25-28°C, соответственно. Нагревание поддерживали в течение дополнительных 5 минут после обеих стадий нанесения покрытия в качестве конечной стадии сушки. После нанесения кишечнорастворимой оболочки наносили дополнительное покрытие Opadry® clear. Это дополнительное покрытие было предназначено для защиты антибиотиков, например амоксициллина и рифабутина, от взаимодействий со слоем кишечнорастворимой оболочки омепразола.

В некоторых вариантах осуществления дозированная композиция ингибитора протонного насоса содержит слой субпокрытия или внутренний защитный слой (например, Opadry® clear), кишечнорастворимую оболочку (например, Acryl-EZE), и конечный слой покрытия или наружный защитный слой (например, Opadry® clear). В некоторых вариантах осуществления слой субпокрытия или внутренний защитный слой наносили для защиты ингибитора протонного насоса от кишечнорастворимой оболочки. В некоторых вариантах осуществления конечное покрытие или наружный защитный слой могут защищать первую дозированную композицию (т.е. антибиотики) от кишечнорастворимой оболочки. Различные покрытия можно распылять на дозированную композицию. Например, на дозированную композицию омепразола можно сначала распылять Opadry® clear до тех пор, пока масса субпокрытия не достигнет 10%, а затем сушить. Затем на композицию субпокрытия можно распылять Acryl-EZE до тех пор, пока масса кишечнорастворимой оболочки не достигнет 10%, а затем сушить. Затем на композицию, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, можно наносить конечное покрытие Opadry® clear до тех пор, пока масса субпокрытия не достигнет 5%, а затем сушить.

Пример 3 - Составы дозированных композиций амоксициллина тригидрата и рифабутина

Получение дозированных составов рифабутина/амоксициллина

Сердцевины дозировок рифабутина/амоксициллина получали способом влажного гранулирования, и они состояли из амоксициллина тригидрата, рифабутина, крахмала и стеарата магния. В таблице 5 представлен состав дозированной композиции амоксициллина/рифабутина.

Таблица 5 Номер Описание Количество на капсулу (процент по массе) 1 Амоксициллин тригидрат 50-90% 2 Рифабутин 1-15% 3 Прежелатинизированный крахмал, 3-25% 4 Очищенная вода 10-40% 5 Стеарат магния 0,1-2,0%

Прессование проводили с использованием пуансонов размером 2 мм.

Нанесение покрытия

В некоторых вариантах осуществления дозированные композиции рифабутина/амоксициллина можно покрывать раствором Opadry® clear в процессе, сходном с процессом, описанным в примере 2.

Капсулы

Дозированную композицию омепразола и дозированную композицию рифабутина/амоксициллина заполняли в капсулы с твердой желатиновой оболочкой.

Пример 4 - Свойства фармацевтической композиции

Результаты анализа амоксициллина и родственных веществ в ускоренных условиях в составе по настоящему изобретению представлены в таблице 6 и в таблице 7.

Результаты анализа рифабутина и родственных веществ в ускоренных условиях в составе по настоящему изобретению представлены в таблице 8 и в таблице 9.

Результаты анализа омепразола и родственных веществ в ускоренных условиях в составе по настоящему изобретению представлены в таблице 10 и в таблице 11.

"Родственные вещества", как описано в настоящем описании, означают любой вариант активного фармацевтического ингредиента, являющийся результатом молекулярного, или химического, или физического изменения лекарственного вещества в процессе изготовления и/или хранения дозированной формы под действием света, температуры, pH, воды или вследствие реакции с эксципиентом и/или системой укупорки первичной упаковки, которые могут иметь или могут не иметь вредоносный эффект на безопасность и эффективность лекарственного продукта.

Таблица 6
Результаты анализа амоксициллина Активное вещество Амоксициллин Состав Минитаблетки Доза (амоксициллин) 250 мг Условия хранения 40°C/75%RH Анализ
(% номинального содержания)
Обзор:
Предел USP для капсул
90-120% T=0 88,2%
(n=2: 88,4, 88,1) Родственные вещества
Обзор::
Пределы USP для API
Примесь A: 0,5%
Индивидуальные уточненные или не уточненные: 1,0%
Всего 5,0% T=0 Всего: 3,47% площади
Наибольшая примесь: 0,84% площади при RRT 4,57 T=1 месяц Всего: 5,08% площади
Наибольшая примесь: 1,36% площади при RRT 4,57 Растворение
900 мл воды
75 об./мин.
Через 30 минут увеличивали до 200 об./мин.
(n=2)
Обзор:
Предел USP для капсул
NLT 80%Q в течение 60 минут при 100RPM, устройство I T=0 Время (мин.) % LC 30 48
(58, 37, 47) 45 81
(86, 70, 86) Устройство: лопасти T=1 месяц Время (мин.) % LC 30 59
(66, 65, 48) 45 88
(92, 85, 87) Устройство: лопасти Единообразие содержимого
(% номинального содержимого)
Обзор:
USP<905>Предел
L1≤15 T=0 Образец % LC 1 95,7 2 94,4 3 106,4 4 88,8 5 94,2 6 100,9 7 109,4 8 102,5 9 94,3 10 89,9 Среднее значение 97,7 % RSD 7,0 Минимум 88,8 Максимум 109,4 AV (L1) 17

Таблица 7
Родственные вещества амоксициллина Амоксициллин,
минитаблетки,
250 мг Амоксициллин
API L143-01045,
Амоксициллин,
минитаблетки,
250 мг Амоксициллин
API T=0 T=1 Месяц RRT % площади % площади % площади % площади 0,24 0,24 0,25 0,23 0,24 0,27 <0,05 <0,05 <0,05 0,02 0,31 ND ND <0,05 0,00 0,40 ND ND <0,05 0,01 0,47 ND <0,05 <0,05 0,04 0,54 0,17 0,10 0,15 0,11 0,68 <0,05 0,27 0,06 0,01 0,75 0,43 <0,05 0,54 0,37 0,84 <0,05 <0,05 <0,05 0,01 2,02 <0,05 0,22 <0,05 0,03 3,21 0,22 ND 0,17 0,23 3,32 <0,05 ND ND 0,02 3,47 <0,05 ND 0,10 0,01 3,67 0,34 0,31 0,60 0,34 4,38 0,36 0,33 0,71 0,36 4,57 0,84 0,07 1,36 0,62 4,59 ND 0,16 ND ND 4,95 ND <0,05 ND ND 5,02 ND <0,05 ND ND 5,06 ND <0,05 ND ND 5,22 ND <0,05 0,15 0,07 5,56 ND 0,09 0,72 0,46 5,66 0,10 0,42 0,28 0,05 5,71 0,78 <0,05 0,23 ND Итого 3,47 2,21 5,08 3,01

