СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ, ГИПОТЕНЗИВНОЙ, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ И НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/197 A61K31/198 A61K31/455 A61P9/10 A61P9/12 A61P9/06 A61P25/28 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается средств, содержащих производные гамма-аминомасляной кислоты и влияющих на сердечно-сосудистую систему.

Существует много различных лекарственных средств, обладающих антиишемической, гипотензивной и противоаритмической активностью. Однако широкое распространение и многообразие сердечно-сосудистых заболеваний делает поиск новых средств актуальной задачей.

Важная роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в регуляции системы кровообращения, в том числе мозгового и коронарного, привлекает исследователей к поиску новых средств для лечения гипертонической болезни, ишемической болезни и нарушений ритма сердца среди производных ГАМК и веществ ГАМК-позитивного действия.

В настоящее время в практической медицине широко используется ряд производных ГАМК: аминалон, баклофен, пикамилон, пирацетам, фенибут. Препараты улучшают мозговое и коронарное кровообращения, обладают антиангинальными, противоаритмическими и противофибрилляторными свойствами. Однако для лечения гипертонической болезни их не рекомендуют.

Известны гипотензивная (а.с. СССР 797219), антигипоксическая активность (Ю.Г.Бобков и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама //Бюл. Экспер. Биологии и медицины. 1983. ХСУ. С. 50-53) и антиишемическое действие N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидона (Евраз. заявка 199900878/26. Бюл. 1, 2001 г.). Антиаритмическое действие этого соединения не описано.

Известно, что янтарная кислота и ее соли обладают адаптогенной способностью и оказывают антигипоксическое, антистрессовое и нейротропное действия, нормализуют энергетический обмен. Известно также кардиотропное и противоишемическое действие янтарной кислоты (Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Сборник научных статей. Пущино. 1997). Описано (патент РФ 2108095, А 61 К 31/19, опуб. 1998.04.10) лекарственное средство для лечения ишемии мозга, содержащее янтарнокислый аммоний. Гипотензивное действие янтарной кислоты не описано.

Существуют композиции, содержащие янтарную кислоту и другие действующие вещества. Например, описано антигипоксическое средство, содержащее в качестве активного вещества 3,5-диамино-1,2,3-тиадиазол и янтарную кислоту (патент РФ 2096043, опуб. 1997.11.20, А 61 К 47/03), его антиишемическое и гипотензивное действия не известны. Известно средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью (заявка 199900877. Бюл. Евразийского патентного ведомства 1-2001, опубл. 26.02.01), включающее N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидон (КФП) и двух- или трехосновную карбоновую кислоту. В качестве двухосновной кислоты используют или щавелевую, или яблочную, или янтарную кислоту, в качестве трехосновной лимонную. Заявляемые средства превышают по эффективности N-карбамоил-4-фенил-2-пирролидон и ряд известных лекарственных средств, использованных в качестве эталонных препаратов сравнения. Антиаритмическое действие этих средств не описано.

Наиболее близко к предлагаемому лекарственное средство ФЕНИБУТ (Энциклопедия лекарств. 2000 г. С. 963), представляющий собой хлоргидрат бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты. По сравнению с другими производными ГАМК он обладает улучшенной способностью проникать через ГЭБ и рекомендован в качестве ноотропного средства и транквилизатора. Описаны и другие его свойства. Он вызывает снижение артериального давления (АД) в диапазоне доз свыше 30 мг/кг и может быть рекомендован в качестве гипотензивного средства для терапии гипертензий при вегетососудистой дистонии у детей и подростков, также лицам, страдающим начальными стадиями гипертонической болезни (Е.И.Волчанский. //Всесоюзный симпозиум Фенибут и замещенные ГАМК. Тезисы докладов. Чебоксары. 1981 г. С. 107-112). Оказывает влияние на показатели сердечной деятельности и кровообращения (С.А.Никитин и др. там же, с. 104-107.), обладает высокой антистрессорной и антиоксидантной активностью (Р.У.Островская и др. //Механизм действия и клиника производных гамма-аминомасляной кислоты. Ученые записки Тартуского университета. Тарту. 1984. С. 46-59). Антиишемическая и противоаритмическая активность его не описана.

Задача изобретения - получить эффективное малотоксичное лекарственное средство на основе 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, обладающее высокой антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью, улучшенной способностью проникать в мозг, расширить ассортимент подобных средств.

Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, включающим 4-амино-3-фенилбутановую кислоту (АФБ) и карбоновую кислоту. В качестве карбоновой используют глутаминовую или никотиновую кислоту. Причем соотношение 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (АФБ):карбоновая кислота как (1-3):1.

При этом получают средство, обладающее комплексом биологически активных свойств, превышающих таковые или отсутствующие у исходного соединения.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример.

В шаровую мельницу загружают соответствующие количества 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (АФБ) и карбоновой кислоты. Смесь тщательно перемешивают в течение 0,5-1 часа, затем выгружают полученный продукт.

Количества компонентов приведены в табл. А в конце описания.

Выход количественный
Полученные таким образом средства были изучены в опытах на животных.

Острая токсичность определялась на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Выживаемость животных оценивалась через 24 часа. Получены следующие значения ЛД50:
Индекс композиции 51 - 1614,73 (1516,80-1718,92) мг/кг,
Индекс композиции 52 - 2010,48 (1851,13-2183,54) мг/кг,
Фенибут - 1324,59 (1184,12-1481,73) мг/кг
Изучение гипотензивного действия
Изучение гипотензивной активности проводили в экспериментах на анестезированных (этаминал-натрия 40 мг/кг в/бр) кошках при внутривенном введении исследуемых веществ в дозах 25 и 50 мг/кг. Системное артериальное давление (САД) регистрировали в сонной артерии, а частоту сердечных сокращений (ЧСС) - по кардиограмме во II стандартном отведении. Изменения основных показателей гемодинамики регистрировались методом интегральной реографии тела (Т.И. Тищенко в модификации С.А.Никитина и Т.А.Оробинской).

Средство - 51 (АФБ+никотиновая кислота) в дозе 25 мг/кг не изменяло артериальное давление. Ударный (УОК) и минутный объемы крови (МОК) снижались к 60 минуте наблюдения на 10%, общее переферическое сопротивление сосудов (ОПСС) возрастало на 8,4%, ЧСС практически не менялась. В дозе 50 мг/кг средство - 151 вызывало продолжительное (более 3 часов) снижение артериального давления (на 14,5-18,5%), достигающее максимальных значений на 60 минуте. Отмечалось повышение УОК (на 21-24,4%) при выраженной брадикардии (24-25,2%). МОК в связи с этим снижался на 11,5%. Отмечалась незначительная периферическая вазодилатация (10,7% относительно фоновых величин).

Средство - 52 (АФБ+глутаминовая кислота) в дозе 25 мг/кг существенно не влияло на гемодинамические параметры. АД незначительно (на 11,6%) возрастало за счет сужения периферических сосудов (на 23,7% по сравнению с фоном). УОК снижался на 10,4% при неизменной частоте сердечных сокращений, в результате чего МОК также падал (на 13,5%). В дозе 50 мг/кг регистрировался отчетливый гипотензивный эффект (22,9%), обусловленный достоверным снижением ОПСС (на 31,1%), при одновременном возрастании ударного и минутного объемов кровообращения (на 32 и 18,8% соответственно). Однако сдвиги носили фазный характер и уже на 45 минуте отмечалась депрессия этих показателей. С этого момента до конца исследования (более 5 часов) низкий уровень артериального давления поддерживался, главным образом, за счет резкого снижения МОК (на 23,3%) на фоне восстановления значений ОПСС до исходного уровня.

Таким образом, в результате исследованния предлагаемых средств было установлено, что они проявляют гипотензивную активность, при этом средство - 52 активнее 51.

Изучение противоишемического действия
Влияние новых солей на функциональное состояние очага ишемии миокарда исследовали в экспериментах на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг в/бр) кошках. При этом ишемию моделировали окклюзией (на 5 и 30 минут) нисходящей ветви левой коронарной артерии в средней трети (Г.Х.Голдштейне, 1984). Антиангинальную активность оценивали по депрессии суммарной величины сегмента ST эпикардиальной электрограммы, регистрируемой с 3 точек поверхности сердца. Препаратами сравнения служили обзидан (0,25 мг/кг) и верапамил (0,25 мг/кг). Суммированные данные о влиянии новых аналогов фенибута на функциональное состояние очага ишемии миокарда представлены в табл. 1 и 2.

Превентивное введение соединения 51 (50 мг/кг в/в) лимитировало возрастание суммарной величины сегмента ST, причем максимальные значения (на 42,9% относительно контрольных величин) регистрировались на 5 мин (при 5-ти минутной перевязке коронарной артерии) и на 30 минуте (на 63,8%) при 30-ти минутной перевязке (табл. 1, 2).

