АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2003 года по МПК A61K33/40 A61L2/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности стоматологии, и касается создания антимикробного средства с широким спектром действия для обеззараживания стоматологических инструментов, слепков, устройств отсоса слюны и др.

В связи с широким распространением ряда болезней, таких как гепатит, туберкулез, ВИЧ-инфекция и др. , становится обязательным принятие мер по предотвращению переноса инфекции между пациентом и медицинским персоналом, а также по предупреждению ее распространения в клинике. В этом отношении пациенты стоматологической клиники составляют группу риска как в отношении перекрестной инфекции, так и в плане восприимчивости к ней. Особо опасным участком являются стоматологические инструменты, слепочные ложки (слепок), устройства отсоса слюны и др.

Указанные средства, как правило, бывают загрязненными слюной, кровью, частицами зубной бляшки и др., и они представляют депо микроорганизмов.

В стоматологической клинике по завершении работы все инструменты и вспомогательные средства должны быть погружены в раствор дезинфекционного средства, обеззаражены, герметично упакованы, после чего переданы на дальнейшую обработку и стерилизацию.

К дезинфекционным средствам, применяемым для обработки стоматологических инструментов, слепков и др., в настоящее время предъявляются следующие требования:
1. Они должны иметь широкий спектр антимикробного действия (в том числе вирулоцидное, туберкулоцидное, фунгицидное).

2. Не терять свою активность при контакте с кровью, остатками слюны, белка и др.

3. Обладать моющим (поверхностно-активным) свойством для удаления остатков крови, гноя и других скоплений на инструментах, слепках и т.д.

4. Желательно, чтобы обеззараживающим началом служили газы (активный кислород, озон, окись хлора и др.), чтобы легко проникать в недоступные для жидкости участки инструментов, поры слепков и др.

5. Не содержать активных органических соединений (альдегиды, эфиры и др. ), чтобы не вступали во взаимодействие со слепочными материалами и не нарушали их геометрическую структуру.

6. Обладать минимальной коррелирующей активностью; не влиять на функциональные и структурные характеристики изделий.

7. Растворы препаратов и их пары должны быть малотоксичными, чтобы их можно было применять в присутствии пациентов.

Технической задачей настоящего изобретения является создание антимикробного средства, удовлетворяющего вышеприведенным требованиям.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату являются порошкообразные антимикробные средства, состоящие из пероксида водорода (ПВ), карбамида, четвертичного аммониевого соединения (ЧАС) и органической кислоты в следующем соотношении ингредиентов, вес.%:
1. Пероксид водорода - 25-35.

2. Четвертичное аммониевое соединение - 1,5-2,5.

3. Органическая кислота (или смесь двух и более кислот) - 0,01-1.

4. Карбамид - остальное.

Составы с таким содержанием компонентов описаны в Патенте РФ 2180572. Эти препараты обладают антимикробной активностью в отношении бактерий (включая микобактерии туберкулеза), вирусов (включая вирусы парентеральных гепатитов и ВИЧ), грибов рода Кандида, Трихофитон, а также моющими свойствами благодаря наличию в составе катионоактивного четвертичного аммониевого соединения (ЧАС). При растворении в воде выделяют активный кислород по реакции
2H₂O₂-->2H₂O+O₂.

Длительные экспериментальные исследования по обеззараживанию стоматологических инструментов показали, что водные растворы порошкообразных препаратов на основе пероксида водорода и ЧАС, описанные в Патенте РФ 2180572, в том числе один из них под названием "ОКАДЕЗ", действительно обладают высокой антимикробной активностью.

Однако было установлено, что металлические инструменты, слепочные ложки в процессе обеззараживания подвергаются коррозии.

Общеизвестно, что водные растворы пероксида водорода интенсивно коррелируют различные металлы, сплавы металлов на основе железа, никеля, меди, хрома и др. В результате коррозии инструментов в водных растворах пероксида водорода образуются ионы соответствующих металлов. Последние, в свою очередь, являются активными катализаторами разложения пероксида водорода
Fe²⁺+H₂O₂_→ Fe³⁺+HO^•+OH^-
Происходит, с одной стороны, коррозия металлов, а с другой - снижение концентрации пероксида водорода и падение его антимикробной активности. Таким образом, происходит цепь взаимосвязанных реакций, в результате чего происходит коррозия инструментов и одновременно потеря антимикробной активности препаратов в водной среде. Учитывая, что порошкообразные антимикробные средства на основе пероксида водорода, ЧАС и карбамида являются весьма перспективными препаратами, экологически чистыми (например, предложено их применять в качестве средств купирования биоповреждающих процессов в орбитальных комплексах "Оценка эффективности действия новых биоцидных средств". Дешевая Е.А., Шумилина Г.А., Новикова Н.Д., Поликарпов Н.А., Поддубко С.В., Зарубина К.В., Чухаджян Г.А., Сукиасян А.Н. сб. "Проблемы обитаемости в гермообъектах", материалы Российской конференции, Москва, 4-8 июня 2001, стр. 54-55), нами для расширения области применения предпринялись попытки подобрать ингибиторы коррозии для этих составов. Было установлено, что:
1. Однокомпонентные ингибиторы коррозии, как, например, традиционно предлагаемые бензтриазол, бензоат натрия и др., малоэффективны в качестве ингибиторов коррозии растворов порошкообразных дезинфекционных средств на основе пероксида водорода и ЧАС.

