ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЗОВ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/78 A61K35/32 A61P17/06 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и к медицине и касается создания препаратов для лечения наиболее распространенных дерматозов, в том числе псориаза.

Известна группа препаратов, эффективная в терапии дерматозов, содержащая каменноугольный или древесный деготь. За рубежом находит широкое применение лекарственное средство Альфосил, содержащее каменноугольный деготь [1, 2].

В отечественной медицинской практике для лечения кожных заболеваний до недавнего времени успешно использовалось лекарственное средство - деготь березовый (ГФ IX, ст. 387; per. 70/421/2 от 27.11.97). Дерматологи начала века хорошо знали преимущества и недостатки дегтярных препаратов, использовали деготь для лечения, добиваясь иногда неплохих результатов. С появлением кортикостероидных препаратов врачи потеряли интерес к дегтярным мазям. Однако в настоящее время побочные эффекты кортикостероидных мазей хорошо известны, кортикофобия - довольно распространенное явление, и старые, проверенные временем средства, вновь стали привлекать внимание врачей и больных.

Дегти растительного происхождения получают из сосны, бука, березы и можжевельника. Березовый деготь, изготовляемый из бересты - наружного слоя березовой коры, - употребляется чаще других. Березовый деготь считается чистым дегтем, другие сорта правильнее называть смолами.

Деготь березовый применяется в чистом виде и в составе мазей, паст, болтушек, а также в спиртовых растворах.

Деготь березовый (в дальнейшем деготь) обладает сильным кератопластическим, антисептическим, противопаразитарным, подсушивающим, противовоспалительным, анестезирующим действием; уменьшает эритему, успокаивает зуд. При хронической экземе, псориазе и других инфильтративных процессах в коже оказывает рассасывающее действие. Повышает чувствительность кожи к солнечным лучам.

Деготь содержит фенолы (до 15%), органические кислоты (до 5%), эфиры органических кислот (до 10%), органические основания и другие вещества: альдегиды, кетоны, спирты, гетероциклические соединения и т.п.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому следует считать деготь березовый фармакопейный (ГФ IX, ст. 387; per. 70/421/2 от 27.11.97). Деготь березовый представляет собой маслянистую жидкость черного цвета с голубовато-зеленым или зеленовато-синим отливом в отраженном свете, со специфическим запахом.

К недостаткам известного препарата следует отнести то, что он недостаточно эффективен, и применение его вызывает в ряде случаев нежелательные побочные явления: эритема становится ярче, появляются зуд, трещины кожи, резкая сухость, усиливаются шелушение и гиперкератоз. Содержание 3,4-бензпирена в нем 8,6 мкг/г. Как продукт природного происхождения деготь с трудом поддается стандартизации, неудивительно, что до последнего времени не был нормирован ни один из биологически активных компонентов, входящих в его состав.

Способов очистки дегтя может быть несколько, но все они отличаются трудоемкостью и не всегда приводят к желаемому результату. Древесный деготь очищают, как правило, перегонкой; метод экстракции чаще используется для очистки каменноугольного дегтя [3, 4].

Наиболее близким к предлагаемому способу следует считать способ очистки дегтя-сырца перегонкой (патент РФ 2177791, МПК⁷ А 61 К 35/78 приор, от 15.06.2000, on. 10.01.2002. Бюл. 1.), который состоит в следующем: деготь-сырец заливают в герметическую перегонную емкость, перегонку проводят при нагревании от 87 до 350^oС, при этом чистый продукт собирают при температуре 230-350^oС. К недостаткам указанного метода следует отнести низкий выход чистого дегтя (около 55%), небезопасность процесса перегонки: содержащаяся в дегте-сырце вода инициирует нестабильное кипение и может спровоцировать выброс горячей массы из перегонной емкости; получающийся продукт не всегда стабилен, возможны изменения цвета в процессе хранения [3].

Деготь имеет резкий запах и коричневый цвет. При известном методе лечения препарат оставляют на коже больного в течение длительного времени, при этом возможно загрязнение одежды и постельного белья из-за резкого запаха, пациент испытывает дискомфорт и мешает окружающим. Кроме того, деготь плохо впитывается, в связи с чем кожа выглядит неопрятной.

