Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 219 182

(13)

(51)

МПК

C07D501/12(2000-01-01)

C12P35/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000127023/04, 1999-03-26

(24)

Дата начала отсчета патента

1999-03-26

(22)

дата подачи заявки

1999-03-26

(45)

опубликовано

2003-12-20

(72)

авторы

Богерс Илко Адрианус Ламбертус АнтониусВан Де Сандт Эмилиус Йоханнес Альбертус КсавериусСхиппер Дик

(73)

патентообладатели

Дсм Н.В.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

НОВЫЙ СПОСОБ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА Российский патент 2003 года по МПК C07D501/12 C12P35/00

Описание патента на изобретение RU2219182C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тк

Иллюстрации к изобретению RU 2 219 182 C2

Реферат патента 2003 года НОВЫЙ СПОСОБ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА

Изобретение относится к новому способу ферментативного получения цефалоспорина общей формулы (I), где R₀ представляет собой водород или C_1-3 алкокси; Y представляет собой СН₂, кислород, серу или окисленную форму серы; R₁ представляет собой любую из групп, выбранных из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, насыщенный или ненасыщенный, прямой или разветвленный алкил (1-5 атомов углерода; необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси, галогеном, арилом, алкокси (1-3 атома углерода) или ацилом; и т.д., и R₂ выбран из группы, включающей адипил (1,4-дикарбоксибутан), сукцинил, глутарил, пимелил, суберил, 2-(карбоксиэтилтио)ацетил, 3-(карбоксиэтилтио)пропионил, высшие алкиловые насыщенные и высшие алкиловые ненасыщенные дикарбоновые кислоты, из сложной смеси, содержащей, помимо соединения общей формулы (I), 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК) и необязательно одно или несколько N-замещенных β-лактамовых соединений, включающий стадии: (а) подкисления сложной смеси до значения рН ниже 6,5 и выдерживания смеси при рН ниже указанного значения при температуре между 10^oС и 150^oС; и/или (б) необязательного взаимодействия сложной смеси с источником диоксида углерода; и (в) выделения из смеси, образуемой после стадий (а) и/или (б), производного цефалоспорановой кислоты формулы (I). Предложен также способ получения соединения формулы (II), где R₀ представляет собой водород или C_1-3 алкокси; Y представляет собой СН₂, кислород, серу или окисленную форму серы; R₁ представляет собой любую из групп, выбранных из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, насыщенный или ненасыщенный, прямой или разветвленный алкил (1-5 атомов углерода; необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси, галогеном, арилом, алкокси (1-3 атомов углерода) или ацилом; и т.д., включающий стадии выделения соединения формулы (I), где R₀, Y и R₁ имеют значения, указанные выше; и R₂ выбран из группы, включающей адипил (1,4-дикарбоксибутан), сукцинил, глутарил, пимелил, суберил, 2-(карбоксиэтилтио)ацетил, 3-(карбоксиэтилтио)пропионил, высшие алкиловые насыщенные и высшие алкиловые ненасыщенные дикарбоновые кислоты, из сложной смеси, содержащей, помимо соединения общей формулы (I), 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК) и необязательно одно или несколько N-замещенных β-лактамовых соединений, путем: (а) подкисления сложной смеси до значения рН ниже 6,5 и выдерживания смеси при рН ниже указанного значения при температуре между 10^oС и 150^oС; и/или (б) необязательного взаимодействия сложной смеси с источником диоксида углерода; и (в) выделения из смеси, образуемой после стадий (а) и/или (б), производного цефалоспорановой кислоты формулы (I); (г) деацилирования соединения формулы (I) с получением конверсионного раствора, содержащего соединение формулы (II), и (е) выделения соединения (II) из раствора. Технический результат - новый способ получения цефалоспорина. 2 с. и 16 з.п.ф-лы, 14 табл.