Таблица 8
Результаты анализа рифабутина Активное вещество Рифабутин Состав Минитаблетки Доза (Рифабутин) 12,5 мг Условия хранения 40°C/75%RH Анализ
Предел USP для капсул
90-110% T=0 64,4%
(n=2: 66,5, 62,3) T= 1 месяц 71,0%
(n=2: 73,2, 68,8) Родственные вещества
Пределы USP для капсул
Индивидуальные неуточненные: 0,5%
Индивидуальные уточненные: 1,0%
Всего 4,5% T=0 Всего: 1,21% площади
Наибольшая примесь: 0,28% площади @ RRT 0,15 T= 1 месяц Всего: 2,09% площади
Наибольшая примесь: 0,44% площади @ RRT 0,49 Растворение
900 мл 0,01 Н HCl
100 об./мин.
Через 30 увеличивали до 200 об./мин.
(n=2)
Предел USP для капсул
NLT 75%(Q) в течение 45 мин при 100RPM,
устройство I Время (мин.) % LC 30 83
(85, 80, 85) Устройство: лопасти T=1 месяц Время (мин.) % LC 30 77
(71, 69, 91) Устройство: лопасти Единообразие содержимого
(% от номинального содержания)
Обзор:
USP<905>Предел
L1≤15 T=0 Образец % LC 1 80,5 2 77,8 3 61,1 4 91,7 5 68,9 6 73,5 7 85,7 8 77,5 9 79,2 10 80,0 Среднее значение 77,6 % RSD 10,9 Минимум 61,1 Максимум 91,7 AV (L1) 41 ND = не обнаружено
AV = показатель приемлемости

Таблица 9
Родственные рифабутину вещества Рифабутин, Минитаблетки 12,5 мг Рифабутин API Рифабутин Минитаблетки 12,5 мг Рифабутин API T=0 T=1 месяц RRT % площади % площади % площади % площади 0,17 0,28 0,02 ND ND 0,25 ND ND 0,14 0,05 0,48 0,15 ND 0,44 0,13 0,55 ND 0,04 0,21 ND 0,59 0,12 0,13 0,16 0,07 0,61 ND ND 0,15 0,64 0,66 ND 0,02 0,05 ND 0,71 0,10 0,11 0,12 ND 0,75 ND 0,02 ND 0,05 0,77 ND 0,02 ND ND 0,78 ND 0,02 ND ND 0,80 0,05 0,06 ND 0,14 0,85 ND 0,03 ND 0,05 0,89 ND 0,02 ND 0,05 0,95 0,11 0,10 0,22 0,30 0,96 0,10 0,11 0,16 0,15 1,05 ND ND ND 0,09 1,12 0,09 0,09 0,11 0,13 1,17 0,20 0,25 0,25 0,16 1,21 ND 0,04 0,08 0,10 1,25 ND 0,05 ND ND Итого 1,21 1,13 2,09 2,11 ND = не обнаружено

В некоторых вариантах осуществления в среднем не менее 80% амоксициллина высвобождается в течение 60 мин при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой (900 мл 0,01 Н HCl при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой). В некоторых вариантах осуществления в среднем 90%, 96% и 97% амоксициллина высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления однородность состава амоксициллина имеет в среднем 102,1% LC с % RSD 2,1 и с показателем приемлемости 6 и с показателем приемлемости AV (L1) 15.

В некоторых вариантах осуществления в среднем не менее 75% рифабутина высвобождается в течение 45 мин при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой (900 мл 0,01 Н HCl при 100 об./мин. в устройстве с корзинкой). В некоторых вариантах осуществления в среднем 95, 97 и 98% рифабутина высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления однородность состава рифабутина имеет в среднем 96,6% LC с % RSD 3,0 и с показателем приемлемости 9 и показателем приемлемости AV (L1) 25.

Таблица 10
Результаты анализа омепразола Активное вещество Омепразол Состав Минитаблетки Доза (Омепразол) 10 мг Условия хранения 40°C/75%RH Анализ
(% номинального содержания)
Предел USP для капсул
90-110% T=0 89,8 %
(n=2: 86,3, 93,2) T= 1 месяц 84,9 %
(n=2: 76,5, 93,3) Родственные вещества
Пределы USP для капсул
Индивидуальные уточненные или не уточненные: 0,5%
Всего 2,0%. T=0 Всего: 4,22% площади
Наибольшая примесь: 1,98% площади при RRT 0,39 T= 1 месяц Всего: 4,92% площади
Наибольшая примесь: 1,73% площади при RRT 0,38 Растворение
Предел USP для капсул с отсроченным высвобождением, испытание 2
Кислотная стадия: 900 мл 0,1 Н HCl, 100 об./мин.,
Устройство I
NMT 10% в течение 120 мин,
Стадия в буфере: 900 мл фосфатного буфера, pH 6,8, 100 об./мин.,
Устройство I,
через 45 минут увеличивали до 200 об./мин.
NLT 75Q в течение 45 мин T=0 Время (мин.) % LC Кислотная стадия 120 Нет пика Стадия в буфере 30 82
(87, 81, 78) 45 82
(87, 81, 78) 60 81
(85, 80, 77) Устройство: корзинки T=1 месяц Время (мин.) % LC Кислотная стадия 120 Нет пика Стадия в буфере 30 75
(92, 65, 68) 45 74
(92, 63, 67) 60 73
(91, 63, 66) Устройство: корзинки Однородность состава
(% номинального содержания)
Corealis-14301-C омепразол
Обзор:
USP<905>Предел
L1≤15 T=0 Образец % LC 1 71,8 2 76,0 3 95,7 4 61,9 5 82,5 6 76,1 7 64,3 8 67,6 9 66,4 10 69,2 Среднее значение 73,2 % RSD 13,8 Минимум 61,9 Максимум 95,7 AV (L1) 50 ND = не обнаружено

Таблица 11
Родственные вещества омепразола Омепразол, минитаблетка,
10 мг Омепразол
API Омепразол, минитаблетка, 10 мг Омепразол
API T=0 T=1 месяц RRT % площади % площади % площади % площади 0,39 1,98 ND 1,73 0,92 0,51 0,43 0,73 0,03 0,53 0,03 0,48 0,28 ND 0,31 0,52 0,65 ND 0,66 0,03 0,55 0,08 0,02 0,18 0,02 0,60 0,16 0,02 0,21 0,18 0,73 ND <0,01 0,19 0,78 0,05 0,02 0,10 0,06 0,81 0,05 <0,01 0,22 1,13 0,10 0,02 0,08 0,05 1,35 0,09 0,08 1,54 0,05 0,05 2,72 0,04 3,71 0,21 0,39 3,74 0,24 3,83 0,50 Всего 4,22 0,24 4,92 2,46 ND = не обнаружено

В некоторых вариантах осуществления в среднем 0% омепразола высвобождается на кислотной стадии (pH1), и 90, 90 и 86% омепразола высвобождается в анализе растворения in vitro через 20, 30 и 45 минут после кислотной стадии, соответственно. В некоторых вариантах осуществления не более 10% ингибитора протонного насоса высвобождается на кислотной стадии (900 мл 0,1 Н HCl при 100 об./мин., pH1), и не менее 75% ингибитора протонного насоса высвобождается в анализе растворения in vitro (900 мл фосфатный буфер, pH 6,8, при 100 об./мин.) через 45 минут после кислотной стадии.