Настоящее изобретение решает проблему создания более эффективного в терапевтическом отношении препарата, при использовании которого возникает меньшее количество побочных эффектов, чем при применении известного лекарственного средства. Заявляемый препарат стандартизован по 4-м биологически активным соединениям, содержит менее 1 мкг/г 3,4-бензпирена. Способ получения препарата отличается от известного более высоким выходом, безопасностью и меньшей трудоемкостью. Разработанный способ лечения позволяет пациенту не испытывать неудобств от таких неприятных свойств препарата, как резкий запах и темный цвет.

Сущность изобретения состоит в том, что создан эффективный препарат из дегтя березового для лечения некоторых наиболее распространенных дерматозов, медицинское применение которого более эффективно, удобно, вызывает меньшее количество побочных эффектов, к тому же они выражены слабее.

Лекарственное средство практически не содержит полициклических ароматических соединений, в том числе углеводородов, содержание в нем 3,4-бензпирена ниже 1 мкг/г и поэтому не несет потенциальной канцерогенной опасности.

Препарат стандартизован по содержанию биологически активных соединений: моноциклических фенолов и салициловой кислоте. Количество фенола, как такового, находится в пределах от 0,9 до 1,1%, м-крезола - от 0,7 до 0,9%, гваякола - от 0,9 до 1,1%, количество салициловой кислоты - от 0,55 до 0,65%.

Согласно изобретению Берестин получают из дегтя-сырца следующим образом: сначала свежевыгнанный деготь-сырец освобождают от влаги, затем с помощью подходящего сорбента отделяют полиароматические углеводороды, смолы и асфальтены одним из приведенных ниже способов.

По первому способу для отделения высокомолекулярных и конденсированных соединений высушенный деготь фильтруют через фильтр, заполненный двумя слоями сорбента. Верхний слой представляет собой гранулированный силикагель с размером частиц 2-3 мм, нижний - песок, просеянный (размер частиц не более 1 мм), промытый горячей дистиллированой водой и высушенный; соотношение деготь - силикагель - песок (100:1:1) по весу.

По второму способу для отделения полиароматических углеводородов, смол и асфальтенов деготь встряхивают с гранулированным силикагелем и песком с последующей декантацией Берестина. Гранулированный силикагель и песок, а также соотношение деготь - силикагель - песок те же, что и в способе первом.

Согласно изобретению Берестин наносят на пораженные участки кожи на короткое время: 5-30 мин, затем смывают, при этом пациент испытывает меньше неудобств, вызываемых неприятными свойствами дегтя: резкий запах и темный цвет.

Заявляемое лекарственное средство имеет название "Берестин". Товарный знак "Берестин" зарегистрирован в Российском Агенстве по патентам и товарным знакам. Берестин полностью удовлетворяет требованиям ГФ IX и более современной ФСП 42-0066-1970-01, за исключением того, что содержание 3,4-бензпирена в нем значительно ниже, и, кроме того, препарат стандартизован по 4-м биологически активным соединениям.

С целью доказательства справедливости изложенных выше положений проведены необходимые экспериментальные исследования и клинические испытания.

Экспериментальное изучение биологической активности Берестина проводили на крысах-самках популяции Вистар, всего в опыте было 38 животных, их них 6 контрольных. 16 животных получали аппликации известного препарата (деготь фармакопейный, per. 70/421/2 от 27.11.97), 16 - аппликации дегтя очищенного Берестина (заявляемый препарат).

Исследование позволило установить, что в отношении того и другого препарата эпидермис проявляет гиперпластическую активность. Он неравномерно утолщен, гранулы кератогиалина иногда обнаруживаются в клетках шиповатого слоя. Отмечается гиперкератоз, преимущественно фолликулярный. Выражен себостатический эффект; сальные железы единичные, сильно редуцированные. Дерма отечна, инфильтрирована мононуклеарами, резко полнокровна.

