ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2003 года по МПК C07C233/70 C07D213/82 C07D209/42 A61K31/16 A61K31/40 A61K31/404 A61K31/44 A61P37/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Описываются производные адамантана общей формулы (I)

где х равно 1 или 2, А представляет группу СН₂, В представляет атом водорода или галогена, R представляет фенильную, пиридильную или индолильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом галогена, аминогруппой, нитро, C₁-С₆-алкилом, 3-8-членным гетероциклидом, C₁-С₆- алкилсульфинильной группой, С₁-С₆- алкокси, C₁-С₆- алкиламином, бензилом, C₁-С₆- алкилтиогруппой, фенилтиогруппой и др., а также способ получения соединения формулы (I). Представлена фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₇ и способ ее получения. Технический результат заключается в разработке соединений, эффективных в качестве антагонистов рецептора Р2Х₇ для использования при лечении воспалительных, иммунных и сердечно-сосудистых заболеваний. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. Производные адамантана общей формулы (I)

где х равно 1 или 2;
А представляет собой группу СН₂;
В представляет собой атом водорода или галогена;
R представляет собой фенильную, пиридильную или индолильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i) атома галогена или амино, гидроксила, нитро, C₁-С₆-алкила, галоген-С₁-С₆-алкила, -NR⁵R⁶, 3-8-членного гетероциклила, C₁-С₆-алкилсульфинильной или C₁-С₆-алкилсульфонильной группы, или (ii) C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкиламино, бензила, C₁-С₆-алкилтио или фенилтиогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена или амино, циано, карбоксила, гидроксила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, (ди)С₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-алкоксикарбонила или одной из следующих групп:
-О-(СН₂)_у-СО₂Н, у равно 1-6,

у равно 2-6,

R⁵ представляет собой атом водорода или C₁-С₆-алкильную или С₃-С₆-циклоалкильную группу;
R⁶ представляет собой С₃-С₈-циклоалкильную группу и, кроме того, C₁-С₆-алкильную группу, когда R⁵ не представляет собой атом водорода;
R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-С₆-алкильную или С₃-C₈-циклоалкильную группу;
R⁸ представляет собой C₁-С₆-алкильную или С₃-С₈-циклоалкильную группу,
R⁹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу; R¹⁰ представляет собой атом водорода или фенильную или имидазолильную группу,
при условии, что R не представляет собой незамещенную пиридильную группу, когда А представляет собой группу CH₂ и В представляет собой атом водорода,
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. 2. Соединение по п. 1, где R представляет собой фенильную, пиридильную или индолильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (i) атома фтора, хлора, брома или йода или амино, гидроксила, нитро, азиридинила, пирролидинила, С₁-С₄-алкила, трифторметила, -NR⁵R⁶, С₁-С₄-алкилсульфинильной или C₁-С₄-алкилсульфонильной группы, или (ii) С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алкиламино, бензила, С₁-С₄-алкилтио или фенилтиогруппы, необязательно замещенных одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена или амино, циано, карбоксила, гидроксила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, метила, метокси, диметиламино, С₁-С₄-алкоксикарбонила или одной из следующих групп:
-O-(СН₂)_у-СО₂Н, у равно 1-3,
у равно 2-3,