2. Одним из обязательных условий ингибирования указанных составов является "связывание" выделившихся в процессе коррозии ионов металлов и прерывание цепной реакции коррозия - распад пероксида водорода - потеря антимикробной активности.

3. Эффективными являются многокомпонентные ингибиторы коррозии, каждый компонент которых выполняет различные функции.

Экспериментальным путем установлено, что коррозионную активность водных растворов порошкообразных антимикробных составов на основе пероксида водорода и ЧАС можно ингибировать составом, состоящим из трех компонентов:
1. Соли цинка.

2. Хелатирующего соединения (комплексоны).

3. Неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ).

Испытывались следующие соединения из каждой группы:
1) Соли цинка: цинк сернокислый, цинк аскорбат, цинк азотнокислый, цинк глюконат, цинк борат, цинк бромид, цинк карбонат, цинк гексафторосиликат, цинк пирофосфат, цинк силикат, цинк титанат, цинк бензоат, цинк цитрат, цинк глицинат, цинк лактат, цинк фенолсульфонат, цинк салицилат, цинк тартрат, цинк ацетилацетонат, цинк малеат, цинк сукцинат.

2) Комплексоны: органические хелатобразующие агенты, как этиледиамин -N, N,N, 'N' - тетрауксусная кислота и ее динатриевая соль (Трилон-Б), аминоэтил - N, N - диуксусная кислота, нитрилотриуксусная кислота, 1,2 - диаминоциклогексан- N, N,N, 'N' тетрауксусная кислота и ее динатриевые соли, пиридиндикарбоновая кислота, пиридин монокарбоновая кислота, производные 8-гидрооксихинолина.

3) Неионогенные поверхностно-активные вещества (ПАВ) и вещества аналогичного действия: оксиэтилированные жирные кислоты, (лауриновая, пальмитиновая, олеиновая, стеариновая кислоты, талловое масло), оксиэтилированные жирные одно-, ди- и многоатомные спирты, оксиэтилированные алкил фонолы и алкил нафтолы, оксиэтилированные амиды кислот и имидазолины, оксиэтилированные моно- и полиамины, оксиэтилированные смоляные кислоты, алканоламиды жирных кислот, как кислот кокосового, таллового масла, олеиновой кислоты, сложные эфиры одно-двух- и трехатомных спиртов, оксиэтилированный дигидроабиетиламин.

Полиэтиленгликоли, сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилена, твины различных марок, длинноцепочечные амины, циклические лактоны - глюконлактон, капролактон и др., эфиры глицерина с жирными ддинноцепочечными кислотами.

1. Наибольшую ингибирующую активность соединения цинка проявляют при концентрации в пределах 20,0-80,0 мг/литр раствора антимикробного средства; выше и ниже указанных концентраций эффективность снижается.

Эксперимент 1.

Таблицы 1-4 см. в конце описания.

Экспериментальным путем определены и оптимальные концентрации компонентов (2) и (3) ингибирующей смеси. На основе этих данных определено количественное соотношение компонентов ингибитора (вес.%):
1. Соль цинка - 40 (не менее 20).

2. Комплексон - 20 (не менее 10).

3. Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) - 40 (не менее 20). Введение неионогенного поверхностно-активного вещества (смачивателя) в состав ингибитора приводит к тому, что продукты коррозии не пристают к поверхности металла, не вызывают глубокие точечные участки коррозии, а распределяются по всему объему раствора; поверхность инструмента не подвергается глубоким изменениям. Кроме того, было установлено, что сочетание неионогенного ПАВ с ЧАС, имеющихся в составе антимикробного средства, усиливают антимикробную активность и дают хорошую защиту от коррозии. Применение анионных ПАВ вместо неионогенных в данном случае нецелесообразно, поскольку они вступают в химическое взаимодействие с ЧАС из состава антимикробного средства.