Сопоставление изменений гистоструктуры кожи после аппликаций того и другого препарата дает основания полагать, что деготь очищенный - Берестин - вызывает более ровный и достаточно выраженный дерматотропный эффект (пролиферативный, себостатический и раздражающий), в то же время нежелательные изменения выражены слабее; граница между эпидермисом и дермой выглядит спокойной; утолщение эпидермиса выражено меньше. Отмечаются признаки дозозависимого модифицирования реактивных изменений дермальных структур в сторону ускорения разрешения воспалительного процесса.

Терапевтическая эффективность Берестина выше, чем терапевтическая эффективность известного препарата, медицинское применение его вызывает меньшее количество нежелательных побочных эффектов.

Пример 1 (клинический).

Исследование проводили в Научном дерматологическом центре "Ретиноиды", г. Москва, лицензия серия МДКЗ 13342/4801. Срок действия 28.04.01-28.04.04; выдана Комитетом Здравоохранения г. Москвы (копия прилагается).

В испытании участвовал 91 больной (34 женщины и 57 мужчин). Возраст пациентов от 15 до 60 лет. В исследование включались больные с клинически установленным диагнозом псориаз (75 чел. ), атопический дерматит (9 чел.), хроническая экзема (7 чел). Препарат наносили на пораженные участки кожи на 5-30 мин 1 раз в день. После нанесения препарат с кожи смывали теплой водой с мылом. Сухость кожи или ощущение стягивания после мытья устранялись применением индифферентных кремов или мазей. Больным, имевшим обширное поражение кожи, назначалось дополнительное лечение. Оно включало антигистаминные, дезинтоксикационные, седативные средства, витамины.

Деготь очищенный - Берестин - получали 69 человек (1-я группа), фармакопейный - 22 человека (2-я группа).

В течение всего курса терапии (от 10 до 30 дней) больные посещали врача еженедельно, а при необходимости и чаще.

В первой группе лечение закончили все 69 человек (100%), во второй группе 15 человек вынуждены были прекратить применение препарата из-за развившихся побочных эффектов, поэтому лечение закончили только 7 человек из 22 (32%).

В связи с тем, что все больные атопическим дерматитом и экземой 2-й группы выбыли из исследования, сравнение результатов применения фармакопейного дегтя и Берестина можно было провести только на больных псориазом. Таких больных было 55 в первой группе и 7 - во второй.

Результаты лечения представлены в табл. 1 и 2.

Как видно из приведенных данных, результаты лечения больных в первой группе были лучше, чем во второй.

Самым ранним признаком улучшения было разрешение мелких папул. Постепенно в центре бляшек появлялись более светлые и менее инфильтрированные участки, которые со временем приобретали вид здоровой кожи, а сами бляшки распадались на мелкие фрагменты, шелушение и инфильтрация становились меньше, исчезал зуд.

В начале лечения дегтем в большинстве случаев наблюдалась реакция обострения. Частота и течение реакции обострения были различны в двух группах пациентов. В первой группе побочные эффекты: зуд, жжение, усиление эритемы отмечались только в местах нанесения препарата, проходили через 2-6 дней, не возобновлялись в дальнейшем и не требовали отмены препарата. Курс лечения был закончен у всех больных (100%).

Во второй группе (фармакопейный деготь) во время аппликаций 15 пациентов отмечали жжение в очагах, прекращавшееся после удаления препарата через 5-15 мин. Зуд был генерализованным, усиление эритемы отмечалось в отдельных случаях и по периферии высыпаний. После отмены препарата и проведения соответствующей терапии применение дегтя возобновлялось, но реакция обострения возникала вновь, что требовало отмены препарата.

Наблюдение динамики отдельных признаков заболевания также позволяет заметить разницу в применении препаратов. Оно было проведено у 13 больных псориазом. Результаты приведены в табл. 2. Уменьшение папул и бляшек и снижение их количества происходило быстрее и было более выраженным в первой группе. Больные этой группы меньше страдали от зуда.

Таким образом, Берестин обладает большей терапевтической эффективностью, медицинское применение его позволяет быстрее достигнуть результатов лечения, при этом отмечено меньшее количество побочных эффектов, и они выражены не так интенсивно, как в случае использования дегтя фармакопейного.