Формула изобретения RU 2 219 182 C2

1. Способ выделения N-замещенного производного цефалоспорановой кислоты общей формулы (I)

где R₀ - водород или C_1-3 алкокси;

Y - СН₂, кислород, сера или окисленная форма серы;

R₁ представляет собой любую из групп, выбранных из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, насыщенный или ненасыщенный, прямой или разветвленный алкил (1-5 атомов углерода. необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси, галогеном, арилом, алкокси (1-3 атома углерода) или ацилом; алкокси (1-3 атома углерода; необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси или галогеном, или циклоалкил (3-8 атомов углерода), необязательно замещенный гидрокси, галогеном или амино; арил; гетероарил;

включающий стадии (а) подкисления сложной смеси до значения рН ниже 6,5 и выдерживания смеси при рН ниже указанного значения при 10 - 150°С и/или (б) необязательного взаимодействия сложной смеси с источником диоксида углерода и (в) выделения из смеси, образуемой после стадий (а) и/или (б), производного цефалоспорановой кислоты формулы (I).

2. Способ получения соединения формулы (II)

где R₀ - водород или C_1-3 алкокси;

Y представляет собой СН₂, кислород, серу или окисленную форму серы;

R₁ представляет собой любую из групп, выбранных из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, насыщенный или ненасыщенный, прямой или разветвленный алкил (1-5 атомов углерода. необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси, галогеном, арилом, алкокси (1-3 атомов углерода) или ацилом, алкокси (1-3 атомов углерода, необязательно замененных одним или несколькими гетероатомами), необязательно замещенный гидрокси или галогеном, или циклоалкил (3-8 атомов углерода), необязательно замещенный гидрокси, галогеном или амино, арил, гетероарил, включающий стадии выделения соединения формулы (I)

где R₀, Y и R₁ имеют значения, указанные выше;

R₂ выбран из группы, включающей адипил (1,4-дикарбоксибутан), сукцинил, глутарил, пимелил, суберил, 2-(карбоксиэтилтио)ацетил, 3-(карбоксиэтилтио)пропионил, высшие алкиловые насыщенные и высшие алкиловые ненасыщенные дикарбоновые кислоты, из сложной смеси, содержащей помимо соединения общей формулы (I) 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК) и необязательно одно или несколько N-замещенных β-лактамовых соединений, путем (а) подкисления сложной смеси до значения рН ниже 6,5 и выдерживания смеси при рН ниже указанного значения при 10 - 150°С и/или (б) необязательного взаимодействия сложной смеси с источником диоксида углерода и (в) выделения из смеси, образуемой после стадий (а) и/или (б), производного цефалоспорановой кислоты формулы (I); (г) деацилирования соединения формулы (I) с получением конверсионного раствора, содержащего соединение формулы (II), и (е) выделения соединения (II) из раствора.

3. Способ по п.2, где конверсионный раствор дополнительно содержит соединение, полученное после отщепления боковой цепи, обозначенной R₂.

4. Способ по п.2, где деацилирование проводят ферментативно с помощью дикарбоксилацилазы.

5. Способ по любому из пп.2-4, где соединение формулы (II) выделяют из конверсионного раствора с помощью кристаллизации.

6. Способ по п.5, где кристаллизации предшествует обработка раствора агентом, выбранным из группы, включающей адсорбирующую смолу, активированный уголь, метанол, этанол, (изо)пропанол, изобутанол, н-бутанол, ацетон или сочетание любых указанных агентов.

7. Способ по п.6, где адсорбирующая смола выбрана по крайней мере из сополимеров стирола и дивинилбензола, таких, как Амберлит XAD16, Амберлит XAD1600 и Дианион НР20.

8. Способ по п.2 или 3, где содержание 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) относительно соединения формулы (П)составляет 10 м.д. или менее.

9. Способ по п.3 или 4, где после деацилирования раствор подвергают обработке для удаления по крайней мере частично соединения, полученного после отщепления боковой цепи, обозначенной R₂.

10. Способ по п.9, где обработку для удаления по крайней мере частичного соединения, полученного после отщепления боковой цепи, проводят в маточном растворе, полученном после кристаллизации.

11. Способ по п.10, где после указанной обработки для удаления по крайней мере частичного соединения, полученного после отщепления боковой цепи, проводят растворение неочищенных кристаллов и перекристаллизацию соединения формулы (II).