В условиях острой ишемии профилактическое введение соединения 152 в дозе 50 мг/кг приводило к статистически достоверному снижению сегмента ST эпикардиальной электрограммы максимально на 35,9% на 1 минуте окклюзии в условиях 5-ти минутной перевязки. Возвращение показателей к фоновым значениям наблюдалось на 3 минуте реоксигенации. В условиях 30-ти минутной окклюзии на 30 минуте величина сегмента ST была ниже, чем у животных контрольной группы на 56,9%, после снятия окклюзии коронарной артерии восстановление сегмента ST до исходного уровня наблюдалось только на 30-й минуте (табл. 1, 2).

Препараты сравнения верапамил и обзидан в условиях 5-ти минутной окклюзии снижают величину сегмента ST, соответственно, на 45,6% и 37,1%, восстановление сегмента ST до исходного уровня происходит на 5 минуте после реоксигенации. В условиях 30-ти минутной окклюзии после предварительного введения верапамила и обзидана сегмент ST снижается на 67,2% и 53,5%. Восстановление сегмента ST в условиях реперфузии происходит на 5 минуте (верапамил) и на 30 минуте (обзидан) (табл. 3, 6).

Фенибут в дозе 36,4 мг/кг в условиях 5-ти минутной окклюзии предупреждает рост суммарной величины сегмента ST максимально на 26% по сравнению с контрольной группой. При 30-ти минутной окклюзии коронарной артерии величина сегмента ST снижается на 39,6% (табл. 3, 6).

Таким образом, предложенные средства в той или иной степени повышают толерантность миокарда к ишемии. Причем средство - 51 по антиишемической активности превосходит препараты сравнения верапамил и обзидан.

Изучение противоаритмических свойств
Реперфузионные желудочковые нарушения сердечного ритма изучали в опытах на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг в/бр.) кошках в условиях управляемого дыхания. После торакотомии осуществляли окклюзию на границе верхней и средней трети нисходящей ветви левой коронарной артерии. Через 30 минут окклюзию снимали, что индуцировало развитие у животных реперфузионных желудочковых аритмий (Э.И.Генденштейн и соавт., 1990, Parrat, Cocer, 1984). Исследуемые препараты вводили в/в медленно за 10 мин до окклюзии. Фибрилляцию желудочков оценивали по электрокардиограмме.

Аконитиновую модель нарушений сердечного ритма или предсердно-желудочковую форму аритмии воспроизводили по методу, описанному Н.В.Кавериной и З. П. Сеновой (1981). Аконитин вводили в дозе 40 мкг/кг. Исследуемые вещества вводили за 10 мин до инъекции аконитина. Антиаритмический эффект оценивали по количеству фибрилляций и гибели животных.

Хлоридкальциевую модель аритмии вызывали внутривенным введением 10% раствора хлорида кальция (300 мг/кг) по методу M.Malinow et al. (1953). Опыты проводились на наркотизированных крысах. Вещества вводили в дозе 50 мг/кг за 10 мин до введения аритмогена.

Препаратами сравнения в этой серии исследований служили обзидан и верапамил (0,25 мг/кг).

В контрольной серии опытов после реперфузии в 100% случаев регистрировались различного рода аритмии, переходящие в 87,5% случаев в фибрилляцию (у 14 из 16 животных) и гибель животных (табл. 3).

Превентивное (за 10 минут до коронароокклюзии) введение верапамила и обзидана в дозах 0,25 мг/кг в/в предупреждало возникновение фибрилляций желудочков на 54,2% и достоверно уменьшало показатели смертности, соответственно, на 54,2 и 70,8% (табл. 3).

Средство - 51 в дозе 50 мг/кг в/в достоверно по сравнению с контролем уменьшало общее количество аритмий, их тяжесть, а также увеличивало выживаемость экспериментальных животных при острой коронароокклюзии и последующей реперфузии (табл. 3).

Средство - 52 в дозе 50 мг/кг в/в практически не предупреждало нарушений сердечного ритма, вызванных реоксигенацией миокарда. Так в 66,7% случаев возникали опасные для жизни аритмии, где наряду с тахикардией, желудочковой экстрасистолией и пароксизмальной желудочковой тахисистолией развивались приступы мерцательной аритмии, а в 50% - внезапная смерть от фибрилляции желудочков сердца (табл. 3).