Проблема возможной канцерогенной опасности дегтя связана с наличием 3,4-бензпирена (БП) в препарате. Многие исследования показали, что для оценки степени канцерогенности можно ограничиться определением только одного этого канцерогена. К такому выводу привели следующие соображения. БП один из наиболее сильных и стойких канцерогенных полиароматических углеводородов (ПАУ). В опытах на животных установлена прямая зависимость канцерогенной активности от содержания БП в препарате [5, 6]. В изученных образцах дегтей и смол количество БП того же порядка, что и количество других пяти- и шестиядерных ПАУ [7, 8]. Следовательно, наличие БП в продукте указывает на присутствие соединений группы ПАУ, при этом его содержание характеризует степень канцерогенной активности препарата. Данный вывод получил международное признание на симпозиуме "Загрязнение атмосферы и рак" (Стокгольм, 1977 г.).

Содержание БП в известном препарате 8,6 мкг/г, в Берестине менее 1 мкг/г.

Деготь - сложная многокомпонентная система. Видимо, совокупность всех этих соединений обуславливает уникальный биологический спектр действия этого препарата. Так, антибактериальный и раздражающий эффекты зависят от присутствия моноциклических фенолов, а наличие салициловой кислоты определяет возможный кератолитический компонент дерматотропного действия дегтя. В заявляемом препарате в отличие от известного нормировано содержание моноциклических фенолов и салициловой кислоты. Лекарственное средство содержит фенола, как такового, от 0,9 до 1,1%, м-крезола - от 0,7 до 0,9%, гваякола - от 0,9 до 1,1%, салициловой кислоты - от 0,55 до 0,65%.

Если содержание моноциклических фенолов в дегте ниже указанных пределов, то, во-первых, уменьшаются антибактериальные свойства препарата, во-вторых, снижение количества моноароматических соединений означает увеличение количества полиароматических. Завышенное содержание моноциклических оксисоединений способствует усилению раздражающих свойств дегтя, при применении такого препарата резко увеличивается количество нежелательных побочных эффектов, появляются трещины, сухость кожи, зуд [1]. Кроме того, моноциклические фенолы - соединения легко окисляющиеся, при этом образуются глубоко окрашенные семихиноны, и, если таких соединений в препарате много, это ведет к нестабильности цвета, препарат не выдерживает хранения по показателю "Описание".

Салициловая кислота обуславливает предполагаемые кератолитические свойства. Чтобы антипсориатические свойства дегтя проявлялись наиболее полно, содержание салициловой кислоты в препарате должно быть не менее 0,6%. В некоторые препараты с дегтем, предназначенные для лечения псориаза, специально добавляют салициловую кислоту для усиления терапевтического эффекта [9].

Как уже упоминалось выше, наиболее распространенный способ очистки дегтя-сырца - перегонка. Заявляемый способ получения препарата отличается от известного [3] более высоким (не ниже 88%) выходом очищенного продукта, большей безопасностью и меньшей трудоемкостью. Кроме того, любое нагревание дегтя связано с риском образования ПАУ.

По заявляемому способу деготь очищается при комнатной температуре. Очистка дегтя-сырца осуществляется следующим образом. В первую очередь деготь освобождается от воды, так как вода инициирует ряд нежелательных процессов: окисление, полимеризация, поликонденсация. Чтобы избавиться от воды, приемник, в который собирается свежевыгнанный продукт, снабжается нижним спуском, после отстаивания собирающуюся внизу воду сливают.

Освобождение от высокомолекулярных соединений: полиароматических углеводородов, смол, асфальтенов, проводят методом адсорбции. Деготь либо фильтруют через два слоя сорбента, либо адсорбент загружают в емкость с дегтем и встряхивают, готовый продукт отделяют декантацией.

Если очистку ведут с помощью фильтра, то его заполняют двумя слоями сорбента, причем верхний представляет собой гранулированный силикагель с размером частиц 2-3 мм, нижний - песок, просеянный (размер частиц не более 1 мм), промытый горячей дистиллированой водой и высушенный; соотношение деготь - силикагель - песок (100:1:1) по весу. Процесс фильтрации ведут при нормальном давлении, не применяя ни вакуума, ни давления.