12. Способ по п.11, где кристаллизации предшествует обработка раствора агентом, выбранным из группы, включающей адсорбирующую смолу, активированный уголь, метанол, этанол, (изо)пропанол, изобутанол, н-бутанол, ацетон или сочетание любых этих указанных агентов.

13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная обработка включает проведение мембранной фильтрации конверсионного раствора или маточного раствора при рН ниже 5, предпочтительно ниже 4, более предпочтительно около 3 или ниже.

14. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, где на стадии (а) поддерживают температуру между около 50 и около 130°С, предпочтительно между около 70 и около 120°С, в течение времени между 10 с и около 1 дня, и рН поддерживают 4,5 или ниже.

15. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, где соединение получено ферментацией с помощью подходящих для этого микроорганизмов и где сложная смесь представляет собой питательную среду, культуральный фильтрат или любое культуральное жидкое производное питательной среды после ферментации.

16. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, где соединение общей формулы выбрано из группы, включающей адипил-7-АДЦК, адипил-7-АДАЦ и адипил-7-АЦК.

17. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, где стадия (в) представляет собой проведение хроматографии смеси, полученной на стадиях (а) и/или (б).

18. Способ по п.17, где хроматография представляет собой адсорбционную хроматографию, более предпочтительно хроматографию, основанную на гидрофобных взаимодействиях.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2219182C2

Привод к центробежному сепаратору	1976	Козлова Нина Павловна Косарев Алексей Николаевич Гасилов Анатолий Семенович Мусалимов Антолий Мугалимович	SU599854A1
Способ силосования грубых кормов	1978	Дарбаев Амангельды Петровская Вера Анисимовна Акжигитов Тагир Хафизович	SU810196A1
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания	1917	Латышев И.И.	SU96A1
Способ выделения фермента, катализирующего превращение креатинина в креатин и фермента, катализирующего превращение креатина в саркозин и мочевину	1972	Ханс Меллеринг Клаус Бокамп Михаель Нельбек-Хохштеттер Ханс Ульрих Бергмайер	SU532341A3
СПОСОБ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА С	1992	Томас Байер[De] Вильхельм Шрамм[De] Вольфанг Ратшек[De]	RU2094463C1

RU 2 219 182 C2

Авторы

Богерс Илко Адрианус Ламбертус Антониус

Ван Де Сандт Эмилиус Йоханнес Альбертус Ксавериус

Схиппер Дик

Даты

2003-12-20—Публикация

1999-03-26—Подача

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНА	1998	Крейгсман Йохн Сметс Ян Виллем Хуберт Де Брал Хенриетте Элизабет Анна Де Вром Эрик Фасел Херман Питер	RU2203323C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ДЕАЦИЛИРОВАННОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА	1998	Нибур Мартен Де Вром Эрик Люгтенбюрг Йоханнис Схиппер Дирк Воллебрегт Адрианус Вильхельмус Херманус Бовенберг Рулоф Ари Ланс	RU2208644C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 11-ДЕЗОКСИ-ПРОСТАГЛАНДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ	2008	Харада Ясухиро Кавасаки Дзюнити Нисимура Уено Риюдзи	RU2506072C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 11-ДЕЗОКСИ-ПРОСТАГЛАНДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, И СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ	2013	Харада Ясухиро Кавасаки Дзюнити Нисимура Уено Риюдзи	RU2651471C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ОПИОИДА И ПРОСТАГЛАНДИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ	2008	Уено Риюдзи	RU2488398C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ	2012	Уено Рюдзи	RU2648474C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫХ 2,3-ДИДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ	1992	Тарек Мансур Аллан Х.Л. Тсе	RU2163909C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ПРОСТАГЛАНДИНА И ИНГИБИТОРА ПРОТОНОВОГО НАСОСА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2006	Уено Риюдзи	RU2468800C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ВНЕШНЕЙ СЕКРЕЦИИ	2000	Уено Риюдзи	RU2264816C2
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОДУЦИРОВАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ	2004	Окамото Хироси Фурукава Нобору Сасасе Томохико	RU2330682C2