Таким образом, исследование антиаритмической и противофибрилляторной активности новых средств на реперфузионной модели нарушения ритма показало, что средство - 51 эффективно предупреждает развитие грубых нарушений ритма сердца, включая фибрилляцию желудочков и повышает выживаемость животных при реперфузии.

На аконитиновой модели нарушений сердечного ритма (НРС) в контрольной серии экспериментов у животных в 100% случаев наблюдалась гибель животных, при этом тяжелые формы НРС, такие как желудочковая тахикардия и случаи летальной фибрилляции желудочков сердца регистрировались в 66,7%. В 33,3% наблюдений отмечались многочисленная желудочковая экстрасистолия на фоне брадикардии и остановка сердца (табл. 4).

В группе животных, получавших за 15 мин до введения аконитина верапамил и обзидан в дозах 0,25 мг/кг в/в, нарушения ритма развивались в 100%, в том числе в 40% случаев желудочковая тахисистолия и фибрилляция. Однако смертность регистрировалась лишь в 20%, что было достоверно ниже, чем в контрольной группе (табл. 4).

Исследуемые средства в дозах 50 мг/кг в/в оказались практически неэффективными на данной модели нарушения ритма (табл. 4).

В контрольной серии экспериментов введение 200 мг/кг в/в CaCl₂ вызывало различного рода аритмии, в том числе частую желудочковую экстрасистолию, пароксизмальную тахисистолию и фибрилляцию сердца, соответственно, в 30 и 80%. В целом грубые нарушения ритма, приводившие к гибели животных, развивались в 90% случаев (табл. 5).

На хлоридкальциевой модели НРС верапамил и обзидан в дозах 0,25 мг/кг в/в оказывали выраженное антиаритмическое и противофибрилляторное действие. Так, фибрилляция желудочков и смертность отмечались, соответственно, в 40 и 20%, что было существенно ниже, чем в контроле. В 20 и 80% наблюдений аритмии отсутствовали (табл. 5).

Исследуемые средства в дозах 50 мг/кг в/в также предупреждали развитие аритмий, вызванных введением СаСl₂, однако уступали по активности препаратам сравнения верапамилу и обзидану (табл. 5).

Таким образом, на хлоридкальциевой модели нарушения ритма предложенные средства проявляли выраженное противоаритмическое действие, однако несколько уступали по эффективности препаратам сравнения.

Влияние средств на основные показатели гемодинамики в условиях острой ишемии миокарда
Эксперименты проводили на наркотизированных (этаминал-натрий 40 мг/кг в/бр) кошках. Ишемию моделировали окклюзией (на 5 и 30 минут) нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА) в средней трети. Системное артериальное давление регистрировали обычным способом в сонной артерии, частоту сердечных сокращений - по электрокардиограмме (ЭКГ) во II стандартном отведении. Влияние на основные показатели кардиогемодинамики исследовали по методу тетраполярной реографии тела (Т.И.Тищенко в модификации С.А.Никитина и Т.А. Оробинской) и методом электромагнитной флуометрии (В.В.Зарецкий и соавт., 1974). На основании анализа кривой фазового кровотока в восходящей части дуги аорты (Spencer, Greiss, 1962) определяли следующие показатели или индексы гемодинамики и деятельности сердца: АД; ЧСС; УОК МОК; ОПСС и внутрижелудочковое давление (ВЖД).

В контрольной серии экспериментов на 30 минуте коронароокклюзии отмечалось значительное снижение уровня САД (на 21%) вследствие существенного уменьшения ударного и минутного объемов кровообращения, мощности левого желудочка сердца (Млж), соответственно, на 43, 52 и 42%, при выраженном росте показателей общего сосудистого сопротивления (на 31%). Такие сдвиги кардио- и гемодинамики, вероятно, объясняются снижением насосной функции сердца и компенсаторно сужением периферических сосудов, что может привести к нарушению коллатерального кровотока и резкому ухудшению кровоснабжения субэндокардиальных слоев сердечной мышцы.

Гемодинамика животных, получавших перед перевязкой венечной артерии верапамил и обзидан в дозах 0,25 мг/кг в/в, менялась значительно меньше, чем в контроле. Так, уровень САД, ударный и минутный объем кровообращения, показатели Млж на 30 минуте острой ишемии миокарда уменьшались, соответственно, на 17 и 15%, 18 и 22%, 25 и 39%, 16 и 35%, а ОПСС повышалось на 8 и 24%, что было существенно ниже, чем в контрольных опытах.