Если очистку осуществляют декантацией, то оба адсорбента (песок и силикагель) загружают в емкость с дегтем. Смесь периодически встряхивают, дают адсорбенту отстояться, после чего очищенный продукт сливают в приемник.

В качестве адсорбентов применяют промытый и высушенный песок и гранулированный силикагель. Использование одного песка экономически выгоднее, но без применения силикагеля невозможно получить чистый деготь, кроме того, с помощью силикагеля продукт освобождается от остатков влаги.

Оптимальный размер частиц адсорбента от 1 до 3 мм, частицы такого размера обладают хорошей адсорбционной способностью и в то же время достаточно крупны, чтобы не затруднять процесс фильтрации или декантации. Соотношение деготь - силикагель - песок (100:1:1) по весу не только обеспечивает необходимую степень очистки, но и целесообразно экономически.

Выход готового продукта не ниже 88%.

Основным недостатком дегтя как лекарственной формы является его резкий запах и темный цвет, в который окрашивается белье, а также плохая впитываемость препарата кожей, в связи с чем кожа выглядит неопрятной. Удобнее деготь наносить на кожу на краткий срок (5-30 мин), а затем смывать. В этом случае препарат не пачкает белье и одежду, больной не страдает от резкого запаха, не мешает окружающим. Заявляемый метод лечения не снижает терапевтической эффективности препарата, так как за 5-30 мин всасывание активных ингредиентов дегтя успешно завершается.

Пример 2 (клинический).

Цель исследования: установить эффективность нового метода лечения (краткосрочного нанесения дегтя на кожу).

В исследовании участвовало 69 больных.

Возраст больных от 15 до 60 лет.

В исследование включались больные с клинически установленным диагнозом псориаз (56), атопический дерматит (6) и хроническая экзема (7).

Препарат наносили на пораженные участки на 5-30 мин 1 раз в день. Затем препарат с кожи смывали теплой водой с применением мыла. Сухость кожи или ощущение стягивания устранялись применением индифферентных кремов или мазей.

Результаты лечения приведены в табл. 3.

Применение очищенного дегтя, полученного путем фильтрации через сорбент (первый способ), от очищенного дегтя, полученного путем встряхивания и декантации (второй способ), по терапевтической эффективности и медицинскому применению совпадало.

Как видно из приведенных данных, при всех заболеваниях получен положительный результат. Значительно лучший результат получен при псориазе, несколько худший - при атопическом дерматите, наиболее скромный - при экземе.

Субъективная оценка нового метода применения дегтя (краткосрочное нанесение) больными показала, что он является более приемлемым по сравнению со старым (двукратное в течение дня нанесение дегтя на кожу), так как не пачкает одежду и постельное белье, не оставляет резкого неприятного запаха.

Таким образом, заявляемое лекарственное средство - деготь березовый очищенный - эффективно в терапии псориаза, медицинское применение его выявляет меньшее количество нежелательных побочных явлений, чем при применении известного препарата. Лекарственное средство безопасно в отношении канцерогенеза, стандартизовано по содержанию некоторых биологически активных веществ. Способ очистки препарата экономически более выгодный и менее трудоемкий по сравнению с известным. Заявляемый способ лечения заболеваний кожи удобнее для пациента.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 3.

500 г свежевыгнанного дегтя-сырца помещают в делительную воронку и оставляют стоять в течение 24 ч, отстоявшуюся воду сливают. Стеклянный фильтр диаметром 3 см заполняют промытым и высушенным песком в количестве 5 г (нижний слой) и гранулированным силикагелем (5 г) (верхний слой). Обезвоженный деготь пропускают через подготовленный фильтр. Получают 451,5 г (выход 90,3%) очищенного дегтя.

Пример 4.

Свежевыгнанный деготь-сырец обезвоживают так же, как в примере 3, помещают в коническую колбу емкостью 1 л, в которую добавляют 5 г промытого и высушенного песка и 5 г гранулированного силикагеля. Оставляют стоять в течение 10 ч, периодически встряхивая. Готовый продукт декантируют в сухую чистую емкость. Выход очищенного дегтя 445,5 г (89,1%).

