КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА ОБРАТНОГО ЗАХВАТА 5-HT И АНТАГОНИСТА ИЛИ ЧАСТИЧНОГО АГОНИСТА H5-HT Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61P25/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к медицине, конкретно к комбинации ингибитора обратного поглощения 5-НТ и селективного антагониста или частичного агониста h5-НТ_1В формулы I, используемой для лечения заболеваний, опосредованных 5-гидрокситриптамином, таких как депрессия, тревога и ОКР. Комбинация обладает повышенной эффективностью. 5 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Комбинация первого компонента (а), являющегося ингибитором обратного поглощения 5-НТ, со вторым компонентом (b), являющимся селективным антагонистом или частичным агонистом h5-НТ_1В, имеющим формулу I

где Х представляет собой СН₂;
Y представляет собой СОNH, NHCO;
R₁ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил;
R₂ представляет собой Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, галоген;
R₃ представляет собой

R₄ и R₅ независимо представляют собой Н или (С₁-С₄)-алкил,
в виде рацемата, R-энантиомера или S-энантиомера, причем указанные компоненты (а) и (b) находятся в форме свободных оснований, их сольватов или фармацевтически приемлемых солей, для лечения заболеваний, опосредованных 5-гидрокситриптамином. 2. Комбинация по п. 1, где второй компонент (b) представляет собой соединение формулы I, в которой Х представляет собой СН₂. 3. Комбинация по п. 2, где второй компонент (b) представляет собой соединение формулы I, в которой Y представляет собой NHCO. 4. Комбинация по п. 3, где второй компонент (b) представляет собой соединение формулы I, в которой R₃ представляет собой морфолино. 5. Комбинация по любому из пп. 1-4, где второй компонент (b) представляет собой соединение формулы I, в которой R₁ представляет собой водород, метил или этил, a R₂ представляет собой водород, метил, этил, метокси или бром. 6. Комбинация по п. 1, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из:
(R)-N-[8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-этилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-этил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -(4-морфолинокарбонил)бензамида;
(R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинокарбонилбензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
(R)-N-[5-бром-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-трифторметилбензамида;
(R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида;
N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-(4-морфолинофенил)-8-(4-метилпиперазинил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(R)-N-(морфолинокарбонилфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-морфолинобензамида;
(S)-N-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(4-пиперидон-1-ил)бензамида;
(S)-N-[8-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил] -4-(диметиламинокарбонил)бензамида;
N-[4-(4-морфолинил)фенил] -8-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида. 7. Комбинация по п. 6, где второй компонент (b) представляет собой соединение, выбранное из числа (R)-N-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида, (R)-N-[5-метокси-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида и (R)-N-[5-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил] -4-морфолинобензамида. 8. Комбинация по любому из пп. 1-7, где ингибитором обратного захвата 5-НТ является флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, сертралин или флувоксамин. 9. Комбинация по любому из пп. 1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения аффективных расстройств. 10. Комбинация по п. 9 для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии. 11. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных 5-гидрокситриптамином, где активные ингредиенты представляют собой комбинацию по любому из пп. 1-8, возможно, в сочетании с адъювантами, разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями. 12. Фармацевтическая композиция по п. 11 для применения при лечении аффективных расстройств. 13. Фармацевтическая композиция по п. 11 для применения при лечении депрессии. 14. Способ получения фармацевтической композиции по п. 11, где селективный ингибитор обратного захвата 5-НТ, как определено в п. 1 или 8, смешивают с селективным антагонистом или частичным агонистом 5-HT_1В как определено в любом из пп. 1-7. 15. Способ получения комбинации путем объединения селективного ингибитора обратного захвата 5-НТ, как определено в п. 1 или 8, и селективного антагониста или частичного агониста 5-HT_1В, как определено в любом из пп. 1-7, которые вводятся в составе двух отдельных разных фармацевтических композиций. 16. Комбинация первого компонента (а), являющегося ингибитором обратного захвата 5-НТ, как определено в п. 1 или 8, и второго компонента (b), являющегося селективным антагонистом или частичным агонистом 5-HT_1В, как определено в любом из пп. 1-7, для ускорения начала лечебного действия в результате их совместного введения.