В некоторых вариантах осуществления однородность состава омепразола имеет в среднем 101,9% LC с %RSD 1,9 и с показателем приемлемости 5 и показателем приемлемости AV (L1) 15.

Пример 5 - Стабильность омепразола, амоксициллина и рифабутина

Таблица 12
Родственные вещества омепразола в условиях длительного хранения Описание Время: 0 3 месяца 6 месяцев Родственное омепразолу соединение F&G
NMT 0,5% Пик не обнаружен Пик не обнаружен Пик не обнаружен 5-Метокси-1H-бензимидазол-2-тиол
NMT 0,5% 0,1% (при 0,92 RRT) 0,1% (при 0,92 RRT) 0,1% (при 0,91 RRT) Единичные другие примеси
NMT 0,5% RRT % масс./ масс. RRT % масс./
масс. RRT % масс./ масс. 0,41 <0,1 1,09 <0,1 0,43 <0,1 0,58 0,1 0,56 <0,1 1,09 0,1 0,79 <0,1 1,13 0,1 1,10 <0,1 1,88 0,1 1,34 <0,1 Все примеси
NMT 2,0% 0,5% 0,1% 0,3%

Данные анализа стабильности, что омепразол, амоксициллин и рифабутин являются стабильными в стандартных условиях температуры и влажности. Не происходило разложения омепразола в стандартных условиях, как указано в таблице 12. В моменты времени 0, 3 месяца и 6 месяцев в анализе образцов, соответствующих минитаблеткам омепразола, с использованием ВЭЖХ пики не обнаруживались и другие родственные примеси оставались на уровне 0,1% на протяжении анализа, что значительно ниже требуемого предела 2%.

Пример 6 - фармакокинетическое исследование in vivo

Проводили одноцентровое, рандомизированное, открытое перекрестное исследование с разовой и многократными дозами из 2 периодов с 2 циклами на добровольцах мужского и женского пола.

Проводили открытое перекрестное испытание фазы I с 2 группами для оценки относительной биодоступности капсул фармацевтической композиции, также обозначаемой в настоящем описании как исследуемый состав (рифабутин/амоксициллин/омепразол 12,5 мг/250 мг/10 мг), вводимых 3 раза в сутки каждые 8 часов, по сравнению с одновременным введением трех лекарственных веществ у здоровых добровольцев (таблица 13). Исследуемый состав (лечение-1) анализировали по сравнению с фармакокинетикой эталонных лекарственных средств рифабутина, амоксициллина и омепразола, вводимых одновременно (лечение-2) в условиях натощак.

Лечение-1: 4 × исследуемый состав капсул амоксициллина, рифабутина, омепразола, 250 мг/12,5 мг/10 мг (исследуемый образец), вводимых три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей сточной дозой 3000 мг/150 мг/120 мг.

Лечение-2: 1 × капсула Mycobutin^® 150 мг (эталон-1)+2 × капсулы амоксициллина 500 мг (эталон-2)+1 × капсула с отсроченным высвобождением Prilosec^® 40 мг (эталон-3), принимаемые одновременно, каждую из которых вводят три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов для общей пероральной суточной дозы 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола.

Таблица 13 Лечение: Лечение-1 Лечение-2 Код лекарственного средства: Исследуемый образец Эталон-1 Эталон-2 Эталон-3 Состав: Капсула амоксициллина, рифабутина, омепразола
250 мг/12,5 мг/10 мг Капсула Mycobutin^® 150 мг Капсула амоксициллина 500 мг Капсула Prilosec^® 40 мг с отсроченным высвобождением Измеренное содержание: Амоксициллин: 248,6 мг/капсула - N/AV - Рифабутин: 12,1 мг/капсула N/AV - - Омепразол: 10,0 мг/капсула - - N/AV

Диагноз и основные критерии включения:

В исследование включали добровольцев мужского и женского пола, некурящих или бросивших курить, в возрасте по меньшей мере 18 лет с индексом массы тела, превышающим или равным 18,50 и ниже 30,00 кг/м². Индивидуумы имели хорошее состояние здоровья согласно медицинскому анамнезу, полному физикальному обследованию (в том числе основные показатели жизнедеятельности), электрокардиограмме (ЭКГ) и обычным клиническим лабораторным тестам (общая биохимия (включая бикарбонаты), гематология, анализ очи), включая отрицательные результаты тестов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит B и гепатит C, а также отрицательные результаты скрининга на алкоголь и наркотики в моче и отрицательный качественный сывороточный тест на беременность по хорионическому гонадотропину человека (HCG) (для женщин). Также проводили генотипирование гена CYP 2C19.

Число индивидуумов (запланированное и проанализированное):

Запланированные для включения: 16

Включенные: 16

Выбывшие: 1

Проанализированные: 15

Рассматриваемые в фармакокинетическом и статистическом анализе:

рифабутин и 25-O-дезацетилрифабутин: 15 (индивидуум # 016 был включен в анализ только C_max, T_max, C₂₄ и AUC_0-24)

амоксициллин: 15

омепразол: 15

Рассматриваемые в анализе безопасности: 16

Исследуемый продукт, доза и способ введения

Дозированная форма/путь введения: капсула/пероральный

Режим: разовая доза 4×12,5 мг рифабутина/250 мг амоксициллина/10 мг омепразола, вводимая три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей суточной дозой 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола.

Эталон-1: продукт, доза и способ введения:

Название: Mycobutin^®

Дозированная форма/путь введения: капсула/пероральный

Режим: одна доза 150 мг (1×150 мг), вводимая один раз утром с общей суточной дозой 150 мг.

Эталон-2: продукт, доза и способ введения:

Название: амоксициллин

Дозированная форма/путь введения: капсула/пероральный

Режим: разовая доза 1000 мг (2×500 мг), вводимая три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей суточной пероральной дозой 3000 мг.

Эталон-3: продукт, доза и способ введения:

Название: Prilosec^®

Дозированная форма/путь введения: капсула с отсроченным высвобождением/пероральный

Режим: разовая доза 40 мг (1×40 мг), вводимая три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей суточной дозой 120 мг

Лечение:

Лечение-1: 4 капсулы исследуемого состава, вводимые три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей суточной пероральной дозой 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола

Лечение-2: Лекарственное средство эталон-1 (рифабутин) принимали один раз утром вместе с 2 капсулами лекарственного средства эталона-2 (амоксициллин) и 1 капсулой лекарственного средства эталона-3 (омепразол). Каждое эталонное лекарственное средство принимали три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов с общей суточной пероральной дозой 150 мг рифабутина/3000 мг амоксициллина/120 мг омепразола.

Длительность лечения:

Разовую и многократные пероральные дозы вводили натощак в каждый исследуемый период. Введения лекарственных средств были разделены периодом вымывания из 14 календарных дней.