Эксперимент 2.

Оптимальное количество ингибитора для введения в состав порошка определялось методом ускоренного режима на примере препаратов, описанных в Пат. РФ 2180572, состава (вес.%):
1. Пероксид водорода - 25-35
2. Четвертичное аммониевое соединение (ЧАС) - 1,5-2,5
3. Лимонная кислота - 0,01-1,0
4. Карбамид - остальное.

В частности для исследований применялся стандартизированный состав одного из порошков под названием "ОКАДЕЗ" состава: пероксид водорода - 30%, алкилдиметилбензиламмоний хлорид - 2%, карбамид - 68%, лимонная кислота - 0,01%. 12% раствор ОКАДЕЗа в воде с различным весовым содержанием ингибитора выдерживали при 95^oС в течение 6 часов. Ингибирующую активность определяли по убыли содержания пероксида водорода в водном растворе, по отношению к исходному его содержанию (табл.2).

Как видно из табл.2, оптимальное количество ингибитора составляет 0,1-0,2%, при котором 96-98% пероксида водорода сохраняется неизменным, не распадается.

Эксперимент 3.

Антикоррозийную активность проверяли следующим путем. В 12% раствор ОКАДЕЗа погружали инструменты и выдерживали при температуре 40^oС в течение 6 дней. Ингибитор вводили в раствор за 15-20 минут до погружения инструментов.

Эксперимент 4.

Было установлено, что введение 0,1-0,2% ингибитора в раствор порошкообразного дезинфекционного средства не сказывается на его антимикробную активность.

Таким образом, для расширения области применения (для ингибирования процесса коррозии) в порошкообразный антимикробный состав на основе пероксида водорода и ЧАС, состава (вес%):
1. Пероксид водорода - 25-35
2. ЧАС - 1,5-2,5
3. Органическая кислота или смесь двух и более кислот - 0,01-1
4. Карбамид - остальное
дополнительно вводится ингибитор коррозии при следующем соотношении компонентов (вес. %):
1. Соль цинка - 10-40
2. Комплексон - 5-10
3. Неионогенное поверхностно-активное вещество - 10-40
в количестве 0,1-0,2% от веса сухого антимикробного средства. Ингибитор коррозии смешивается с порошком антимикробного средства либо вводится в уже приготовленный водный дезинфекционный раствор до погружения инструментов.

Пример 1.

К 1 кг порошкообразного антимикробного средства (полученного по прописи Пат. РФ 2180572) состава (вес.%):
1. Пероксид водорода - 30
2. Алкилдиметилбензиламмоний хлорида - 2
3. Лимонная кислота - 0,1
4. Карбамид - остальное
в смесителе для порошкообразных веществ добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Сернокислый цинк - 40
2. Монолаурат полютиленгликоля (Брий 35) - 40
3. Трилон-Б - 20
Смесь перемешивают 1 час и герметично упаковывают.

Пример 2.

К 1 кг порошкообразного антимикробного средства состава (вес.%):
1. Пероксид водорода - 30
2. Алкилдиметилбензиламмоний хлорида - 1,5
3. Лимонная кислота - 0,1
4. Карбамид - остальное
в смесителе для порошкообразных веществ добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Сернокислый цинк - 40
2. Сополимер полиоксиэтилен полиоксипропилена - 40
3. Трилон-Б - 20
Смесь перемешивают 1 час и герметично упаковывают.

Пример 3.

К 1 кг порошкообразного антимикробного средства состава (вес.%):
1. Пероксид водорода - 30
2. Алкилдиметилбензиламмоний хлорида - 1
3. Алкилдиэтилбензиламмоний хлорида - 1
4. Лимонная кислота - 0,1
5. Карбамид - остальное
в смесителе для порошкообразных веществ добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Сернокислый цинк - 40
2. Полиоксиэтилированная лауриловая кислота - 40
3. Трилон-Б - 20
Смесь перемешивают 1 час и герметично упаковывают.

Пример 4.

К 1 кг порошкообразного антимикробного средства состава (вес.%):
1. Пероксид водорода - 32
2. Дидецилдиметиламмоний бромида - 2
3. Лимонная кислота - 0,05
4. Карбамид - остальное
в смесителе для порошкообразных веществ добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Сернокислый цинк - 40
2. Полиоксиэтилен сорбитан монолаурат (твин 20) - 35
3. Трилон-Б - 25
Смесь перемешивают 1 час и герметично упаковывают.

