КОМБИНАЦИЯ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА 5-НТ И СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ИЛИ ЧАСТИЧНОГО АГОНИСТА Н5-НТ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/495 A61K31/535 A61K31/352 A61P25/24 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к медицине. Описана комбинация первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5НТ_1A формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ указаны в формуле изобретения, со вторым компонентом (b), являющимся селективным антагонистом или частичным агонистом Н5 - НТ_1B формулы II, где Y, Х, R₁, R₂, R_3, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Компоненты (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, сольватов или их фармацевтически приемлемых солей. Описаны способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие указанные комбинации, и способы лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, тревога и ОСD, с помощью указанной комбинации. Комбинация селективного антагониста 5НТ_1A и селективного антагониста или частичного агониста Н5-НТ_1В представляют собой новую рациональную основу для скорого начала лечебного действия. 8 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Комбинация первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А, имеющего формулу I

где R₁ представляет собой н-пропил или циклобутил;
R₂ представляет собой изопропил, третичный бутил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R₃ представляет собой водород;
R₄ представляет собой водород или метил,
и находящегося в форме R-энантиомера, со вторым компонентом (b), являющимся селективным антагонистом или частичным агонистом h5-HT_1B, имеющим формулу II

где Х представляет собой СН₂, О;
Y представляет собой CONH, NHCO;
R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)- алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил;
R₂ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, галоген;
R₃ представляет собой

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₄)-алкил,
в виде рацемата, R-энантиомера или S-энантиомера, причем указанные компоненты (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, их сольватов или фармацевтически приемлемых солей. 2. Комбинация по п. 1, где первый компонент (а) представляет собой соединение, выбранное из
(R)-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метил-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-трет-бутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклобутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклогексил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
(R)-5-карбамоил-3-(N-циклопентил-N-изобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана,
где указанное соединение может находиться в форме свободных оснований, сольватов или фармацевтически приемлемых солей. 3. Комбинация по п. 1, где первый компонент (а) представляет собой соединение (R)-5-карбамоил-3-(N, N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана в форме свободного основания, сольватов или фармацевтически приемлемых солей. 4. Композиция по любому из пп. 1-3, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где Х представляет собой СН₂. 5. Комбинация по п. 4, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где Y представляет собой NHCO. 6. Комбинация по п. 5, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где R₃ представляет собой морфолино. 7. Комбинация по любому из пп. 1-6, где второй компонент (b) является соединением формулы II, где R₁ представляет собой водород, метил или этил, а R₂ представляет собой водород, метил, этил, метокси или бром. 8. Комбинация по любому из пп. 1-3, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из
(R)-N-[8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-этилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -(4-морфолинокарбонил)бензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинокарбонилбензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-трифторметилбензамида;
(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(N)-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазин)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-морфолинокарбонилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-морфолинобензамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(4-пиперидон-1-ил)бензамида;
(S)-N-[8-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(диметиламинокарбонил)бензамида;
N-[4-(4-морфолинил)фенил] -8-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида,
где указанные соединения могут находиться в форме свободных оснований, гидратов или фармацевтически приемлемых солей. 9. Комбинация по п. 8, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из (R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида, (R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида и (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида. 10. Комбинация по п. 1, где компонент (а) представляет собой (R)-5-карбамоил-3-(N, N-дициклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, а компонент (b) представляет собой соединение (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида, причем указанные соединения (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, сольватов или фармацевтически приемлемых солей. 11. Комбинация по любому из пп. 1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения аффективных расстройств. 12. Комбинация по п. 11 для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии. 13. Способ лечения аффективных расстройств путем введения пациенту, страдающему от них, комбинации по любому из пп. 1-10. 14. Способ лечения депрессии путем введения пациенту, страдающему от нее, комбинации по любому из пп. 1-10. 15. Фармацевтическая композиция для лечения аффективных расстройств, где активные ингредиенты представляют собой комбинацию, определяемую в любом из пп. 1-10, возможно, в сочетании с адъювантами, разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями. 16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для лечения депрессии. 17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 15, заключающийся в том, что селективный антагонист 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10 смешивают с селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10. 18. Способ получения комбинации путем сочетания селективного антагониста 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10 и селективного и антагониста 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10, вводимых в двух отдельных различных фармацевтических композициях. 19. Набор, содержащий комбинацию первого компонента (А), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10, и второго компонента (b), являющегося селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10. 20. Способ ускорения начала лечебного действия посредством совместного введения первого компонента (а), являющегося селективным антагонистом 5-НТ_1А по любому из пп. 1-3 или 10, и второго компонента (B), являющегося селективным антагонистом или частичным агонистом 5-НТ_1В по любому из пп. 1 или 4-10.