Моменты взятия образцов крови:

Для каждого типа лечения в каждый период исследования было взято 78 образцов крови по 26 случаям. Первый образец крови собирали до первого (утро) введения лекарственного средства, в то время как другие собирали через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (до 2 дозы днем), 8,5, 9, 10, 11, 12, 14, 16 (до 3 дозы вечером), 16,5, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 32, 48, 56 и 72 часов после введения утром.

Критерии оценки

Аналитические способы:

Концентрации в плазме человека рифабутина, 25-O-десацетилрифабутина, амоксициллина и омепразола измеряли с использованием ВЭЖХ с детекцией MS/MS.

Анализируемые диапазоны были следующими:

Рифабутин: от 2,00 нг/мл до 800,00 нг/мл

25-O-десацетилрифабутин: от 0,200 нг/мл до 100,000 нг/мл

Амоксициллин: от 0,200 мкг/мл до 40000 мкг/мл

Омепразол: от 5,00 нг/мл до 2500,00 нг/мл

Безопасность:

Безопасность оценивали посредством оценки неблагоприятных явлений и стандартных лабораторных оценок.

Математическая модель и статистические способы для фармакокинетических параметров

Оценивали фармакокинетику рифабутина, 25-O-десацетилрифабутина, амоксициллина и омепразола. Основные параметры всасывания и распределения определяли с использованием некомпартментного подхода с предположением о логарифмической линейной терминальной фазе. Для оценки площади под кривой использовали правило трапеции. Фармакокинетические параметры для этого исследования представляли собой C_max, T_max, C_min, C₂₄, C_last, T_last, AUC_0-24, AUC_∞, K_el и T_½el.

Статистический анализ T_max проводили на основе непараметрического подхода. Статистический анализ всех других фармакокинетических параметров проводили на основе параметрической модели ANOVA. Из логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров получали двухсторонний 90% доверительный интервал для соотношения геометрических среднеквадратических значений.

C_min: Минимальная наблюдаемая концентрация в плазме после первого введения (утро) лекарственного средства (в нг/мл)

C_max: Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (в нг/мл)

C₂₄: Наблюдаемая концентрация в плазме через 24 часа (в нг/мл)

C_last: Последняя наблюдаемая поддающаяся количественному определению концентрация в плазме (в нг/мл)

T_max: Время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме; если она достигается более чем в один момент времени, T_max определяют как первый момент времени с этой величиной (в часах)

Tlast: Время последней наблюдаемой концентрации в плазме (в часах)

T_LQC: Время последней поддающейся количественному определению концентрации в плазме (в часах)

AUC₂₄ (AUC_0-24); Совокупная площадь под кривой концентрация в плазме-время, вычисленная от 0 до T_LQC (в нг.ч/мл)

AUC_∞(AUC_0-∞): Площадь под кривой концентрация в плазме-время, экстраполированная на бесконечность, вычисляемая как AUC_T + Ĉ_LQC/λ_z, где Ĉ_LQC представляет собой оцененную концентрацию в момент времени T_LQC (в нг.ч/мл)

T_LIN: Момент времени, в который начинается логарифмическая линейная фаза выведения

K_el (λ_z): Кажущаяся константа скорости выведения, оцененная по линейной регрессии терминальной линейной части кривой логарифмической концентрации против времени (в ч^-1)

T_½el (T_half): Терминальное время полувыведения, вычисляемое как ln(2)/λ_z (в часах).

Модель ANOVA:

- фиксированные факторы: последовательность, период, лечение

- случайный фактор: индивидуум (сгруппированы в последовательность)

Безопасность:

Описательная статистика

Результаты фармакокинетического исследования:

Одноцентровое рандомизированное открытое двухстороннее перекрестное сравнительное исследование биодоступности с разовой и многократными дозами проводили натощак на 16 здоровых мужчинах и женщинах. Скорость и степень всасывания рифабутина, 25-O-десацетилрифабутина, амоксициллина и омепразола измеряли и сравнивали после введения фиксированной комбинации исследуемого состава (лечение-1; 4 капсулы, вводимые три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов) по сравнению с фармакокинетикой рифабутина (эталон-1), амоксициллина (эталон-2) и омепразола (эталон-3), вводимыми одновременно (лечение-2; эталон-1, вводимый один раз утром, +2 капсулы эталона-2 и 1 капсула эталона-3 , все из которых вводили три раза в сутки утром, днем и вечером с интервалом 8 часов). Среди четырех исследованных анализируемых соединений только относительная биодоступность амоксициллина в двух составах была эквивалентна в условиях натощак. Результаты данных измерения для 15 индивидуумов представлены в следующих обобщающих таблицах.

Результаты безопасности:

Семь (7) (43,8%) из 16 индивидуумов, включенных в это исследование, испытали всего 11 неблагоприятных явлений.

Три (3) индивидуума (18,8%) сообщили о 4 неблагоприятных явлениях (3 различных класса систем органов и 4 различных предпочтительных термина) после введения исследуемого состава и 6 индивидуумов (40,0%) сообщали о 7 неблагоприятных явлениях (4 различных класса систем органов и 4 различных предпочтительных термина) после введения Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid.

Все неблагоприятные явления, сообщенные в этом исследовании, имели мягкую тяжесть. В ходе исследования не наблюдали умеренных или тяжелых неблагоприятных явлений.

В ходе этого исследования не сообщалось о серьезных неблагоприятных явлениях или смертях.

Не было неблагоприятных явлений, требующих медикаментозного лечения после первого дозирования.

Один (1) индивидуум (6,3%) был исключен из испытания по причинам безопасности:

Индивидуум # 007 был исключен врачом перед дозированием в период 2 после неблагоприятных явлений, состоящих в увеличении уровня аланинаминотрансферазы и увеличении уровня аспартатаминотрансферазы мягкой интенсивности.

Результаты

Результаты для фармакокинетических параметров рифабутина представлены в таблице 14 и в таблице 15. На фиг.1 представлен линейный профиль средних значений для рифабутина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг.2 представлен логарифмический профиль средних значений для рифабутина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

Таблица 14
Обобщение результатов для фармакокинетических параметров - Рифабутин - исследуемый образец против эталона Параметр Исследуемый образец tid ЭТАЛОН
Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Среднее значение C.V. (%) Среднее значение C.V. (%) C_max (нг/мл) 87,58 24,3 247,64 32,6 ln (C_max) 4,4467 5,2 5,4553 6,7 C_min 4,23 87,7 4,28 84,0 ln(C_min) 1,6602 31,8 1,8628 14,9 C₂₄ (нг/мл) 60,58 30,4 23,57 32,7 ln(C₂₄) 4,0579 7,9 3,1039 11,6 C_last (нг/мл) 9,84 39,4 8,70 44,6 ln(C_last) 2,2100 18,7 2,0607 23,5 T_max (часов) * 16,50 41,3 3,00 20,3 T_last (часов) * 72,00 0,0 72,00 0,5 AUC_0-24 (нг·ч/мл) 1323,84 23,2 1999,25 27,4 ln (AUC_0-24) 7,1646 3,1 7,5579 4,3 AUC_0-∞ (нг·ч/мл) 2734,95 27,9 3184,56 34,7 ln (AUC_0-∞) 7,8775 3,6 8,0049 4,7 λ_Z (часы^-1) 0,0257 29,7 0,0194 31,2 T_half (часы) 29,10 26,9 39,33 32,3 * представлена медиана