Пример 5.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Сернокислый цинк - 40
2. 1,2-Диаминоциклогексан-N,N,N'N'-тетрауксусная кислота - 20
3. Монолауриловый эфир глицерина - 40
Пример 6.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1,5 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк сернокислый - 40
2. Глюконолактон - 40
3. Трилон-Б - 20
Перемешивается 1 час и герметично упаковывается. Препарат, полученный в этом примере, назван "ОКАДЕЗ-М".

Пример 7.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1,5 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк глюконат - 40
2. Полиоксиэтилированный нонилфенол (Тритон х-100) - 40
3. 1,2-Диаминоциклогексан-N, N,N'N' 2-тетрауксусной кислоты динатриевая соль - 20
Пример 8.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 2 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк уксуснокислый - 40
2. Твин 20 - 40
3. Трилон-Б - 20
Пример 9.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк глицинат - 40
2. Полиоксиэтилированный амид жирной кислоты кокосового масла - 40
3. Трилон-Б - 20
Пример 10.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1,5 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк пирофосфата - 40
2. Полиоксиэтилированный цетиловый спирт - 30
3. Трилон-Б - 30
Пример 11.

Аналогично примеру 1 к 1 кг порошкообразного антимикробного средства добавляется 1,5 г ингибитора коррозии состава (вес.%):
1. Цинк бензоата - 40
2. Оксиэтилированный дигидроабиетиламин - 40
3. Нитрилотриуксусная кислота - 20и

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, и касается антимикробного средства для обеззараживания стоматологических инструментов, слепков, устройств отсоса. Средство содержит пероксид водорода, ЧАС, органическую кислоту или смесь двух и более органических кислот, карбамид и дополнительно содержит ингибитор коррозии в количестве 0,1-0,2% от веса сухого антимикробного средства, при этом ингибитор коррозии включает соль цинка, комплексон и неионогенное поверхностно-активное вещество в определенных соотношениях. Растворы препаратов, их пары малотоксичны, не влияют на функциональную и структурную характеристику изделия, а сочетание неионогенного ПАВ с ЧАС, входящего в состав антимикробного средства, усиливает антимикробную активность и дает хорошую защиту от коррозии. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Антимикробное средство, содержащее пероксид водорода, четвертичное аммониевое соединение, органическую кислоту или смесь двух и более органических кислот, карбамид, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит ингибитор коррозии, включающий, вес. %: соль цинка 10-40, комплексон 5-10, неионогенное поверхностно-активное вещество - остальное, а компоненты берут в следующем количественном содержании, вес. %:
Пероксид водорода - 25,0-35,0
Четвертичное аммониевое соединение - 1,5-2,5
Органическая кислота или смесь двух и более органических кислот - 0,01-1,00
Ингибитор коррозии - 0,1-0,2
Карбамид - Остальное
2. Антимикробное средство по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор коррозии содержит соли цинка, выбранные из группы: цинк сернокислый, цинк глюконат, цинк борат, цинк бромид, цинк карбонат, цинк гексафторосиликат, цинк силикат, цинк пирофосфат, цинк титанат, цинк бензоат, цинк цитрат, цинк глицинат, цинк лактат, цинк фенолсульфат, цинк салицилат, цинк тартрат, цинк ацетилацетонат, цинк малеат, цинк сукцинат. 3. Антимикробное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве комплексона оно содержит органические хелатобразующие агенты, выбранные из группы: этилендиамин-N, N, N', N'-тетрауксусная кислота и ее динатриевая соль, аминоэтил-N, N-диуксусная кислота, нитрилотриуксусная кислота, 1,2-диаминоциклогексан-N, N, N', N', тетрауксусная кислота и ее динатриевые соли, пиридиндикарбоновая кислота, пиридинмонокарбоновая кислота, производные 8-гидроксихинолина. 4. Антимикробное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве неионогенных поверхностно-активных веществ оно содержит вещества, выбранные из группы: оксиэтилированные жирные кислоты, а именно лауриновая, пальмитиновая, олеиновая, стеариновая кислоты, талловое масло, оксиэтилированные жирные одно- и многоатомные спирты, оксиэтилированные алкил фенолы и алкил нафтолы, оксиэтилированные амиды кислот и имидазолины, оксиэтилированные моно- и полиамиды, оксиэтилированные смоляные кислоты, алканоламиды жирных кислот, таких, как кокосового, таллового масла, олеиновой кислоты; сложные эфиры одно, - двух- и трехатомных спиртов; оксиэтилированный дигидроабиетиламин; полиэтиленгликоли, сополимеры полиоксиэтилен полиоксипропилена, твины; длинноцепочечные амины; циклические лактоны-глюкинлактон, капролактон; эфиры глицерина с жирными длинноцепочечными кислотами.