Введение средства - 51 в дозе 50 мг/кг в/в приводило к выраженному уменьшению нарушений со стороны системной гемодинамики в условиях коронароокклюзии. Так, ударный и минутный объемы кровообращения снизились, соответственно, на 16 и 27%, мощность левого желудочка сердца уменьшилась на 18%, при практически неизменном ОПСС.

Средство - 52 незначительно предупреждало негативные изменения системной кардиои гемодинамики, вызванные ОНВЛКА).

Таким образом, предлагаемые средства в дозах 50 мг/кг в/в вызывают отчетливое улучшение кардио- и гемодинамики в условиях острой ишемии миокарда, что. вероятно, способствует выживаемости инфарцированного сердца и ограничению зоны некротического повреждения.

Исследование ноотропной активности
Оценка ноотропной активности исследуемых средств проводилась на следующих моделях:
- условная реакция пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа;
- амнезия УРПИ, вызванная электрошоком (ЭКШ), для оценки антиамнестического действия веществ.

Методики, в соответствии с которыми проводились эксперименты, описаны в разделе "Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ" (составители: д.м.н., проф. Т.А.Воронина, д.м.н.; проф. Р. У. Островская) в книге Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. - С. 153-158.

Установка для эксперимента УРПИ представляет из себя два смежных отсека, один из которых большой (60х40х40 см), открытый сверху и яркоосвещенный (90 Лк), другой - меньшего размера (15х15х15 см), затемненный, закрытый со всех сторон, имеющий четырехугольное отверстие (8х8 см) для сообщения с большим отсеком и электрифицированный пол. Метод состоял из двух этапов: обучение навыку и воспроизведение его сохранности. За 30 минут до обучения животным экспериментальных групп вводились исследуемые вещества. Во время обучения (первый день) крысу помещали на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек. Затем регистрировались латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек), общее время наблюдения 3 минуты (животных, не заходивших в темную камеру за это время, из опыта исключали). После каждого захода в темный отсек животному наносилось электроболевое раздражение (40 В, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с). Производилась регистрация количества заходов в темный отсек. Воспроизведение навыка УРПИ осуществляли на следующие сутки (через 24 часа) после обучения (второй день эксперимента). Процедура воспроизведения и регистрируемые показатели соответствовали таковым при обучении, с той лишь разницей, что не производилась электроболевая стимуляция животного и регистрировалось общее время нахождения животного в темном отсеке. В первый день эксперимента отмечались следующие показатели: количество заходов в темный отсек, показатель, отражающий обучаемость животных (чем меньше заходов, тем быстрее происходит процесс обучения) и латентный период первого захода для сравнения с аналогичным показателем после обучения. Во второй день эксперимента регистрировали латентный период первого захода, который в сравнении с аналогичным показателем первого дня эксперимента был значительно больше, что свидетельствует о степени сохранности памятного следа, количество заходов в темный отсек для сравнения с аналогичным показателем первого дня эксперимента, а также общее время нахождения в темном отсеке (чем меньше указанное время, тем более сохранным считается памятный след). Снижение количества заходов в темный отсек у животных, получавших исследуемые вещества, по сравнению с контролем расценивалось как положительное влияние на скорость процессов обучения (первый день эксперимента). Увеличение латентного периода первого захода животного в темный отсек при воспроизведении по сравнению с латентным периодом первого захода до обучения, а также уменьшение количества заходов в темный отсек и общего времени пребывания в нем животных экспериментальной группы по сравнению с контролем расценивались как положительное влияние вещества на фиксацию и прочность сохранения памятного следа.

Влияние изучаемых соединений на процессы памяти и обучения после амнестического воздействия изучали в тесте "амнезия УРПИ, вызванная электрошоком". Амнезия вызывалась (во второй день эксперимента) максимальным электрошоком, который проводили транскорнеально непосредственно (через 30 минут) после выработки УРПИ (110 В, 50 Гц, 20 мА, 0.5 с). Воспроизведение рефлекса осуществлялось через 24 часа после моделирования амнезии. ЭКШ вызывает амнезию УРПИ, которая выражается в уменьшении латентного времени захода в темный отсек и в увеличении времени пребывания в темном отсеке. В первый день эксперимента представляли интерес следующие показатели: количество заходов в темный отсек и латентный период первого захода для сравнения с аналогичными показателями после обучения. Во второй день эксперимента регистрировали латентный период первого захода, который в сравнении с аналогичным показателем первого дня эксперимента свидетельствует о степени сохранности памятного следа, количество заходов в темный отсек для сравнения с аналогичным показателем первого дня эксперимента, а также общее время нахождения в темном отсеке. Антиамнестический эффект во всех случаях выражается в устранении амнезирующего действия ЭКШ, что характеризуется увеличением латентного периода времени захода в темную камеру, уменьшением количества заходов в темный отсек и уменьшением времени нахождения в темной камере при воспроизведении рефлекса.

Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самках шестимесячного возраста, массой 180-200 г. (5 экспериментальных групп по 10 животных в каждой группе). Экспериментальные группы получали фенибут и 2 новых средства, препарат позитивного контроля пирацетам (20% р-р для инъекций), результаты сравнивали с группой контроля.

Вещества вводились в дозе 50 мг/кг, которая соответствует 1/15-1/30 от ЛД50 исследуемых соединений, пирацетам в дозе 400 мг/кг, фенибут в дозе 36,4 мг/кг и физиологический раствор (в контрольной группе) вводились за 30 минут до обучения внутрибрюшинно в равных объемах. Результаты опытов обрабатывались методами базисного статистического анализа в программе STATISTICA/w5.0 фирмы StatSoft, Inc., (США) для Windows. Суммированные данные представлены в таблицах 6, 7.

Средство, включающее АФБ и никотиновую кислоту - 51, практически не влияло на количество заходов животных в темную камеру в первый день (день обучения) в тесте УРПИ. Во второй день эксперимента (день воспроизведения навыка УРПИ) исследуемое вещество достоверно (р<0,05) увеличивало латентный период захода в темную камеру, в 3,6 раза снижало количество заходов животных в темную камеру по сравнению с первым днем эксперимента (р<0,01), в 1,7 раза сокращало время нахождения животных в темной камере (табл. 6). При изучении его антиамнестического действия в тесте "амнезия УРПИ, вызванная электротоком" выявлено увеличение (по сравнению с контролем) латентного периода захода животных в темный отсек и достоверное уменьшение количества заходов животных в темный отсек после моделирования амнезии (р<0,05), но время нахождения животных в темной камере (по сравнению с контролем) практически не изменялось (табл. 6). Полученные данные свидетельствуют о том, что средство - 51 отчетливо не влияло на скорость обучения, но улучшало фиксацию памятного следа, оказывало антиамнестическое действие.

Средство - 52 практически не влияло на количество заходов животных в темную камеру в тесте УРПИ в первый день (день обучения), но достоверно (р<0,01) увеличивало латентный период заходов в темную камеру во второй день (день воспроизведения навыка УРПИ); снижало количество заходов животных в темную камеру по сравнению с первым днем эксперимента (в 2 раза, р<0,05), и сокращало время нахождения животных в темной камере (в 1,6 раза, р<0,05) (табл. 6). При изучении его антиамнестического действия выявлено достоверное (р<0,05) увеличение латентного периода захода животных в темный отсек и уменьшение количества заходов животных в темный отсек после моделирования амнезии (р<0,01). Время нахождения животных в темной камере снижалось в 1,3 раза по сравнению с контролем, но этот показатель изменялся не достоверно (табл. 7). Таким образом, средство - 52 позитивно влияет на память (в частности, на процессы фиксации памятного следа) и обладает антиамнестическим действием.

У исследованных средств выявлено ноотропное действие, но по силе выраженности ноотропного действия эти соединения не отличаются от фенибута и пирацетама.

Таким образом, предлагаемые средства имеют меньшую токсичность, чем исходные вещества, оказывают более выраженное антиангинальное и противоаритмическое действие, снижают артериальное давление, обладают выраженным ноотропным действием: улучшают формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях постсудорожной амнезии, оказывают антиамнестическое действие.

Средство содержит 3-фенил-4-аминомасляную кислоту и глутаминовую или никотиновую кислоту. Мольное соотношение 3-фенил-4-аминомасляной кислоты и указанной карбоновой кислоты составляет (1-3):1. Средство является малотоксичным, оказывает выраженное антиангинальное и противоаритмическое действие, снижает артериальное давление, обладает ноотропным действием, в частности улучшает формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях постсудорожной амнезии, оказывает антиамнестическое действие. 8 табл.

Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью, характеризующееся тем, что оно включает 3-фенил-4-аминомасляную кислоту и глутаминовую или никотиновую кислоту, при этом мольное соотношение 3-фенил-4-аминомасляной кислоты и указанной карбоновой кислоты составляет (1-3): 1.