Таблица 15
Рифабутин Параметр C.V. в пределах индивидуума (%) Геометрические среднеквадратические значения* Соотношение
(%) 90% доверительный интервал (%) ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ
tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid +
Prilosec tid Нижний Верхний C_max 20,9 85,03 234,48 36,26 31,72 41,46 C_min 44,5 5,27 6,44 81,80 57,01 117,37 C₂₄ 17,7 57,44 22,30 257,60 229,95 288,58 C_last 17,9 9,12 7,85 116,10 103,01 130,85 AUC_0-24 16,4 1289,39 1919,26 67,18 60,44 74,68 AUC_0-∞ 15,3 2637,37 2995,46 88,05 79,46 97,56 * единицы представляют собой нг/мл для C_max, C_min, C_24, C_last и нг·ч/мл для AUC_0-24 и AUC_0-∞

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин, или его производные и его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) среднюю C_max 87 нг/мл; (b) геометрическое среднеквадратическое значение 85 нг/мл; (c) среднюю AUC_0-24 1320 нг.ч/мл; и (c) среднее Tmax 16,50 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин или его производные и его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) среднюю C_max в диапазоне от 60 нг/мл до 113 нг/мл; (b) геометрическое среднеквадратическое значение в диапазоне от 55 нг/мл до 110 нг/мл; (c) среднюю AUC_0-24 в диапазоне от 800 нг.ч/мл до 1850 нг.ч/мл; и (c) среднее Tmax в диапазоне от 14 ч до 19 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

В некоторых аспектах изобретения фармацевтическая композиция содержит: (1) первую дозированную композицию с немедленным высвобождением, содержащую первый антибиотик и по меньшей мере один второй антибиотик, где первый антибиотик представляет собой рифабутин или его производные и его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, где первая сердцевина дозировки содержит 12,5 мг рифабутина и обеспечивает при введении в дозе 50 мг три раза в сутки человеку натощак профиль в плазме in vivo, имеющий (a) соотношение C_max и C_min менее 57,8; и (b) среднее Tmax 16,50 ч, исходя из введения дозы три раза в сутки; (2) вторую дозированную композицию с отсроченным высвобождением, содержащую ингибитор протонного насоса и покрытие; и (3) наружный слой, в котором инкапсулированы первая дозированная композиция и вторая дозированная композиция.

Результаты для фармакокинетических параметров 25-O-десацетилрифабутина представлены в таблице 16 и в таблице 17.

Таблица 16
Обобщение результатов для фармакокинетических параметров 25-O-десацетилрифабутина: исследуемый образец против эталона Параметр ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН
(Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid) Среднее значение C.V. (%) Среднее значение C.V. (%) C_max (нг/мл) 7,469 24,2 23,350 36,3 ln (C_max) 1,9823 12,6 3,0866 12,2 C_min 0,171 125,3 0,158 119,4 ln(C_min) -1,0789 -39,2 -1,1209 -25,3 C₂₄ (нг/мл) 5,470 37,1 2,673 53,6 ln(C₂₄) 1,6289 24,7 0,8642 57,6 C_last (нг/мл) 0,759 48,1 0,703 56,8 ln(C_last) -0,3910 -129,9 -0,5054 -115,1 T_max (часов) * 4,00 85,4 3,03 14,8 T_last (часов) * 72,00 0,0 72,00 0,5 AUC_0-24 (нг·ч/мл) 117,449 28,0 200,653 40,1 ln (AUC_0-24) 4,7273 6,2 5,2215 8,2 AUC_0-∞ (нг·ч/мл) 244,043 32,8 299,347 45,7 ln (AUC_0-∞) 5,4436 6,4 5,6015 8,5 λ_Z (часы^-1) 0,0286 46,3 0,0283 36,4 T_half (часы) 30,79 65,5 28,08 41,7 * представлена медиана

Таблица 17
25-O-десацетилрифабутин Параметр C.V. в пределах индивидуума (%) Геометрические среднеквадратические значения * Соотношение
(%) 90% доверительный интервал (%) ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Нижний Верхний C_max 20,4 7,275 22,090 32,93 28,90 37,53 C_min 13,1 0,340 0,308 110,62 85,53 143,07 C₂₄ 21,9 5,098 2,385 213,77 185,82 245,93 C_last 20,4 0,673 0,605 111,15 97,51 126,70 AUC_0-24 19,0 113,493 186,627 60,81 53,81 68,73 AUC_0-∞ 18,6 231,271 270,837 85,39 75,39 96,72 * единицы представляют собой нг/мл для C_max, C_min, C_24, C_last и нг·ч/мл для AUC_0-24 и AUC_0-∞

Результаты для фармакокинетических параметров амоксициллина представлены в таблице 18 и таблице 19. На фиг.3 представлен линейный профиль средних значений для амоксициллина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг.4 представлен логарифмический профиль средних значений для амоксициллина при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

Таблица 18
Сущность результатов для фармакокинетических параметров - амоксициллин: исследуемый образец против эталона Параметр ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Среднее значение C.V. (%) Среднее значение C.V. (%) C_max (мкг/мл) 15,855 21,1 15,005 27,0 ln (C_max) 2,7415 8,1 2,6749 10,0 C₂₄ (мкг/мл) 3,711 68,6 2,737 56,2 ln(C₂₄) 1,0798 67,9 0,8363 76,9 C_last (мкг/мл) 3,101 66,8 2,201 56,2 ln(C_last) 0,8838 88,7 0,5978 117,2 T_max (часы) * 2,00 115,1 2,00 99,0 T_last (часы) * 24,00 8,4 24,00 11,2 AUC_0-24 (мкг·ч/мл) 145,788 20,5 137,610 22,5 ln (AUC_0-24) 4,9633 4,0 4,9003 4,7 AUC_0-∞ (мкг·ч/мл) 167,144 26,9 149,455 23,1 ln (AUC_0-∞) 5,0876 5,0 4,9801 5,0 λ_Z (часы^-1) 0,3132 44,3 0,3451 43,5 T_half (часы) 2,96 77,4 2,40 47,8 * представлена медиана

Таблица 19
Амоксициллин Параметр C.V. в пределах индивидуума (%) Геометрические среднеквадратические значения * Соотношение
(%) 90% доверительный интервал (%) ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Нижний Верхний C_max 12,3 15,545 14,472 107,41 99,22 116,29 C₂₄ 44,5 2,905 2,281 127,33 96,68 167,72 C_last 51,0 2,355 1,780 132,33 96,91 180,70 AUC_0-24 6,0 142,931 134,250 106,47 102,42 110,68 AUC_0-∞ 9,1 161,456 145,287 111,13 104,75 117,89 * единицы представляют собой мкг/мл для C_max, C_24, C_last и мкг·ч/мл для AUC_0-24 и AUC_0-∞