Приготовление песка. Песок просеивают через сито (размер ячеек 1 мм), промывают несколько раз холодной очищенной водой с целью освобождения от пыли, а затем 1 раз горячей очищенной водой. Сушат сначала на воздухе, затем в сушильном шкафу при температуре 105^oС в течение двух часов. Хранят в сухом месте в плотно закрытой таре.

Источники информации
1. Патент Великобритании 1020613, МКИ А 61 К 3/00, приор. от 06.06.62, oп. 17.05.63.

2. Патент США 3043745, НКИ 167-58, приор. от 11.12.59, oп. 10.07.62.

3. Патент РФ 2177791, МПК⁷ А 61 К 35/78, приор. от 15.06.2000, oп. 10.01.2002. Бюл. 1.

4. Патент США 3766052, МКИ С 10 с 3/00, приор. от 22.03.72, oп. 16.10.73.

5. Miescher G. , Almasy F., Zehender F. - Schweiz. med. Wochenschr., 1941, Bd. 71, N1-4, S. 1002.

6. Henry S. A., Ross P. - Brit J. Radiol., 1947, V. 20, N 232, Р. 149-157.

7. Shubik p., Safiiotti U., Liginsky W. - Toxicology and Applied Pharmacology, 1962, V.l, N4, Suppl.

8. Grimmer G., Hildebrandt A. - J. Chromatography, 1965, V. 20, P. 89-99.

9. Патент ЮАР 70 06 255, приор, от 14.09.70, oп. 21.04.71. Ch. Ab. 1971, 75, 133041j.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и к медицине и касается создания препаратов для лечения наиболее распространенных дерматозов, в том числе псориаза. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство на основе дегтя березового включает фенолы, органические кислоты, их эфиры и полициклические ароматические углеводороды, которое стандартизовано по фенолу с определенным содержанием метакрезола-гваяколя салициловой кислоты. При этом содержание полициклических углеводородов 3,4-бензпирена не превышает 1 мкг/г. Изобретение заключается в способе получения средства для лечения дерматозов из свежевыгнанного сырца дегтя березового путем его очистки, удаления влаги, а также в способе лечения заболеваний кожи путем накожного нанесения дегтя на пораженные участки, лекарственное средство наносят на 5-30 мин, затем смывают. Изобретение обеспечивает создание более эффективного в терапевтическом отношении препарата, при использовании которого возникает меньшее количество побочных эффектов. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Лекарственное средство для лечения дерматозов на основе дегтя березового, включающего фенолы, органические кислоты, их эфиры и полициклические ароматические углеводорода, отличающееся тем, что оно стандартизовано по фенолу с содержанием от 0,9 до 1,1%, метакрезолу - от 0,7 до 0,9%, гваяколу - от 0,9 до 1,1%, салициловой кислоте - от 0,55 до 0,65%.2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что содержание полициклических ароматических углеводородов - 3,4-бензпирена не превышает 1 мкг/г.3. Способ получения средства для лечения дерматозов из свежевыгнанного сырца дегтя березового путем его очистки, отличающийся тем, что удаляют влагу, затем отделяют полиароматические углеводороды, смолы, асфальтены путем фильтрации через сорбент, выполненный двухслойным, при этом один слой из гранулированного силикагеля с размером частиц 2-3 мм, второй из песка с размером частиц не более 1 мм при соотношении деготь - силикагель - песок 100:1:1 по весу.4. Способ получения средства для лечения дерматозов из свежевыгнанного сырца дегтя березового путем его очистки, отличающийся тем, что удаляют влагу, затем отделяют полиароматические углеводороды, смолы и асфальтены путем встряхивания дегтя с гранулированным силикагелем размером частиц 2-3 мм и песком размером частиц не более 1 мм при соотношении деготь - силикагель - песок 100:1:1 и отделяют целевой продукт декантацией.5. Способ лечения заболеваний кожи путем накожного нанесения дегтя на пораженные участки, отличающийся тем, что лекарственное средство по пп.1 и 2 наносят на 5-30 мин, затем смывают.