3. Соединение по п. 1 или 2, где R⁵ представляет собой атом водорода или С₁-С₄-алкильную группу. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁶ представляет собой C₁-C₄-алкильную группу, когда R⁵ не является атомом водорода. 5. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, представляющее собой
2,4-дихлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)бензамид,
3,5-диxлop-N-(тpициклo[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илмeтил)бeнзaмид,
2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,6-дихлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-метокси-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-метил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-бром-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-йод-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-нитро-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,6-диметокси-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(трифторметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,6-дифтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(трифторметил)-6-фтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-бензамид,
2-амино-6-фтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-4-нитро-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(2-цианфенилтио)-N-(трицикло[3.3.1. l^3,7] дeц-1-илмeтил)бeнзaмид,
2-(4-метилфенилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
2-(метилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(метилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
3-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,3-дихлор-N-(трицикло[3.3.1. l^3,7] дeц-1-илмeтил)бeнзaмид,
2,5-диметил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)бензамид,
2-(фенилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
Гидрохлорид 2-(2-(N, N-диметиламино)этилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
1,1-диметилэтиловый эфир 2-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино] карбонил] фенил-1-оксиуксусной кислоты,
2-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино] карбонил] фенил-1-оксиуксусную кислоту,
2-(метилсульфоксид)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-5-индолкарбоксамид,
2-амино-6-хлор-N-(2-[трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-ил] этил)бензамид,
2-(2-метилсульфонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
Трифторацетат 2-(2-аминоэтилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
Дигидpoxлopид 2-(2-(N, N-димeтилaминo)этилaминo)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
Дигидрохлорид 2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
Дигидрохлорид 2-(метиламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
Гидрохлорид 2-(диметиламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил-3-пиридинкарбоксамида,
Дигидрохлорид 2-(пирролидин-1-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
2-(2,5-диметоксифенилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
2-хлор-5-метилтио-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(2-(N, N-диметиламино)этилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(4-метоксифенилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
2-хлор-3-фтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-бром-5-фтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-5-фтор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-(2,5-дигидроксифенилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино] карбонил] пиридил-2-тиоуксусную кислоту,
(2-хлор-6-метил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино] карбонил] пиридил-2-(4-фенилтио)оксиуксусную кислоту,
Дигидрохлорид 2-(4-(3-N, N-диметиламино)пропилоксифенилтио)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамида,
(2-метилтио-6-метил)-N-трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-3-пиридинкарбоксамид,
2-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино] карбонил] фенил-1-оксимасляную кислоту,
2-хлор-5-гидрокси-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-бензамид,
2-хлор-3-нитро-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-5-нитро-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
3-амино-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
5-амино-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-3-(N, N-диметиламино)этиламино-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-5-(N, N-диметиламино)этиламино-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)бензамид,
Фумарат 2-хлор-5-(N, N-диметиламино)этилтио-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида,
2-хлор-3-гидрокси-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)-бензамид,
2-хлор-5-(N, N-диметиламиио)этилокси-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,5-дихлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-5-метиламино-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид,
2-хлор-5-(2-хлорэтил)амино-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид,
5-азиридин-1-ил-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)-бензамид,
2-метил-3,5-динитро-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид,
3,5-диамино-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид,
3,5-диметокси-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил) бензамид,
3,5-диметокси-N-(трицикло[3.3.1. l^3,7] дeц-1-илмeтил)бeнзaмид,
5-(N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-аминоэтил)амино-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
Гидрохлорид 2-хлор-5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)бензамида,
Дигидрохлорид 5-(N-(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтил)амино-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дeц-1-илметил)бензамида,
2-хлор-N-(2-[трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-ил] этил)бензамид,
2,3-дихлор-N-(2-[трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-ил] этил)бензамид,
5-амино-2-хлор-N-(2-[трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-ил)бензамид,
2,5-диметил-N-(2-[трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-ил] этил)бензамид,
2-хлор-N-(3-хлортрицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2-хлор-3-(N-(2-[имидазоил-2-ил] этил)-2-аминоэтил)амино-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид,
2,5-диметил-N-(3-хлортрицикло[3.3,1. l^3,7] дeц-1-илмeтил)бeнзaмид,
3,5-диметокси-2-метил-N-(3-хлортрицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид или
2-хлор-5-йод-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид. 6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-5 для использования в качестве антагониста рецептора P2X₇. 7. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения общей формулы

где значения х, А и В такие, как определено для формулы (I), с соединением общей формулы

где значения R такие, как определено для формулы (I), и L представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, имидазолил или уреидо группа, и, необязательно, образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора Р2Х₇, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, указанные в любом из пп. 1-6, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. 9. Способ получения фармацевтической композиции, указанной в п. 8, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, указанные в любом из пп. 1-6, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.