Результаты для фармакокинетических параметров омепразола представлены в таблице 20 и в таблице 21. На фиг.5 представлен линейный профиль средних значений для омепразола при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг.6 представлен логарифмический профиль средних значений для омепразола при лечении 1 с использованием исследуемого состава по настоящему изобретению и при лечении 2 с использованием одновременного введения трех API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

Таблица 20
Обобщение результатов для фармакокинетических параметров - омепразол: исследуемый образец против эталона Параметр ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Среднее значение C.V. (%) Среднее значение C.V. (%) C_max (мкг/мл) 1280,92 40,5 1294,99 27,5 ln (C_max) 7,0647 6,7 7,1291 4,0 C₂₄ (мкг/мл) 89,01 69,6 129,11 76,6 ln(C₂₄) 4,1788 22,7 4,5537 23,5 C_last (мкг/мл) 89,01 69,6 80,98 103,2 ln(C_last) 4,1788 22,7 3,6551 38,8 T_max (часов) * 2,00 105,3 12,00 55,4 T_last (часов) * 24,00 0,1 24,00 30,0 AUC_0-24 (мкг·ч/мл) 7161,15 49,3 10128,37 36,0 ln (AUC_0-24) 8,7449 6,4 9,1587 4,1 AUC_0-∞ (мкг·ч/мл) 7718,73 46,1 10964,00 33,8 ln (AUC_0-∞) 8,8382 5,9 9,2449 3,9 λ_Z (часы^-1) 0,4820 20,7 0,4151 34,4 T_half (часы) 1,49 19,6 2,10 72,1 * представлена медиана

Таблица 21
Омепразол Параметр C.V. в пределах индивидуума (%) Геометрические среднеквадратические значения * Соотношение
(%) 90% доверительный интервал (%) ИССЛЕДУЕМЫЙ ОБРАЗЕЦ tid ЭТАЛОН Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid Нижний Верхний C_max 31,7 1174,85 1243,98 94,44 77,28 115,41 C₂₄ 77,5 66,72 90,86 73,43 46,33 116,39 C_last 136,2 66,72 37,24 179,15 92,23 347,95 AUC_0-24 23,6 6344,13 9478,27 66,93 57,57 77,82 AUC_0-∞ 21,7 7143,42 10395,80 68,71 59,39 79,50 * единицы представляют собой нг/мл для C_max, C_24, C_last и нг·ч/мл для AUC_0-24 и AUC_0-∞

Заключения:

Рифабутин и 25-O-десацетилрифабутин

Среднее значение для минимальных наблюдаемых концентраций и последних наблюдаемых концентраций для рифабутина и 25-O-десацетилрифабутина были сходными для обоих типов лечения. Несмотря на то, что при обоих типах лечения вводили дозу рифабутина 150 мг в течение 24 часов, степень всасывания рифабутина была в 1,5 раза более высокой при введении в качестве единой капсулы 150 мг, чем в качестве части исследуемого состава tid и средние концентрации рифабутина и 25-O-десацетилрифабутина через 24 часа после введения исследуемого состава tid более чем в два раза превышали концентрации рифабутина и 25-O-десацетилрифабутина, наблюдаемые после одновременного приема эталонных составов. Учитывая схему исследования и режим дозирования, ожидалось соотношение 1/3 геометрических среднеквадратических значений для C_max и более высокая скорость всасывания для исследуемого состава tid относительно mycobutin qd + амоксициллин tid + prilosec tid.

Результаты, описанные в настоящем описании, демонстрируют, что относительная биодоступность между исследуемым составом tid и эталонными составами, вводимыми одновременно (mycobutin qd + амоксициллин tid + prilosec tid) не была сравнимой. Как для рифабутина, так и для его метаболита, соотношение геометрически среднеквадратических значений для исследуемого состава tid и Mycobutin qd + амоксициллин tid + prilosec tid и соответствующий 90% доверительный интервал для C_max, AUC_0-24 и AUC_0-∞ находились за пределами заранее установленного диапазона от 80,00 до 125,00%. Для рифабутина, соотношение Cmax и Cmin составило 20,70 для исследуемого состава tid по сравнению с 57,86 для Mycobutin qd + амоксициллин tid + prilosec tid.

Амоксициллин

Хотя средние последние наблюдаемые концентрации в плазме и концентрации, наблюдаемые через 24 часа, были немного повышенными для исследуемого состава tid по сравнению с амоксициллином при одновременном введении с эталонными продуктами, степень всасывания амоксициллина была сравнимой (фиг.3-4).

Результаты, представленные в настоящем описании, демонстрируют, что относительная биодоступность между исследуемым составом tid и эталонными составами, вводимыми одновременно (Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid) была сравнимой для амоксициллина. Все из соотношения геометрических среднеквадратических значений исследуемого состава tid и Mycobutin qd + амоксициллин tid + prilosec tid и соответствующий 90% доверительный интервал для C_max, AUC_0-24 и AUC_0-∞ находились в заранее установленном диапазоне от 80,00 до 125,00%.

Омепразол

Хотя средняя C_max омепразола является сходной для обоих типов лечения, общая скорость и степень всасывания не являются сходными. Результаты, описанные в настоящем описании, демонстрируют, что относительная биодоступность между исследуемым составом tid и эталонными составами, вводимыми одновременно (Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid) не была сравнимой для омепразола. Соотношение геометрических среднеквадратических значений исследуемого состава tid и Mycobutin qd + амоксициллин tid + Prilosec tid и соответствующий 90% доверительный интервал для C_max находились в заранее установленном диапазоне от 80,00 до 125,00%, однако все из 90% нижнего доверительного предела для C_max, и соотношения геометрических среднеквадратических значений, и соответствующего 90% доверительного интервала для AUC_0-24 и AUC_0-∞ находились вне заранее установленного диапазона.

Таким образом, оценено, что капсулы исследуемого состава с фиксированной комбинацией (рифабутин/амоксициллин/омепразол 12,5/250/10 мг) не обладают сравнимой биодоступностью, когда эталонные составы вводят одновременно (капсула Mycobutin^® 150 мг, Pharmacia & Upjohn Company, USA division of Pfizer Inc, USA + капсула амоксициллина 500 мг, Teva Canada Limited, Canada+ капсула с отсроченным высвобождением Prilosec^® 40 мг, Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc USA) в условиях натощак.

Вторичной задачей была оценка безопасности комбинированного состава на здоровых добровольцах. Все 11 неблагоприятных явлений, сообщенных в процессе исследования, имели мягкую тяжесть. Меньше индивидуумов, которые принимали исследуемый состав, перенесли по меньшей мере одно неблагоприятное явление по сравнению с эталонными составами, вводимыми одновременно. В ходе исследования не сообщалось о серьезных неблагоприятных явлениях или смертях. Одного (1) индивидуума (6,3%) исключили из исследования по причинам безопасности (решение исследователя) после введения исследуемого состава tid. В целом, оба способа лечения были в основном безопасными и хорошо переносились индивидуумами, включенными в исследование.

Следует отметить, что C_max рифабутина при введении в импульсной дозе 50 мг три раза в сутки имеет первоначальную более низкую C_max, чем рифабутин при введении в разовой суточной дозе 150 мг, и, таким образом, лучший профиль безопасности. Неблагоприятные эффекты рифабутина хорошо известны, и его необходимо назначать пациентам с ВИЧ в более низкой дозе вследствие его побочных эффектов. Импульсная дозировка 50 мг каждые 8 часов может предотвратить высокую Cmax в плазме пациентов и в результате может привести к лучшей безопасности и фармакокинетическому профилю. Кроме того, импульсная дозировка 50 мг имеет более стабильную AUC в течение 48 часов и более высокую Cmin через 48 часов (лечение 1, фиг.2), что является преимущественным по сравнению с разовой дозировкой 150 мг, вводимой при одновременном API по отдельности (лечение 2, фиг.2).

В некоторых вариантах осуществления рифабутин, вводимый в импульсной дозе 50 мг три раза в сутки может продлевать постантибиотический эффект (PAE) по сравнению с разовой дозой 150 мг. Этот эффект может быть преимущественным для устранения внутриклеточных бактерий, которые являются латентными и которые могут стать активными после завершения терапии. Пролонгированный постантибиотический эффект может устранять остаточную часть латентных бактерий. Эта длительная внутриклеточная антибактериальная активность может объяснить клиническую эффективность внутриклеточного рифабутина. В некоторых вариантах осуществления активность рифабутина при введении суточными импульсными дозами 50 мг может быть связана с его постантибиотическим эффектом.

Пример 7: Клиническое испытание

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание исследуемого состава проводят у взрослых индивидуумов с жалобами на дискомфорт в эпигастральной области, у которых проводили скрининг и обнаружили, что они являются положительными по инфекции H. pylori, с использованием ¹³C UBT и также и использованием фекального теста на антиген. Ожидается, что группа плацебо не продемонстрирует какого-либо значимого сравнительного показателя эффективности, поскольку известно, что эффективность плацебо в отношении устранения H. pylori составляет приблизительно 0% (FDA Guidance to Industry on H. pylori-2009). Подразумевают, что группа плацебо обеспечивает только сравнительный показатель безопасности.

Испытание проводят во вплоть до 12 центрах. После получения информированного согласия и при положительном скрининге и включении в испытание, включенных в испытание индивидуумов случайным образом распределяют в соотношении 1:2 между группой плацебо (n=30) и группой активного вещества (исследуемый состав) (n=60) Индивидуумы получают исследуемый состав в течение 14 последовательных суток. Устранение инфекции H. pylori определяют на основе исследования ¹³C UBT, проведенного через 28-35 суток после завершения терапии.

После завершения анализа ¹³C UBT проводят раскрытие сведений индивидуумам.

Пациенты с неуспехом устранения (¹³C UBT-положительные) в группе активного исследуемого лекарственного средства будут подвергнуты верхней эндоскопии с взятием образцов для культивирования и тестирования чувствительности (к рифабутину, амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу).

Исследуемый состав и капсулы плацебо в настоящем испытании составляли так, чтобы они имели идентичный внешний вид.

Оценка эффективности

¹³C мочевинный дыхательный тест

¹³C UBT (BreathTek^®, Otsuka America Pharmaceutical Inc.) проводят при скрининге и при посещениях для наблюдения (посещение 4 и посещение 8), если это возможно. Его используют для подтверждения статуса H. Pylori перед введением исследуемого состава и для определения того, произошло ли эффективное устранение H. pylori. Индивидуумов просят воздержаться от твердой пищи в течение по меньшей мере 1 часа перед посещением. Они должны не принимать никаких антибиотиков в течение 4 недель перед скринингом и после завершения лечения, или ингибиторов протонного насоса или препаратов висмута в течение 2 недель перед оценкой после лечения или антагонистов рецепторов H2 за ночь до ¹³C UBT). Пошаговая методика представлена на вкладыше в упаковку BreathTek^® (предоставленном в лабораторном руководстве).

Эндоскопия

Индивидууму, подвергаемому верхней эндоскопии, будут проводить 2 биопсии, по 1 из антрального отдела и тела. Биоптаты будут собирать, помещать в предоставленное транспортное средство и отправлять для культивирования и исследований чувствительности к антибиотикам, как подробно описано в лабораторном руководстве. Их будут использовать для облегчения определения устойчивости к антибиотикам и возможных эффектов на эффективность лечения исследуемым составом. Исследование чувствительности к антибиотикам будут проводить в Baylor College of Medicine с использованием методологии разведения в агаре.

Фармакокинетическая оценка

- Получают образцы крови для определения исходных и остаточных концентраций в плазме амоксициллина, омепразола, рифабутина и 25-O-десацетилрифабутина. Каждую попытку следует проводить, чтобы убедиться, что исследуемый состав или дозы плацебо вводят с интервалом 8 часов за сутки до взятия образцов PK и в день взятия образцов PK.

- Время взятия образцов крови определяют относительно начала введения дозы (т.е. время в начале введения первой капсулы).

- Образцы плазмы анализируют с использованием проверенной методологии. Минимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (C_min) каждого анализируемого соединения на 8 и 15 сутки определяют путем исследования и сравнивают с исходными величинами (C₀).

Определение размера выборки

Показано, что эффективность любой комбинации из двух из трех компонентов API исследуемого состава составляет не более 70%. Ожидается, что новый режим будет по меньшей мере на 10% более эффективным, чем стандартная терапия с использованием кларитромицина или метронидазола и амоксициллина и PPI. Намеченная эффективность исследуемого состава равна или превышает 90% (ITT: выборка пациентов с намерением лечиться).

Схема исследования основана на следующих характеристиках:

- Односторонняя вероятность ложноположительного исхода (т.е. заключение, что вероятность успеха ≥90%, когда в действительности она составляет только ≤70%) составляет 0,025,

- Мощность (т.е. вероятность заключения о том, что вероятность успеха составляет ≥90%, когда она в действительности составляет 90%) составляет 0,9.

При использовании этих характеристик требуется 42 пациента для включения в активную группу исследования.

Статистические анализы

Первичный конечный результат

Первичным конечным результатом эффективности в этом исследовании является устранение H. pylori среди индивидуумов, случайным образом распределенных в группу лечения активным средством, документально подтвержденное результатами теста ¹³C UBT при посещении для исследования излечения (посещение 4). Индивидуумов, которые случайным образом распределены в группу лечения активным средством, оценивают в отношении излечения при посещении 4.

Индивидуумы с отрицательными результатами теста считаются имеющими успех лечения. Индивидуумы с положительными результатами теста на инфекцию H. pylori, индивидуумы с не поддающимися определению, не поддающимися оценке или отсутствующими результатами, или пациенты, не осуществившие посещение для тестирования излечения, считаются имеющими неуспех лечения. Прилагаются все усилия для получения данных посещения для тестирования излечения у каждого индивидуума, которому проводили рандомизированное лечение.

Статистическую гипотезу, что лечение активным средством по меньшей мере на 70% эффективно, будут тестировать против альтернативной гипотезы, что лечение активным средством менее чем на 70% эффективно, с использованием Z-критерия для одной выборки. Эту гипотезу будут оценивать с использованием популяции ITT. Исследование сходной гипотезы проводят с использованием популяции по протоколу, в качестве анализа чувствительности.

Вторичные конечные результаты

Вторичные конечные результаты являются следующими:

1. Возникновение и тяжесть неблагоприятных событий обобщают по группе рандомизации и периоду лечения с использованием выборки безопасности.

2. Обобщенно предоставляют фармакокинетические профили амоксициллина, омепразола, рифабутина и метаболита рифабутина 25-O-десацетилрифабутина с течением времени.

В исследование включают всего 90 пациентов. Все включенные пациенты являются положительными по H-pylori и фекальному тесту антигена перед включением в исследование. Исследуемое лекарственное средство вводят в течение 14 суток и статус H-pylori после лечения оценивают с использованием UBT по меньшей мере через 4 недели после завершения лечения. Устранение считают успешным в случае отрицательного теста UBT. Всех пациентов лечат исследуемым составом (рифабутин (150 мг каждые сутки), омепразол (120 мг каждые сутки) и амоксициллин (3 грамма каждые сутки)) или плацебо в течение 14 суток. Исследователи документируют переносимость лекарственного средства, соблюдение режима лечения и результаты клинических лабораторных тестов во время и после лечения. Заданные уровни устранения в выборке с намерением лечиться составляют 70% или более, 80% или более, 84% или более, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления заданные уровни устранения в выборке с намерением лечиться составляют от 70% до 80%, от 70% до 84%, 84% или более, от 84% до 90%, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 14 суток фармацевтической композицией превышает 80%. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 14 суток фармацевтической композицией превышает 84%. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 14 суток фармацевтической композицией составляет 90% или более. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 7 суток фармацевтической композицией составляет 70% или более. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 7 суток фармацевтической композицией превышает 60%. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 10 суток фармацевтической композицией превышает 70%. В некоторых вариантах осуществления уровень устранения при лечении пациента в течение 10 суток фармацевтической композицией превышает 80%.

Специалистам в данной области будет понятно, что в описанные выше варианты осуществления можно вносить многочисленные изменения и/или модификации без отклонения от широкого общего объема настоящего изобретения. Таким образом, представленные варианты осуществления следует считать во всех аспектах иллюстративными, но не ограничивающими.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к капсуле для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori). Капсула разовой дозы для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori), включающая смесь: первой дозированной композиции с немедленным высвобождением в форме прессованных мини-таблеток, содержащих амоксициллин и рифабутин, и второй дозированной композиции с отсроченным высвобождением в форме прессованных мини-таблеток, содержащих омепразол и покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Способ лечения хозяина от инфекции H. Pylor. Вышеописанная капсула позволяет эффективно лечить нарушения, обусловленные инфекцией H. Pylori, за счёт высвобождения лекарственных средств в определенной последовательности. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 ил., 21 табл., 7 пр.

1. Капсула разовой дозы для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori), включающая смесь:

(1) первой дозированной композиции с немедленным высвобождением в форме прессованных мини-таблеток, содержащих амоксициллин и рифабутин;

(2) второй дозированной композиции с отсроченным высвобождением в форме прессованных мини-таблеток, содержащих омепразол и покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

2. Капсула по п. 1, где мини-таблетки, содержащие омепразол и покрытые кишечнорастворимой оболочкой, дополнительно содержат средство для отсрочивания высвобождения.

3. Капсула по п. 2, где средство для отсрочивания высвобождения представляет собой одно из альгината натрия, глицерилмоностеарата, глицерилдистеарата, форм акриловой кислоты, форм целлюлозы или их комбинаций.

4. Капсула по п. 1, где по меньшей мере 70% амоксициллина и рифабутина высвобождается через от 5 до 120 минут после перорального введения и по меньшей мере 70% омепразола высвобождается через от 120 до 240 мин после перорального введения.

5. Капсула по п. 1, где соотношение амоксициллина и рифабутина находится в диапазоне от 10:1 до 40:1.

6. Капсула по п. 1, где соотношение амоксициллина и омепразола находится в диапазоне от 20:1 до 40:1.

7. Капсула по п. 1, где первая и вторая дозированные композиции дополнительно содержат наполнитель, дезинтегрирующее средство, связующее вещество, поверхностно-активное вещество, подщелачивающее средство, смазывающее вещество или их комбинацию.

8. Капсула по п. 7, где наполнитель представляет собой одно из лактозы, целлюлозы, крахмала, фосфата кальция, карбоната кальция, сахара или их комбинации.

9. Капсула по п. 7, где дезинтегрирующее средство представляет собой одно из натрий кроскармеллозы, карбоксиметилцеллюлозы, натрий крахмала гликолята, кросповидона или их комбинаций.

10. Капсула по п. 7, где связующее вещество представляет собой одно из крахмала, целлюлозы, поливинилпирролидона, ксантановой смолы, альгиновой кислоты, агара или их комбинаций.

11. Капсула по п. 7, где поверхностно-активное вещество представляет собой одно из лаурилсульфата натрия, полиоксиэтилена полиоксипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, поливинилкапролактама - поливинилацетата - полиэтиленгликоля, макроголглицерина гидроксистеарата или их комбинаций.

12. Капсула по п. 7, где подщелачивающее средство представляет собой одно из меглумина, карбоната кальция, сульфата натрия, бикарбоната натрия или их комбинаций.

13. Капсула по п. 7, где смазывающее вещество представляет собой одно из стеарата магния, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената или их комбинаций.

14. Капсула по п. 1, где первая дозированная композиция содержит 250 мг амоксициллина и 12,5 мг рифабутина или их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов и где вторая дозированная композиция содержит 10 мг омепразола или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

15. Капсула по п. 1, где мини-таблетки, содержащие омепразол и покрытые кишечнорастворимой оболочкой, дополнительно содержат наружный защитный слой и внутренний защитный слой.

16. Способ лечения хозяина от инфекции H. pylori, включающий введение хозяину капсулы по п. 1 три раза в сутки.

17. Способ по п. 16, включающий лечение хозяина в течение по меньшей мере 14 суток.

18. Способ по п. 16, где вводят 3000 мг амоксициллина, 120 мг омепразола и 150 мг рифабутина каждые сутки.

19. Способ по п. 16, где вводят вплоть до 4500 мг амоксициллина и вплоть до 300 мг рифабутина каждые сутки.